王 琛，夏堪冀，王 玲，舒 琦，何代英，徐詣芝

(1.重慶市第三人民醫(yī)院血液科 400014;2.四川省疾病控制中心門診部，成都 610041)

惰性淋巴瘤為一類惡性程度較低、進(jìn)展緩慢的非何杰金淋巴瘤，在世界范圍內(nèi)占非何杰金淋巴瘤的22%。近年，中國(guó)惡性淋巴瘤的發(fā)病率逐年上升，女性升高73%，男性升高45%。惰性淋巴瘤占非何杰金淋巴瘤的5.5%～11%。該類淋巴瘤以多次復(fù)發(fā)、進(jìn)展緩慢、中位生存期7年及緩解時(shí)間不斷縮短為特征[1]。除小部分局部病變的患者外，多數(shù)惰性淋巴瘤用現(xiàn)有的治療方法是難以治愈的，化療是晚期惰性淋巴瘤治療的主要手段，傳統(tǒng)的治療方法對(duì)惰性淋巴瘤患者的生存時(shí)間無明顯改善。新藥氟達(dá)拉濱的問世使低度惡性非何杰金淋巴瘤的療效顯著提高。其中氟達(dá)拉濱聯(lián)合米托蒽醌、地塞米松(FND方案)被視為治療惰性淋巴瘤的具有里程碑意義的藥物組合。作者2002年12月至2007年2月應(yīng)用氟達(dá)拉濱聯(lián)合米托蒽醌、地塞米松(FND方案)對(duì)比傳統(tǒng)CHOP方案治療惰性非何杰金氏淋巴瘤共56例。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2001年WHO關(guān)于淋巴瘤的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。56例惰性淋巴瘤患者進(jìn)入本隨機(jī)對(duì)照研究。臨床分期按照Ann Arbor會(huì)議所建議的標(biāo)準(zhǔn)。入組患者化療前外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)大于或等于3.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)大于或等于75×109/L(淋巴瘤所致的骨髓受累除外)，Karnofsky評(píng)分大于或等于60，足夠的肝、腎和心臟功能儲(chǔ)備。預(yù)計(jì)生存期大于或等于6個(gè)月。兩組入組時(shí)的疾病特征相似，性別、年齡、組織學(xué)類型分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FND組28例中，男12例，女16例，中位年齡62歲;Ⅰ ～ Ⅱ期9例，Ⅲ ～Ⅳ期19例。平均接受6.7個(gè)化療方案。CHOP組28例中，男14例，女 14例，中位年齡59歲;Ⅰ～ Ⅱ期 10例，Ⅲ ～Ⅳ期 18例。平均接受7.1個(gè)化療方案。

1.2 治療方法 FND方案:氟達(dá)拉濱30 mg?m-2?d-1d1～3靜脈注射，米托蒽醌10 mg d1靜脈注射，地塞米松20 mg d1～5靜脈注射。CHOP方案:環(huán)磷酰胺600 mg?m-2?d-1d1靜脈注射，阿霉素 25 mg?m-2?d-1d1靜脈注射，長(zhǎng)春新堿1.4 mg?m-2?d-1d1靜脈注射和強(qiáng)的松50 mg?m-2?d-1d1～5口服。在第1個(gè)療程治療過程中充分水化以預(yù)防腫瘤溶解綜合征。上述方法每4周重復(fù)1次。每次化療前要求白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于3.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)大于90×109/L，若達(dá)不到此標(biāo)準(zhǔn)，則適當(dāng)延長(zhǎng)化療間歇期。隨訪期的檢查每2個(gè)月1次，連續(xù)2年，以后每3個(gè)月1次。反應(yīng)率和終點(diǎn)評(píng)估參照國(guó)際工作組評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 療效觀察 化療超過2個(gè)療程者，按照NHL國(guó)際療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(complete remission，CR):所有與淋巴瘤相關(guān)的臨床和影像學(xué)征象全部消失，骨髓活檢顯示診斷時(shí)受累的骨髓恢復(fù)正常。部分緩解(partial remission，PR):腫瘤病灶最大直徑二維檢測(cè)縮小大于或等于50%，不考慮骨髓的反應(yīng)情況;或者腫瘤病灶完全消失，但是骨髓內(nèi)有持續(xù)存在的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。CR+PR為有效率。其他反應(yīng)情況(穩(wěn)定或進(jìn)展)均視為治療無效。

