路素英, 陳 純, 薛紅漫, 張碧紅, 方建培

急性白血病患者由于疾病自身特點(diǎn)及反復(fù)接受化療,免疫功能多處于抑制或明顯低下狀態(tài),易遭受各類微生物感染,且感染后病死率明顯增高。合理應(yīng)用抗生素是急性白血病治療中臨床醫(yī)師必須面對的問題。美羅培南為碳青霉烯類抗生素,該藥具有抗菌譜廣,抗菌作用強(qiáng),對超廣譜 β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)、AmpC酶穩(wěn)定等特點(diǎn)。醫(yī)院感染指住院患兒在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染,包括在住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內(nèi)獲得出院后發(fā)生的感染,但不包括入院前已開始或者入院時(shí)已處于潛伏期的感染。為探討應(yīng)用美羅培南作為初始治療急性白血病患兒骨髓抑制期間中性粒細(xì)胞減少合并醫(yī)院感染的臨床療效及安全性,現(xiàn)對我科2007年 12月—2009年11月發(fā)生醫(yī)院感染并應(yīng)用美羅培南作為初始治療的41例急性白血病患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

材料與方法

一、一般資料

2007年12月至2009年11月在本院兒科住院的急性白血病患兒41例,年齡9月齡～15歲,平均年齡5.4歲,其中男33例,女8例;疾病譜為急性淋巴細(xì)胞白血病28例,急性髓細(xì)胞白血病13例。40例為化療后合并醫(yī)院感染,1例為骨髓移植后合并醫(yī)院感染。所有患兒入院后因需要長期化療均予經(jīng)皮深靜脈置管。感染發(fā)生初最高體溫38.5～39℃5例,39.1～40℃23例,＞40 ℃12例,＜38.4℃1例。中性粒細(xì)胞均＜2.0×109/L,符合中性粒細(xì)胞減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

二、方法

(一)美羅培南使用方法 41例急性白血病患兒骨髓抑制期合并醫(yī)院感染時(shí)首選美羅培南。其中單用美羅培南24例,與其他抗菌藥或抗病毒藥物聯(lián)用17例：其中7例聯(lián)用抗病毒藥物穿心蓮內(nèi)酯,3例聯(lián)用阿米卡星,3例聯(lián)用萬古霉素,2例聯(lián)用注射用兩性霉素B,2例聯(lián)用伊曲康唑口服液。美羅培南用法：每次劑量為20 mg/kg,每8小時(shí)1次,均采用輸液泵持續(xù)靜脈點(diǎn)滴3 h以上。

所有患者強(qiáng)化療前1周開始采用預(yù)防感染措施,包括低菌飲食,腸道消毒,注意口腔、皮膚(包括肛周皮膚)及中心靜脈置管護(hù)理。外周血白細(xì)胞數(shù)＜1.0×109/L或中性粒細(xì)胞絕對數(shù)＜0.5×109/L時(shí)入層流室,并開始口服無環(huán)鳥苷、慶大霉素和氟康唑分別以預(yù)防病毒、細(xì)菌和念珠菌感染,直至白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109/L。同時(shí)使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)5～ 8 μ g/kg,每日 1次,皮下注射或靜脈滴注,直至中性粒細(xì)胞絕對數(shù)＞0.5×109/L。靜脈應(yīng)用丙種球蛋白(500 mg/kg,約每月1次)。

(二)觀察項(xiàng)目 每日觀察患兒癥狀、體征及有無食欲不振、惡心、嘔吐、驚厥等不良反應(yīng)。治療前中后檢測血尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶;所有患兒體溫≥38.5℃查血細(xì)菌培養(yǎng)及血C反應(yīng)蛋白(CRP);所有下呼吸道感染者均做X線胸片檢查,必要時(shí)予胸部CT檢查;考慮真菌感染時(shí)予血真菌培養(yǎng)、血真菌抗原測定、血1-3-β-D葡聚糖測定,根據(jù)情況做尿液、糞便、局部感染組織細(xì)菌培養(yǎng)、涂片、活檢等。

