437100 廣州軍區(qū)武漢療養(yǎng)院溫泉康復(fù)療養(yǎng)區(qū)(195醫(yī)院) 范平

泛發(fā)性膿皰型銀屑病 (generalized pustular psoriasis，GPP)臨床雖不太多見(jiàn)，但治療卻較為棘手，當(dāng)前對(duì)臨床醫(yī)師仍然是一個(gè)困擾。近幾年來(lái)臨床一線用藥主要有阿維A、MTX、糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素A等，DDS、甲砜霉素、他克莫司等亦時(shí)有應(yīng)用。窄譜紫外線照射顯示了一定優(yōu)勢(shì)。令人欣喜的是，近年來(lái)部分生物制劑的試用，給治療GPP帶來(lái)了新的希望。

1 目前臨床常用藥物

阿維A能影響細(xì)胞的增生與分化，調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化，抑制淋巴細(xì)胞的增生，并能顯著降低血漿中的P物質(zhì)[1]，從而產(chǎn)生抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。其臨床應(yīng)用已較為普遍，成為首選藥物，但療效報(bào)道不一。苗國(guó)英等[1]單用該藥治療26例，用藥劑量0.25～0.75 mg/(kg·d)，療程12周，結(jié)果治愈20例，顯效3例。而王剛等[2]采用口服該藥加外用藥等治療14例，有效率僅35.7%。研究表明[3]，有家族史和接受過(guò)系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療是影響阿維A療效的個(gè)體化因素。

阿維A治療兒童GPP療效令人滿意。陶建鳳等[4]以0.1～0.3 mg/(kg·d)劑量治療25例，平均5～8 d膿皰均消退，體溫恢復(fù)正常。平均16 d痊愈，且均無(wú)明顯副作用。張立新等[5]治療12例，10例均在2周內(nèi)痊愈或顯效，另2例服藥2周無(wú)效，加服潑尼松2周后獲顯效。針對(duì)兒童病例的發(fā)病特點(diǎn)，治療時(shí)醫(yī)者均注意同時(shí)使用了抗生素。

治療GPP多不主張系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，但當(dāng)阿維A療效不佳時(shí)，可考慮聯(lián)合使用之以提高療效[5]。徐涵等[6]將小劑量潑尼松(20～30 mg/d)與阿維A聯(lián)合治療10例，2周有效率達(dá)100%。

MTX是目前治療GPP的另一種一線藥物。何玉清等[7]觀察11例，2周有效率為72.7%，且副作用低于阿維A組。

環(huán)孢素A主要作用于T輔助細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，是強(qiáng)效的免疫抑制劑，治療GPP見(jiàn)效快，但價(jià)格較為昂貴。王南等[8]對(duì)1例使用過(guò)抗生素、非甾類抗炎藥、MTX、阿維A、雷公藤多苷均無(wú)效的患者加用環(huán)孢素A治療，3 d即無(wú)新膿皰發(fā)生，4 d關(guān)節(jié)腫痛好轉(zhuǎn)，3周關(guān)節(jié)疼痛消失，2個(gè)月皮損恢復(fù)正常，藥物逐漸減量。程紀(jì)群等[9]治療7例，用藥7～10 d全身膿痂、痂皮大部分脫落，25 d左右均臨床痊愈。我們提出，應(yīng)慎重選擇病例，肝腎功能不全及伴有心血管疾病者要慎用，輔以營(yíng)養(yǎng)支持治療可明顯縮短療程。

他克莫司(tacrolimus TK506，Prograf)是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為調(diào)鈣磷酸酶抑制劑，其免疫抑制作用是環(huán)孢素A的10～100倍，并具有良好的抗炎作用。國(guó)內(nèi)程紀(jì)群等[9]用以口服治療包括紅皮病型病例共3例，均在1個(gè)月內(nèi)臨床痊愈。國(guó)外局部外用也顯示出了良好的效果[10]。