1.3.2 不良反應(yīng) 按照WHO不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行安全性評(píng)估?；?個(gè)療程以上可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 客觀療效 FND治療組28例總有效率為82.1%(23/28)。CR率53.6%(15/28)。CHOP治療組28例總有效率為57.1%(16/28)，CR率32.1%(9/28)。兩組總有效率、CR差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.2 隨訪 隨訪從2003年 3月起至 2009年12月為止，F(xiàn)ND治療組28例患者中位隨訪期27個(gè)月(6～70個(gè)月)。1例患者死于腫瘤，1例死于感染;15例CR患者中2例出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā);7例 PR患者中，3例出現(xiàn)疾病進(jìn)展(progression disease，PD)，余4例目前仍在緩解中。2年無疾病進(jìn)展生存(progressionfree survival，PFS)率為 86.7%。CHOP治療組 28例中位隨訪期32個(gè)月(8～56個(gè)月)。3例患者死于腫瘤;9例 CR患者中3例出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā);7例PR患者中，4例出現(xiàn)疾病進(jìn)展，余3例目前仍在緩解中。2年P(guān)FS率為66.7%。兩治療組2年無疾病進(jìn)展生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.3 不良反應(yīng) FND治療方案不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞數(shù)減少、血小板減少，經(jīng) G-CSF、輸血、對(duì)癥治療均能好轉(zhuǎn)。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為輕度惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心、肝、腎不良反應(yīng)，總體不良反應(yīng)低，容易耐受。CHOP方案毒性反應(yīng)輕微，主要為脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)對(duì)比見表1。至研究結(jié)束時(shí)，共有5例患者死亡，F(xiàn)ND組2例，CHOP組3例。FND組中1例死于疾病進(jìn)展，1例死于肺部感染。CHOP組3例死于淋巴瘤進(jìn)展。

表1 FND組和CHOP組3～4級(jí)不良反應(yīng)比較(n)

3 討 論

惰性淋巴瘤由于起病隱襲，疾病進(jìn)展緩慢，以前多采用觀望和等待的態(tài)度，目前對(duì)此還有爭(zhēng)議。而在就診時(shí)，患者往往已處于疾病晚期(Ⅲ/Ⅳ期)?；熁蚧熉?lián)合放射治療是現(xiàn)階段治療惰性淋巴瘤的主要手段。CHOP化療方案是其中最經(jīng)典和常用的治療方案，能夠使大部分患者病情得到緩解。但是，對(duì)于絕大部分患者而言，惰性淋巴瘤仍是一種不可治愈的惡性疾病，存在疾病復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，而且，復(fù)發(fā)患者經(jīng)過再次化療達(dá)到緩解后，緩解持續(xù)時(shí)間越來越短。如何進(jìn)一步提高治療療效和延長(zhǎng)疾病緩解持續(xù)時(shí)間，提高患者總體生存率是現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)。

新藥利妥昔通過多種機(jī)制包括補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、抗體依賴的細(xì)胞毒作用以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用殺滅CD20陽性B淋巴瘤細(xì)胞。且可提高和恢復(fù)化療耐藥細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。在國(guó)外多主張利妥昔聯(lián)合化療治療惰性淋巴瘤，但利妥昔價(jià)格昂貴，在國(guó)內(nèi)難以普及。

氟達(dá)拉濱屬嘌呤類的新抗癌藥物，其作用機(jī)制:(1)通過抑制DNA多聚酶、連接酶、引物酶以及核苷酸還原酶等，從而強(qiáng)力抑制DNA損傷后的修復(fù)[3]。(2)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為F-ara-ATP，從而抑制DNA和RNA合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生存所必需的蛋白質(zhì)缺失而引起的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[4]。(3)可減少DNA聚合酶的天然底物并競(jìng)爭(zhēng)性整合入DNA，從而使啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的激酶生成增加，促使腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。而與其他抗癌藥物，如米托蒽醌等聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用[6]。M.D.Anderson腫瘤中心的資料顯示，在51例復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤患者中，F(xiàn)ND方案可以獲得47%的完全緩解率和47%的部分緩解率，表明在復(fù)發(fā)的患者中本方案具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。進(jìn)而在49例新診斷的惰性淋巴瘤患者中將本方案作為一線治療進(jìn)行評(píng)價(jià)，患者可以取得80%的完全緩解率和18%的部分緩解率。而CHOP方案在濾泡性淋巴瘤中則很少取得分子水平的完全緩解。故作者采用氟達(dá)拉濱聯(lián)合米托蒽醌、地塞米松對(duì)比經(jīng)典的CHOP化療方案進(jìn)行臨床研究。

本研究結(jié)果顯示FND作為惰性淋巴瘤患者的一線治療方案有著非常高的有效率(82.1%)，和對(duì)照組CHOP方案治療有效率57.1%相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。FND組的完全緩解率顯著優(yōu)于CHOP組(CR53.6%vs 32.1%，P＜0.01)。FND組2年無疾病進(jìn)展生存緩解率優(yōu)于CHOP組(P＜0.01)。在毒性方面，兩組均有良好的耐受性。FND聯(lián)合化療方案的主要毒性反應(yīng)是骨髓抑制，經(jīng)對(duì)癥治療可以緩解，預(yù)防性使用抗生素可以避免機(jī)會(huì)性感染。因此，F(xiàn)ND方案適合作為惰性淋巴瘤患者的一線治療方案，可提供更高的緩解率和更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期，不良反應(yīng)輕，患者大多可以耐受，療效肯定，是適合中國(guó)國(guó)情的惰性淋巴瘤一線治療方案。

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