(三)感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 全部符合1997年中華醫(yī)院感染管理學(xué)會(huì)審定的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]。醫(yī)院感染病原菌以不同時(shí)間檢出同種病原菌＞2次為陽性,應(yīng)用美國BD公司Sceptor微生物鑒定儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定及藥敏檢測(稀釋法)。真菌感染確定標(biāo)準(zhǔn)為：血、尿、糞、痰、腦脊液培養(yǎng)或涂片找到菌絲、孢子,或血真菌抗原測定血1-3-β-D葡聚糖(G)試驗(yàn)≥2次陽性?？谇粔乃澜M織病理檢查找到曲霉菌絲。X線胸片或腹部CT檢查顯示曲霉感染的特征性改變且抗真菌治療有效。

(四)臨床療效評價(jià) 用藥后72 h每天評定療效。臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無效4級,其中痊愈與顯效可統(tǒng)稱為有效,進(jìn)步和無效統(tǒng)稱為無效。痊愈：臨床癥狀消失或明顯改善,體溫下降至正常,血象檢查正常,細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰,炎癥吸收。顯效：臨床癥狀明顯改善,體溫下降至接近正常,細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰或部分轉(zhuǎn)陰,炎癥大部分吸收。進(jìn)步：臨床癥狀減輕,體溫及血像尚未恢復(fù)正常,細(xì)菌培養(yǎng)仍陽性,炎癥大部分吸收。無效：用藥＞72 h臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或好轉(zhuǎn)不明顯,體溫不降或反而上升,血象無變化或更高,病原菌檢查仍陽性,炎癥未吸收。

結(jié) 果

一、感染特點(diǎn)

感染部位以呼吸道最多見[本組41例中17例(41.5%)為上呼吸道,8例(19.5%)為下呼吸道],其次為口腔(6/41)、血液(4/41)、皮膚(2/41)、腸道(2/41)、泌尿道(1/41),1例無明確感染灶。其中4例血培養(yǎng)陽性,分別為銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、菌膜念珠菌、大腸埃希菌。在下呼吸道感染的8例患兒中,2例X線胸片、胸部CT檢查均提示肺炎,4例X線胸片提示肺炎,2例X線胸片陰性。本組考慮真菌感染同時(shí)應(yīng)用抗真菌治療有效的11例患兒中,僅1例(9.1%)有明顯臨床表現(xiàn),為真菌性毛囊炎,皮疹印片見可疑真菌,余均無明顯真菌感染的臨床表現(xiàn)3例(27.3%)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果陽性：1例血G試驗(yàn)陽性、念珠菌抗原可疑陽性,1例血真菌培養(yǎng)陽性,1例血念珠菌抗原可疑陽性,余血真菌培養(yǎng)、血真菌抗原測定、血G試驗(yàn)均為陰性。

二、臨床療效

本組資料顯示,應(yīng)用美羅培南作為初始治療有效率為73.2%(30/41),痊愈率為61.0%(25/41)(見表1)。單用美羅培南共24例,有效率為66.7%(16/24)。在有效的30例病例中,56.7%(17/30)單用美羅培南,在上呼吸道感染有效的14例病例中,71.4%(10/14)單用美羅培南;下呼吸道感染有效的4例病例均單用美羅培南。

表1 對各種感染的臨床療效Table 1.Clinical efficacy for various infections

三、不良反應(yīng)

在所觀察的41例患兒中,僅1例出現(xiàn)食欲不振癥狀,停藥后短期內(nèi)消失,不良反應(yīng)發(fā)生率為2.4%(1/41)。使用的療程中和療程結(jié)束后,實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有血、尿常規(guī)和肝、腎功能異常,以及心血管和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

討 論

兒童惡性血液病患者化療中合并感染的診斷和治療極為困難,急性白血病患者伴有中性粒細(xì)胞減少、缺乏時(shí)容易并發(fā)嚴(yán)重感染,發(fā)生感染時(shí)臨床表現(xiàn)不典型,難以早期診斷,混合感染的機(jī)會(huì)多,病情進(jìn)展迅速,預(yù)后差,由感染導(dǎo)致的死亡是兒童惡性血液病患者死亡的主要原因之一[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱可能導(dǎo)致5%～10%的病死率,且80%急性髓系白血病患者在接受化療的過程中至少有1次發(fā)熱發(fā)生[4]。

本組結(jié)果表明,急性白血病患兒骨髓抑制期間合并感染的感染部位發(fā)生率由高到低依次為呼吸道、口腔、血液、皮膚、腸道和泌尿道等,這與陳純等[5]報(bào)道的174例兒童惡性血液病患者中性粒細(xì)胞缺乏期間醫(yī)院感染情況,感染部位以呼吸道最多見,其次是口腔、血液、皮膚和腸道等相吻合。

