鄭春鵬 傅俊惠 徐建芳 吳智勇 王少洪 李卓毅

廣東省汕頭市中心醫(yī)院，中山大學(xué)附屬汕頭醫(yī)院腫瘤外科，廣東 汕頭 515031

食管癌在我國是最常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)是目前治療食管癌的首選方法。早期食管癌的手術(shù)切除率高，療效較好，但多數(shù)食管癌患者就診時(shí)已為局部晚期，手術(shù)切除率低，治療效果不理想。因此，單一手術(shù)治療難以改變食管癌患者術(shù)后長期生存率多年徘徊不前的局面。如何提高食管癌患者的手術(shù)切除率和改善患者的長期生存率成為目前亟待解決的問題。近年來，多西他賽單藥和聯(lián)合化療在進(jìn)展期食管癌治療中已顯示明顯的優(yōu)勢。本研究采多西他賽聯(lián)合順鉑行食管癌術(shù)前新輔助化療，與單純手術(shù)比較，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 患者資料 收集2007年3月—2009年 9月間在本院腫瘤外科住院，有手術(shù)切除適應(yīng)癥的T3N0M0、T2N1M0和T3N1M0期食管癌患者99例，隨機(jī)分為研究組（49例）和對照組（50例）。所有患者均經(jīng)纖維胃鏡檢查確診，經(jīng)肝臟B超、胸片等檢查，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究組（49例）：男性34例，女性15例；年齡35～69歲，中位年齡52歲；病理類型，鱗癌39例，腺癌 10例；治療前臨床分期為Ⅱ期的有18 例（T3N0M010例，T2N1M08 例），Ⅲ期T3N1M031例。對照組（50例）行單純手術(shù)，其中男性32例，女性 18例；年齡37～73歲，中位年齡54歲，病理類型，鱗癌41例，腺癌 9例，治療前臨床分期Ⅱ期的為20例（其中T3N0M013例，T2N1M07例），Ⅲ期T3N1M030例。所有99例病例均經(jīng)12個(gè)月以上門診隨訪，隨訪率為100%。

1.2 治療方法 研究組完成術(shù)前檢查即行術(shù)前新輔助化療，方案為：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，分4 d，第2～5天。每3周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程?；熃Y(jié)束后3周復(fù)查并行手術(shù)治療。對照組為完成術(shù)前檢查后即行手術(shù)。

