胡還甫，衣偉鋒，余林嵐

由于控釋制劑具有給藥次數(shù)少、血藥濃度波動(dòng)小、胃腸道刺激反應(yīng)輕、療效持久等特點(diǎn)，越來越引起人們的重視和興趣。滲透泵控釋片直接利用滲透壓差為動(dòng)力，控制藥物勻速釋放、維持血藥濃度穩(wěn)定、減少藥物毒副作用，是迄今為止最理想的一種口服控釋制劑，最先于1973年由Higuchi設(shè)計(jì)并申請(qǐng)專利。Theeuwes于1975年發(fā)表了有關(guān)滲透泵的基本理論。最早的口服滲透泵給藥體系為Alza公司開發(fā)的口服滲透泵（oral osmotic OROS）系統(tǒng)。20世紀(jì)90年代初有平喘、降糖、抗過敏和心血管病等多類藥物的口服滲透泵(Oros)上市。本文僅就其影響因素綜述如下。

1 滲透泵型控釋制劑釋藥的機(jī)理

滲透泵型控釋制劑是以零級(jí)釋藥速率為特征的一種制劑，其釋藥速率可從下面的公式中計(jì)算得到：

dm/dt為藥物的釋放速率，A為膜面積，h為包衣膜的厚度，σ為包衣膜對(duì)藥物的反射系數(shù)，Lp是包衣膜對(duì)水分的滲透系數(shù)，Δπ為包衣膜內(nèi)外的滲透壓差，ΔP是包衣膜內(nèi)外的靜壓差，Cs是藥物在片芯中形成的藥物溶液的濃度[2]。

當(dāng)流體靜壓差與滲透壓差相比，Δπ》ΔP時(shí)，且衣膜內(nèi)滲透壓又遠(yuǎn)大于膜外滲透壓時(shí)，上式可簡(jiǎn)化為:

公式中K，Δπ為常數(shù)，故只要片芯內(nèi)藥物濃度C不變，即可獲得恒定的零級(jí)釋藥速率。

2 影響因素

2.1 藥物的溶解度 藥物的溶解度是影響藥物釋放的一個(gè)重要因素，假如一個(gè)只含有藥物的滲透泵型控釋片，其以零級(jí)釋藥速率釋放的藥物量可按照下面公式[3]中計(jì)算:

F（z）是藥物以零級(jí)釋藥速率釋放的藥物量；S是藥物的溶解度（g/ml）；ρ 是片芯的密度（g/ml）。

從公式（2）和（3）中可以看出，藥物的溶解度越大，其零級(jí)釋放速率越大，但以零級(jí)速率釋放的量越少；藥物的溶解度越小，其零級(jí)釋放速率越小，但以零級(jí)速率釋放的量越多；因此，對(duì)于溶解度很大或溶解度很小的藥物要做成滲透泵型控釋制劑，必須在藥物處方中加入一定的輔料或?qū)⑺幬镏瞥赡撤N鹽類或制成環(huán)糊精包合物來調(diào)節(jié)藥物溶解度，例如鹽酸地爾硫卓在37℃時(shí)的水溶解度超過590 mg/ml，通過在處方中加入氯化鈉，其溶解度降為150 mg/ml，零級(jí)釋藥百分率可達(dá)80%以上，恒速釋藥可達(dá)14～16 h。S<0.05 g/ml者，可適當(dāng)加入一些增溶劑以加快釋藥速度。如氟哌啶醇不溶于水，與增溶劑（無水檸檬酸）、緩釋劑（PVP）和膨脹劑（交聯(lián)PVP）等一起制成含藥10 mg的滲透泵片，能恒速釋藥達(dá)12 h。

2.2 滲透壓 滲透泵控釋制劑是以滲透壓為釋藥動(dòng)力，因此滲透壓的大小及是否恒定是影響滲透泵控釋制劑釋藥的關(guān)鍵因素[1]。影響滲透壓的因素主要有片芯中藥物的溶解度，片芯中滲透活性物質(zhì)的種類及加入的量，若藥物的溶解度足以產(chǎn)生足夠的滲透壓，則不必在片芯加入滲透活性物質(zhì)，反之則要加入一定量的滲透活性物質(zhì)，其性質(zhì)和用量的多少往往關(guān)系到零級(jí)釋放維持時(shí)間的長(zhǎng)短。

2.3 半透膜 半透膜也是影響藥物釋放的一個(gè)重要因素，其在胃腸液中不溶解，僅允許水分子通過，其中最常用的是醋酸纖維素類。醋酸纖維素膜的通透性隨著乙?；实脑龃蠖档?，乙基纖維素膜的通透性比醋酸纖維素膜的要低，為了不影響藥物的釋放，常在乙基纖維素膜中加入一定量的水溶性物質(zhì)，常用的是羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、低分子聚乙二醇類等。例單硝酸異山梨酯微孔滲透泵片，其乙基纖維素膜中就加入了一定量的聚乙烯吡咯烷酮。