碳青霉烯類抗生素對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性好,并通過特定的細(xì)胞外膜蛋白孔道迅速滲透入細(xì)菌體內(nèi),它是目前治療產(chǎn) ESBLs和去阻遏高產(chǎn)AmpC酶耐藥菌株感染的重要藥物[6]。根據(jù)美國感染病學(xué)會(huì)(IDSA)2002年的粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱患者治療指南推薦[7],對于重癥感染和高危患兒,應(yīng)首選高效廣譜抗生素,碳青霉烯類的美羅培南是其建議的幾個(gè)首選的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物之一。

田丁等[8]報(bào)道184例急性白血病患者合并感染使用美羅培南,有效率為80%,細(xì)菌清除率為51%。之前通過研究52例急性白血病患兒化療后骨髓抑制期合并醫(yī)院感染使用美羅培南抗感染情況,結(jié)果表明有效率為82.7%[9]。以上研究均說明美羅培南在治療血液系統(tǒng)疾病合并感染療效顯著而且安全性好。本研究應(yīng)用美羅培南作為初始治療,有效率為73.2%,不良反應(yīng)發(fā)生率為2.4%,與上述研究結(jié)果相符。

本研究顯示30例有效病例中56.7%為單用美羅培南：上呼吸道感染患兒中71.4%單用;下呼吸道感染有效的4例病例均為單用。說明一些感染單用美羅培南即可起到明顯效果,這樣不僅可以減少成本,減輕患兒家屬負(fù)擔(dān),還可以減輕藥物不良反應(yīng),提高長期生存率,改善預(yù)后。

美羅培南較亞胺培南發(fā)生抽搐等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)明顯減少,抽搐的發(fā)生率美羅培南為0.08%,與頭孢菌素類(0.05%)相仿[10]。亞胺培南為0.28%。而且其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)(1-β-甲基)對人的腎脫氫肽酶(DHP-1)穩(wěn)定,無需聯(lián)用腎脫氫肽酶。在本組研究的41例患者中,無一例發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟損害不良反應(yīng)。在臨床選擇抗生素時(shí),應(yīng)充分注意患兒長期用藥的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示美羅培南在兒童患者應(yīng)用不良反應(yīng)少,僅1例出現(xiàn)納差,停藥后短期內(nèi)消失,不良反應(yīng)發(fā)生率為2.3%。這說明美羅培南在治療兒童急性白血病中性粒細(xì)胞減少合并醫(yī)院感染安全性較好。

有相關(guān)研究將美羅培南與亞胺培南-西司他丁療效進(jìn)行了比較。萬楚成等[11]采用隨機(jī)對照試驗(yàn)方法,選用亞胺培南-西司他丁為對照藥。結(jié)果顯示美羅培南組臨床痊愈率為 66.7%,有效率為85.7%,細(xì)菌清除率為81.3%;亞胺培南-西司他丁組相應(yīng)為64.3%,83.3%,73.3%。本組美羅培南治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為9.5%。表明美羅培南在藥效和不良反應(yīng)方面與亞胺培南-西司他丁相似,治療急性白血病并發(fā)感染效果明顯且較安全。

值得關(guān)注的是血液病患者由于疾病本身、化療、免疫抑制劑、靜脈插管的應(yīng)用,深部真菌感染發(fā)生率呈明顯上升趨勢。本組考慮真菌感染合并抗真菌有效的11例患者中,僅9.1%有明顯臨床表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室陽性率僅27.3%,說明真菌感染缺乏明顯臨床特征,實(shí)驗(yàn)室檢查陽性率低,容易漏診、誤診。在應(yīng)用廣譜抗生素?zé)o效,特別是無明確感染灶、主要表現(xiàn)為低熱時(shí),應(yīng)注意真菌感染的可能。在無明確的臨床表現(xiàn)時(shí),應(yīng)及時(shí)做血真菌培養(yǎng)及相關(guān)真菌抗原的測定,在無明確實(shí)驗(yàn)室檢查證明真菌感染的情況下,仍不能排除真菌感染的可能。懷疑真菌感染時(shí),可嘗試加用抗真菌治療。本組11例無效的患兒中72.7%聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物有效,提醒我們臨床醫(yī)師應(yīng)高度警惕真菌感染。一旦確診深部真菌感染,應(yīng)早期、足量應(yīng)用抗真菌藥,可明顯提高臨床治愈率。

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