楊 燕,李憲章

西洛他唑是一種環(huán)核苷酸磷酸二酯酶 3(PDE3)選擇性抑制劑,通過抑制 PDE3活性和抑制 cAMP降解,使 cAMP水平升高,從而抑制血小板聚集,與阿司匹林等其他抗血小板藥相比,其還有擴(kuò)張血管平滑肌、抗細(xì)胞增殖和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[1]。鑒于西洛他唑的多效性作用,臨床應(yīng)用于卒中、冠狀動(dòng)脈再狹窄和周圍血管閉塞性疾病?，F(xiàn)在有越來越多的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)了西洛他唑的神經(jīng)保護(hù)及血管擴(kuò)張作用。國內(nèi)尚未見服用西洛他唑?qū)Χ喟l(fā)性腦梗死患者認(rèn)知功能及腦血流影響的研究,本研究旨在為腦梗死及血管性癡呆的防治尋找新的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2008年1月—2009年 1月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診及住院、主訴記憶力下降的多發(fā)性腦梗死患者 62例為研究對(duì)象,其中男 36例,女 26例,年齡60～79歲,平均 (68.9±4.7)歲,病程 (3.0～12.5)個(gè)月,平均 (7.9±3.0)個(gè)月,平均受教育年限 (7.0±3.8)年,均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],并經(jīng)顱腦 MRI檢查證實(shí),其中腦組織有 2處以上梗死灶者即為多發(fā)性腦梗死。62例患者隨機(jī)分為兩組:治療組 30例,男 17例,女 13例,平均年齡 (67.5±5.6)歲,平均病程 (8.1±3.1)個(gè)月,平均受教育年限 (7.2±4.0)年;對(duì)照組 32例,男 19例,女 13例,平均年齡 (69.3±4.5)歲,平均病程(7.9±3.3)個(gè)月,平均受教育年限 (7.0±4.1)年,兩組患者的性別、年齡、病程及受教育年限間有均衡性。

入選患者既往均服用阿司匹林 (上海信誼制藥廠生產(chǎn),100 mg,1次/d)3個(gè)月以上,且聽力必須良好。治療組停用阿司匹林,改為口服西洛他唑片 (浙江大冢制藥有限公司)100 mg,2次/d。對(duì)照組繼續(xù)服用阿司匹林,劑量不變。降壓藥等繼續(xù)服用,不增加影響認(rèn)知功能及腦血流的藥物。

1.2 檢查方法 入組時(shí)采用簡易精神狀態(tài)檢查量表 (MMSE)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià),行事件相關(guān)電位 P300、經(jīng)顱多普勒(TCD)、頸動(dòng)脈超聲及腦單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)檢查。治療 6個(gè)月后再行上述各項(xiàng)檢查,另外治療3個(gè)月后行 MMSE評(píng)定。

1.2.1 MMSE評(píng)定 由高年資醫(yī)生根據(jù)指導(dǎo)語進(jìn)行,總分 30分。

1.2.2 事件相關(guān)電位檢查 使用丹麥產(chǎn) Evomatic 4000型腦誘發(fā)電位儀測(cè)定。被試者坐于軟椅上,閉目,全身放松,持續(xù)保持注意力集中,以區(qū)分兩耳同時(shí)出現(xiàn)的兩種不同的音響刺激。參照國際 EEG學(xué)會(huì)建議的 10/20系統(tǒng)電極放置法,將記錄針電極置于 Cz點(diǎn),參考電極放于雙側(cè)耳垂,FPz點(diǎn)接地。Oddball paradigm刺激序列誘發(fā) P300,雙耳給聲,聲強(qiáng) 90 d B,靶刺激為高頻短音 (2 000 Hz),以 20%概率隨機(jī)出現(xiàn),非靶刺激為低頻短音 (1 000 Hz),以 80%概率隨機(jī)出現(xiàn)。被試者在非靶刺激中辨認(rèn)出靶刺激音響,并進(jìn)行心里計(jì)數(shù),受試完畢報(bào)出計(jì)算數(shù)據(jù),再與計(jì)算機(jī)上靶刺激數(shù)相比。被試者均做兩次以上重復(fù)檢查,要求兩次檢查結(jié)果的圖形重復(fù)性好。分析 50～450 ms內(nèi)出現(xiàn)的 P300波的潛伏期及波幅。潛伏期取刺激點(diǎn)至峰點(diǎn)之前,單位為 ms,波幅取基線至峰頂之值,單位為微伏(μV)。

1.2.3 TCD檢查 用美國產(chǎn) Neuro-Flow型 TCD超聲診斷儀經(jīng)顳窗探測(cè)患者雙側(cè)大腦中動(dòng)脈 (MCA)血流速度,探頭頻率 2 MHz,探測(cè)深度 55～65 mm,獲得收縮期峰值血流速度(Vs)、舒張末期血流速度 (Vd)、平均血流速度 (Vm)、搏動(dòng)指數(shù) (PI)及阻力指數(shù) (RI)。分析被試者的腦血供和腦血管彈性情況,并觀察頻譜形態(tài)、血流方向及監(jiān)聽聲頻。