1.3 療效評價(jià) 研究組患者化療前后和對照組手術(shù)前均行食管鋇餐和胸部CT檢查，進(jìn)行臨床分期?；煰熜У脑u估采用國際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（complete response，CR）為X線食管鋇餐造影和CT檢查顯示，食管部位腫瘤消失；部分緩解（partial response，PR）為食管部位腫瘤縮小50%以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）為食管部位腫瘤縮小<50%或增大<25 %；進(jìn)展（progressive disease，PD）為食管部位腫瘤增大25%以上?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）指CR+PR患者占全組患者的百分率。術(shù)后標(biāo)本通過病理診斷，評估化療對腫瘤病灶的影響。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率=淋巴結(jié)陽性患者例數(shù)/總患者例數(shù)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度=發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)/總淋巴結(jié)數(shù)。比較2組病例手術(shù)切除率，術(shù)后1年的生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理 采用SPSS 13.0 軟件建立數(shù)據(jù)庫，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，化療前后分期差異的比較，采用等級資料的秩和檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存率差異比較用logrank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 新輔助化療療效 研究組與對照組患者在年齡、性別、病理類型及臨床分期上，經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示2組患者具有可比性。研究組49例患者均順利完成2個(gè)療程的化療，無由化療引起的死亡病例；化療不良反應(yīng)包括：骨髓毒性、消化道反應(yīng)、肝腎功能的損害、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和脫發(fā)，多為Ⅰ～Ⅱ級反應(yīng)，均經(jīng)對癥處理后得到緩解，化療不良反應(yīng)可以耐受。2個(gè)療程后近期療效評價(jià)顯示，36例病例病灶有不同程度縮小，其中CR 6例，PR 23例，ORR為59.2%（29例），療效顯著。1例為化療后為PD，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移放棄手術(shù)。新輔助化療后再行臨床分期結(jié)果顯示，Ⅰ期（T1N0M0）6例，Ⅱ期25例（T2N0M07例，T3N0M09 例和T2N1M09例），Ⅲ期（T3N1M0）17例，Ⅵ期（T3N1M1）1例。經(jīng)與新輔助化療前比較，化療后患者的臨床分期明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 手術(shù)情況 研究組中除1例肝轉(zhuǎn)移外，共余48例患者行食管癌切除手術(shù)，手術(shù)切除率為100%（48/48），根治性切除率達(dá)95.8%（46/48）；研究組中，對化療敏感的患者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)其腫瘤與正常組織間存在疏松的解剖間隙，手術(shù)難度降低。對照組中8例術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤外侵或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，僅行姑息性切除或術(shù)后發(fā)現(xiàn)食管殘端癌殘留，42例行食管癌根治性切除，根治性切除率為84%（42/50）。研究組和對照組根治性手術(shù)切除率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組中，術(shù)后1例發(fā)生吻合口瘺，3例傷口延期愈合，2例并發(fā)肺部感染；對照組中，術(shù)后1例傷口延期愈合，1例并發(fā)肺部感染，1例并發(fā)心律失常。經(jīng)比較，術(shù)后并發(fā)癥研究組較對照組多，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 術(shù)后病理 研究組中鱗癌38例，腺癌10例，術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中腫瘤細(xì)胞發(fā)生不同程度的變性、液化和壞死。瘤體內(nèi)纖維組織增生，小血管炎性閉塞和栓塞。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率34%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度11%，術(shù)后臨床病理完全緩解（pCR）的4例，對照組鱗癌41例，腺癌9例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率58%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度23%。2.4 術(shù)后生存情況 研究組術(shù)后1年生存率為85.7%（42/49），化療后獲得客觀緩解者有29例，這部分患者的術(shù)后1年生存率為100%（29/29），對照組患者術(shù)后1年生存率為82%（41/50）。Kaplan-Meier法分析結(jié)果顯示，研究組中接受新輔助化療后獲得客觀緩解的患者，和對照組患者1年的生存率，用Logrank檢驗(yàn)比較2者生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，圖1）。

圖1 29例新輔助化療后獲得客觀緩解患者（1 組）與50例對照組患者（2 組）的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curve of the cases acquired ORR after neo-adjuvant chemotherapy (group 1) and the control group (group 2)

3 討 論

手術(shù)是食管癌的主要治療手段，但手術(shù)后5年生存率僅為20%～30%，且多年來生存率一直無明顯提高，提示單純手術(shù)效果并不理想，因此，近年來有國內(nèi)外學(xué)者嘗試采用食管癌的新輔助化療。當(dāng)前，對食管癌是否采用術(shù)前化療尚存在爭議，有的認(rèn)為新輔助化療有益［1］，有的則持反對意見［2］。術(shù)前新輔助化療對于以鱗癌為主的中國食管癌患者療效如何有待深入探討。

多西他賽是近年開發(fā)的半合成紫杉類衍生物，抗腫瘤活性高且抗腫瘤譜廣。有研究提示多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌患者，有效率達(dá)46%［3］，療效確切。本研究采用多西他賽聯(lián)合順鉑為食管癌的術(shù)前新輔助化療方案，結(jié)果顯示，研究組中36例病例病灶有不同程度縮小，其中CR 6例，PR 23例，ORR為59.2%（29例），療效顯著，提示該方案是一種適合食管癌治療的新輔助化療法。在研究組中對化療敏感的患者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤與正常組織間存在疏松的解剖間隙，使手術(shù)切除率得到明顯提高。術(shù)后病理檢查可見腫瘤細(xì)胞不同程度的變性、液化、壞死提示通過新輔助化療可殺滅對化療敏感的腫瘤細(xì)胞，有利于腫瘤的完整切除，提高了研究組根治性切除率，這與報(bào)道食管癌術(shù)前新輔助化療能提高手術(shù)切除率結(jié)果一致［1］。