2.3.1 半透膜的厚度 半透膜的厚度是影響藥物釋放的一個(gè)重要因素。從公式（1）中可以看出，藥物的釋放與半透膜的厚度成反比。但對(duì)非對(duì)稱的膜來說，半透膜的厚度對(duì)藥物的釋放并沒有太大的影響，其可能的原因是膜中的空隙體積占非對(duì)稱的膜的60%～90%。

2.3.2 半透膜中增塑劑的種類和用量 半透膜中加入增塑劑可以增強(qiáng)膜的韌性，使之不易破裂，不同類型的增塑劑對(duì)半透膜透水性的影響是不同的，親水性增塑劑的加入往往能增加藥物的釋放，疏水性增塑劑的加入則會(huì)減緩藥物的釋放，這主要是因?yàn)樗苄栽鏊軇┰谒幬镝尫诺倪^程中慢慢溶解，使半透膜形成一個(gè)多孔的結(jié)構(gòu)；疏水性增塑劑不會(huì)溶解，仍然使半透膜保持一種致密的結(jié)構(gòu)。當(dāng)增塑劑的用量在一定的范圍時(shí)，醋酸纖維素膜的通透性隨著增塑劑用量的增大而降低，一旦超過這個(gè)范圍，半透膜的通透性則隨著增塑劑用量的增大而增大[4]。低用量的增塑劑能降低膜的通透性，主要是由于它們的反增塑作用，即增塑劑與醋酸纖維素之間的相互作用，降低了醋酸纖維素的流動(dòng)性。

2.4 釋藥孔的大小 滲透泵控釋片在其一面或兩面用機(jī)械或激光打一釋藥孔，釋藥孔的大小由半透膜的性質(zhì)、厚度、藥物分子大小及釋放介質(zhì)的粘度等所決定[5]。要獲得所需要釋藥速率，釋藥孔的大小必須合適。釋藥孔太小，則片芯內(nèi)易形成流體靜壓，阻礙水分子向半透膜內(nèi)部滲透，進(jìn)而影響藥物的零級(jí)釋放；釋藥孔太大，藥物易從孔邊緣擴(kuò)散釋藥；釋藥孔的截面積A應(yīng)在一定的范圍內(nèi)。

L為釋藥孔的長(zhǎng)度，D為藥物在孔道內(nèi)的擴(kuò)散系數(shù)，dV/dt為單位時(shí)間內(nèi)釋放的藥物體積，η液體的粘度，ΔPmax為膜所能耐受的最大流體靜壓差。但釋藥孔在一定的范圍內(nèi)，并不影響藥物的零級(jí)釋放[6]。例阿魏酸鈉滲透泵控釋片其釋藥孔在0.1～0.6 mm范圍內(nèi)，藥物的釋放并沒有顯著的差別。

3 結(jié) 論

滲透泵控釋制劑利用滲透壓來控制藥物的持續(xù)釋放，降低了藥物血藥濃度的波動(dòng)現(xiàn)象，其在國(guó)外醫(yī)藥市場(chǎng)已占有很大的份額。藥物從這種遞送系統(tǒng)中的釋放受到一些因素的影響，例如藥物的溶解度，滲透壓的大小，半透膜的類型和性質(zhì)，釋藥孔的大小等。通過優(yōu)化這些因素，對(duì)不同類型的藥物獲得預(yù)定的釋藥速率是可能的。

[1]黎洪珊，柳翠敬.滲透泵制劑的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)藥合成藥生化藥制劑分冊(cè)，1999，20(1)：9-14.

[2]閆麗霞，陳建紅.緩釋、控釋片劑的發(fā)展概況[J].天津藥學(xué)，1998，10(4)：6-9.

[3]趙麗華，鄒若飛，徐學(xué)君.口服滲透泵型藥物制劑的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2006，10（5）：373-375.

[4]Rajan K.Verma，Divi Murali Krishna，Sanjay Garg.Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems.Journal of Controlled Release，2002，79：7-27.

[5]Kazuto Okimoto，Yuji Tokunag，Rinta Ibuki.Applicability of(SBE)7m-β-CD in controlled-porosity.osmotic.pump.tablets.International Journal of Pharmaceutics，2004，286:81-88.

[6]D.Prabakaran，Paramjit Singh.Effect of hydrophilic polymers on the release of diltiazem hydrochloride from elementary osmotic pumps.International Journal of Pharmaceutics，2003，259：173-179.