DDS、甲砜霉素、抗生素、昆明山海棠等亦是當(dāng)前治療GPP的較常用藥物。

2 生物制劑試用觀察

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，一些生物制劑已初試于臨床，并取得了一定成功。英利昔單抗(infliximab)和阿達(dá)木單抗(adalimumab)是兩種抗TNF-а抗體。前者是一種人鼠嵌合單克隆抗體，主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等。Benoit等[11]報(bào)道英利昔單抗對(duì)GPP皮損部位的IL-8，Gro-а及MCP-1的表達(dá)有明顯抑制作用。臨床應(yīng)用能迅速緩解GPP的癥狀。有學(xué)者[12]用以治療2例，3 d后即見(jiàn)皮損和全身癥狀明顯改善。阿達(dá)木單抗是另一種抗TNF-а單克隆抗體，曾用于1例經(jīng)MTX和環(huán)孢素A治療無(wú)效的病例，表現(xiàn)出良好效果[13]。依那西普(etanercept)是一種重組可溶性TNF受體，治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎有效且安全度較高。Ricotti等[14]將環(huán)孢素A與之聯(lián)合應(yīng)用治療1例頑固性GPP，效果明顯。鑒于英利昔單抗治療GPP具有見(jiàn)效快、維持時(shí)間長(zhǎng)和依那西普具有見(jiàn)效慢、維持時(shí)間短的特點(diǎn)，Weisenseel等[15]建議治療GPP時(shí)，可首先使用英利昔單抗迅速控制病情，再施以依那西普以達(dá)到鞏固維持療效之目的。使用上述生物制劑治療GPP雖然獲得了一定成功，但須高度重視其副作用，因此應(yīng)慎重選擇病例。對(duì)于具有感染、心功能不全、凝血功能異常、免疫功能低下的患者，應(yīng)盡量避免使用。

3 光療法應(yīng)用

窄譜中波紫外線(NBUVB)和PUVA不僅對(duì)尋常型銀屑病而且對(duì)膿皰型銀屑病同樣有治療作用。劉瑛等[16]對(duì)23例GPP在口服及外用藥治療的同時(shí)行NBUVB或PUVA光療，效果優(yōu)于無(wú)光療組。NBUVB能誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制表皮朗格汗斯細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞及NK細(xì)胞的功效，減輕皮膚的炎癥反應(yīng)，治療尋常型銀屑病已被臨床廣泛應(yīng)用。王剛等[2]用NBUVB全身照射治療12例GPP，有效率達(dá)66.7%，優(yōu)于阿維A組的35.7%。

4 聯(lián)合療法

GPP病情往往重篤，常伴有感染、發(fā)熱、清蛋白降低、血鈣值下降、肝功能異常等，因此常需要采取綜合療法?？股貞?yīng)用、補(bǔ)鈣、補(bǔ)充清蛋白等是常用的對(duì)癥或支持療法。龔正軍等[17]采用大劑量免疫球蛋白靜注治療15例，劑量為400 mg/(kg·d)，連用5 d，每月重復(fù)1次，連續(xù)3～5個(gè)月。同時(shí)常規(guī)給予潑尼松1～2 mg/(kg·d)分次口服。對(duì)照組16例則僅服用潑尼松。結(jié)果治療組退熱時(shí)間短于對(duì)照組，皮損開(kāi)始消退和完全消退的時(shí)間均早于對(duì)照組，平均住院天數(shù)和復(fù)發(fā)例數(shù)均明顯少于對(duì)照組。

對(duì)于中、重度銀屑病，有學(xué)者[18]提出了聯(lián)合、交替和序貫治療的模式。聯(lián)合治療的目的是通過(guò)使用最小的藥物劑量，使其互相協(xié)同或通過(guò)累加達(dá)到最好的效果，而使不良反應(yīng)降至最少。如阿維A加光療加外用藥，小劑量環(huán)孢素A加MTX加光療等。但具有增加皮膚癌變和毒性風(fēng)險(xiǎn)者則禁止聯(lián)合使用，如環(huán)孢素加PUVA，MTX加阿維A[7]。我們[19]采用阿維A加昆明山海棠加溫泉浴等治療8例GPP，7例痊愈，1例顯效。李卉等[20]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素加阿維A可作為GPP治療首選方案。交替治療的目的主要是使毒副作用最小化。一種藥物治療達(dá)到毒性水平以前，或一種治療方法其效果不再增加而毒副反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，此時(shí)就應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)換用另一種藥物或方法。如MTX和阿維A交替，外用藥、系統(tǒng)用藥及光療交替等。序貫治療包括清除、過(guò)渡和維持3個(gè)階段：清除階段，就是通過(guò)強(qiáng)效藥物快速控制癥狀。但此類藥物往往副作用較大，因此病情一旦改善，就應(yīng)逐漸減量開(kāi)始過(guò)渡階段。維持階段就是用最小的藥物劑量或使用另外的維持藥物進(jìn)行維持治療。序貫治療的全過(guò)程，根據(jù)病例情況也都可以貫徹聯(lián)合用藥的原則，目的是力求使療效最大化，毒副反應(yīng)最小化。

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