本研究中，研究組患者治療前臨床分期為：Ⅱ期18例，Ⅲ期 31例；新輔助化療后再行臨床分期，則Ⅰ期6例，Ⅱ期25例，Ⅲ期17例，Ⅵ期1例，經(jīng)比較，新輔助化療前后分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。以上結(jié)果提示，新輔助化療有助于降低食管癌患者的術(shù)前分期。由于分期是食管癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素［4］，TNM分期為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期的食管癌患者術(shù)后5年生存率分別為83.3%、46.3%和26.4%［5］。筆者認(rèn)為，本研究中研究組中新輔助化療后獲得客觀緩解的病例與對照組在術(shù)后1年的生存率方面存在顯著差異，這可能與新輔助化療降低了患者術(shù)前分期有關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與食管癌患者的遠(yuǎn)期生存具有相關(guān)性［6］。食管癌患者有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年生存率分別為12.6%和43.3%［5］。食管癌患者的預(yù)后不僅取決于淋巴結(jié)陽性與否，尚同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量和頻度關(guān)系密切［7］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)明顯影響食管癌的預(yù)后［8］。本研究顯示研究組較對照組術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和轉(zhuǎn)移度明顯下降。因此，筆者認(rèn)為新輔助化療通過減少或消除食管癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示多西他賽聯(lián)合順鉑行食管癌新輔助化療有助于降低食管癌患者的術(shù)前分期和減少或消滅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提高手術(shù)根治性切除率，改善對化療后獲得客觀緩解的患者術(shù)后1年生存率。文獻(xiàn)報(bào)道新輔助治療后完全或部分病理緩解的患者，進(jìn)行手術(shù)治療對提高遠(yuǎn)期生存率是有益的［9］。本研究組將對所有患者的長期生存率的影響做進(jìn)一步隨訪研究。

［1］ Medical Research Council Esophageal Cancer Working Group.Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer: a randomised controlled trial ［J］.Lancet, 2002, 359(9319): 1727-1733.

［2］ Kelsen DP, Ginsberg R, Pajak TF, et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer ［J］. N Engl J Med, 1998, 339(27):1979-1984.

［3］ Schull B, Kornek GV, Schmid K, et al. Effective combination chemotherapy with bimonthly docetaxel and cisplatin with or without hematopoietic growth factor support in patients with advanced gastroesophageal cancer ［J］ . Oncology, 2003,65(3): 211-217.

［4］ 張冬坤, 蘇曉東, 林鵬, 等. 467例胸段食管鱗癌切除術(shù)后患者的生存分析［J］. 癌癥, 2008, 27(2): 113-118.

［5］ 高宗人, 赫捷. 食管癌［M］. 北京: 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2008: 136.

［6］ 王圣應(yīng), 魯智. 食管癌淋巴結(jié)清掃的進(jìn)展［J］. 淮海醫(yī)藥,2004, 22(4): 343-335.

［7］ 解明然, 林鵬, 張旭, 等. 胸中段食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度及合理清掃范圍的臨床研究［J］.中國腫瘤臨床, 2009,36(23): 1325-1328.

［8］ 張合林, 何明, 張方林, 等. 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)對食管癌預(yù)后和國際TNM分期的影響［J］. 中國腫瘤臨床, 2008, 35(5):252-255.

［9］ Mariette C, Fzbre S, Balon JM, et al. Patients surviving 5 years after curative esophagectomy for esophageal cancer［J］. Ann Chir, 2003, 128: 536-542.