1.2.4 頸動(dòng)脈超聲檢查 采用美國產(chǎn) Philips-IE33型彩色多普勒超聲顯像儀,探頭頻率為 7 MHz?；颊呷〖绮刻Ц哳^后仰臥位,檢查一側(cè)頸動(dòng)脈時(shí),頭偏向?qū)?cè),充分暴露檢查側(cè)的頸部。分別檢測(cè)兩側(cè)頸總動(dòng)脈起始部、主干、分叉部,觀察血管的形態(tài)、內(nèi)膜及粥樣硬化斑塊。在頸總動(dòng)脈分叉近端 1.5 cm處測(cè)量內(nèi)膜 -中層厚度 (IMT)。測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí),運(yùn)用彩色速度成像及定量技術(shù) (CVI-Q),記錄收縮期峰值血流速度 (PSV)、舒張末期血流速度 (EDV)、時(shí)間平均最大流速(TAMV)、搏動(dòng)指數(shù) (PI)及血流量 (Q)。

1.2.5 SPECT檢查 檢查前患者空腹口服過氯酸鉀 400 mg,仰臥于檢查床上,閉目并戴墨鏡遮光,建立靜脈通道 (手或足靜脈),靜止 5 min后彈丸式注射99m-Tc雙半胱己酯(ECD,由中國原子能科學(xué)研究院同位素研究所提供),劑量740～925 MBq。注藥后 5 min進(jìn)行 SPECT腦血流灌注顯像:OM線與地面垂直,儀器采用 Elscint SPX-6 SPECT儀,平行孔準(zhǔn)直器,矩陣 64×64,探頭圍繞受檢者頭部旋轉(zhuǎn) 360°,1幀/6°,共 60幀。經(jīng) Butter-worth濾波反投影重建斷層圖像,重建得到腦橫斷面、矢狀面和冠狀面圖像,重建層厚 6 mm。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均輸入電腦,應(yīng)用 SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理,計(jì)量資料用 (x±s)表示,采用 t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以 P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能檢測(cè) 服用西洛他唑治療 3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)MMSE總評(píng)分與治療前比較有所升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),但治療6個(gè)月時(shí) MMSE總評(píng)分與治療3個(gè)月時(shí)比較,差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。而對(duì)照組的 MMSE總評(píng)分無明顯變化 (見圖 1)。

圖 1 兩組治療前后 MMSE評(píng)分變化Figure 1 MMSE scores of two groups before and after the treatment

2.2 P300潛伏期及波幅 治療前兩組患者的 P300潛伏期、波幅間差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);而治療 6個(gè)月時(shí),兩組 P300潛伏期間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),而波幅間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見表 1)。

2.3 MCA的 TCD指標(biāo) 治療前兩組患者的 Vm、PI、RI間差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);治療 6個(gè)月時(shí)治療組 MCA的Vm升高,RI下降,與對(duì)照組比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),而 PI與對(duì)照組比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見表2)。

2.4 頸動(dòng)脈超聲 治療前兩組患者的 IMT、PSV、TAMV及 Q間差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);治療后治療組頸總動(dòng)脈的 PSV、TAMV、Q提高,與對(duì)照組比較差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),而頸總動(dòng)脈的 IMT與對(duì)照組比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見表 3)。

2.5 SPECT腦血流灌注顯像 治療組有 6例患者在治療前后做了 SPECT檢查,因例數(shù)太少,未行統(tǒng)計(jì)。但均顯示雙側(cè)額葉、顳葉、枕葉、基底核、丘腦的腦血流增加 (見圖2)。

表 1 治療前后兩組 P300潛伏期及波幅比較 (x±s)Table 1 P300 examinaton resultsof two groups before and after the treatment

表 2 治療前后兩組 MCA的TCD指標(biāo)比較 (x±s)Table 2 TCD examination results of two groups before and after the treatment

表 3 治療前后兩組頸總動(dòng)脈超聲檢測(cè)結(jié)果比較 (x±s)Table 3 Common carotid artery ultrasound examination results of two groups before and after the treatment

圖 2 西洛他唑治療前后腦 SPECT檢查結(jié)果Figur e 2 SPECT imagesbefore and after replacement of asprin with cilostazol

3 討論

以往在對(duì)老化、高血壓和腦血管疾病的研究中經(jīng)常看到白質(zhì)病變,并認(rèn)為其與老年人認(rèn)知功能下降和步態(tài)異常有關(guān)。西洛他唑可使大腦中動(dòng)脈栓塞 (MCAO)大鼠腦局灶性缺血 24 h后灰質(zhì)及白質(zhì)損傷減少,增加梗死灶周圍腦血流容積 (CBV)和腦血流量 (CBF)[3]。 Lee等[4]和 Watanabe等[5]的研究表明慢性腦灌注不足造成了雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎 (BCCAL)大鼠白質(zhì) (視束、胼胝體、內(nèi)囊)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞大量增加及少突膠質(zhì)細(xì)胞減少,這些均可被西洛他唑顯著抑制。在BCCAL大鼠的 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中,西洛他唑 (50 mg·kg-1·d-1)于實(shí)驗(yàn)第 7天提高大鼠的空間記憶能力,于整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間 (3、7、14、21和 28 d)明顯縮短 BCCAL所致的延長的逃離潛伏期,提示西洛他唑?qū)δX低灌注誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙有改善作用[5]?？寡趸瘧?yīng)激、炎癥損傷和細(xì)胞凋亡的神經(jīng)保護(hù)作用對(duì)減少腦白質(zhì)損傷防止認(rèn)知障礙很重要。在大鼠 MCAO模型中,口服西洛他唑?qū)ι窠?jīng)元有抗凋亡和組織保護(hù)作用,阿司匹林和氯吡格雷則無此作用[6]。

事件相關(guān)電位 P300是聯(lián)合皮質(zhì)活動(dòng)的結(jié)果,反映了認(rèn)知功能的多個(gè)方面,是多種心理過程的變化反映。1978年 Goodin等首先報(bào)道各種病因引起的癡呆患者,其中 80%出現(xiàn) P300潛伏期延長,波幅下降。臨床上認(rèn)知功能的好轉(zhuǎn)多伴隨著P300潛伏期縮短,而認(rèn)知功能的惡化常導(dǎo)致 P300潛伏期的延長,已有報(bào)道將 P300潛伏期延長作為認(rèn)知功能障礙的一個(gè)指標(biāo)[7]。本試驗(yàn)中,多發(fā)性腦梗死患者口服西洛他唑 6個(gè)月后,MMSE評(píng)分提高,P300潛伏期縮短,表明該藥長期口服可改善多發(fā)性腦梗死患者的認(rèn)知功能。

TCD作為一項(xiàng)無創(chuàng)、快速、可重復(fù)操作及可描述腦循環(huán)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的檢查在近 30年來被廣泛應(yīng)用,可反映動(dòng)脈的流速、流向、頻譜等信息[8]。因 MCA變異少、走向平直,探測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確率高,常作為反映腦血流狀態(tài)的代表血管。動(dòng)脈硬化病變導(dǎo)致了腦梗死患者的動(dòng)脈彈性下降,管腔變細(xì),血流阻力增高,血流速度減低,最終致使腦組織供血不足,本研究結(jié)果顯示,西洛他唑可逆轉(zhuǎn)這些改變。Shinoda-Tagawa等[9]提出,在一項(xiàng)存在首次腦卒中危險(xiǎn)的無癥狀糖尿病患者的非盲研究中,西洛他唑預(yù)防頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚,并在為期 3年的后續(xù)期間減少無癥狀性腦梗死。Oishi等[10]發(fā)現(xiàn)服用西洛他唑可改善慢性腦梗死患者的腦血流。彩色多普勒超聲檢查無創(chuàng)簡便,通過該方法我們測(cè)定了患者頸總動(dòng)脈 IMT,以及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV、TAMV、Q等。結(jié)果顯示,口服西洛他唑 6個(gè)月后,多發(fā)性腦梗死患者 IMT無明顯變化,與以往研究一致[11],提示其可抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。頸總動(dòng)脈 Q明顯升高,進(jìn)一步證實(shí)西洛他唑可以增加腦血流。本研究中 SPECT圖像亦表明了長期服用西洛他唑?qū)Χ喟l(fā)性腦梗死患者局部腦血流的改善作用。西洛他唑通過提高細(xì)胞內(nèi) cAMP水平松弛血管平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致血管擴(kuò)張,促進(jìn)血管內(nèi)皮恢復(fù)和血管增生,提高組織灌注。Nakamura等[12]指出,西洛他唑以劑量依賴方式介導(dǎo)腦穿通動(dòng)脈的擴(kuò)張,對(duì)腔隙性腦梗死患者有益。頸總動(dòng)脈 Q的提高可能與頸內(nèi)動(dòng)脈和勁外動(dòng)脈的擴(kuò)張有關(guān)。西洛他唑?qū)δX血流的改善作用可能來源于其擴(kuò)張血管及抗血小板聚集功能。以往研究發(fā)現(xiàn),多發(fā)性腦梗死患者 P300潛伏期與腦血流量呈明顯負(fù)相關(guān)[13]。所以,西洛他唑?qū)δX功能的改善除與其神經(jīng)保護(hù)功能有關(guān)外,還與增加腦血流量有一定關(guān)系。

最近,Huang等[14]報(bào)道西洛他唑和阿司匹林預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)無明顯差異,但嚴(yán)重腦出血的發(fā)生率阿司匹林治療組比西洛他唑治療組高,對(duì)中國人來講,西洛他唑替換阿司匹林預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)可能更加安全有效。本研究的結(jié)果無疑為西洛他唑預(yù)防腦卒中、治療腦卒中患者的認(rèn)知功能障礙提供了一個(gè)新的治療策略。

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