楊金生，童元元，張 力，楊 莉，屈建峰，王瑩瑩，張承緒△

(1.中國中醫(yī)科學院，北京 100700;2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究，北京 100700;3.國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，北京 100045)

雙黃連注射劑由金銀花、黃芩、連翹提取物制備而成，具有清熱解毒、清宣風熱之功效，用于外感風熱引起的發(fā)熱、咳嗽、咽痛。臨床主要用來治療病毒及細菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等。目前已上市的雙黃連注射劑包括注射液和注射用粉針劑兩種。

雙黃連注射劑臨床應用廣泛，并被作為國家中醫(yī)藥管理局指定的首批全國中醫(yī)院急診科必備中藥制劑。近年來出現(xiàn)的不良事件引起了對其安全性的廣泛關(guān)注。本文通過文獻回顧性研究，分析、探尋不良反應/事件影響因素，為深入開展相關(guān)工作控制其風險奠定基礎(chǔ)。

1 資源與方法

1.1 檢索源與檢索策略

以清華同方的《CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫》(1994～2009)，以及中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所的《中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)》(1978～2008)為檢索源，以“雙黃連”為檢索詞，檢索有關(guān)雙黃連注射劑安全性研究的文獻。

1.2 數(shù)據(jù)處理方法

獲取全文，納入雙黃連注射劑不良反應/事件的個案報道，排除綜述性文獻、重復性病例報道。提取文獻相關(guān)信息錄入Access數(shù)據(jù)庫，進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

1.3 分析內(nèi)容

分別對病例報道的不良反應/事件、用藥情況等內(nèi)容進行統(tǒng)計，進一步分析影響雙黃連注射劑安全性的各種因素。

2 結(jié)果與分析

排除綜述性文獻、重復性病例報道，研究納入的雙黃連注射劑不良反應/事件個案報道共223例。

2.1 病例報告基本情況分析

2.1.1 年份與地區(qū)統(tǒng)計 雙黃連注射劑不良反應/事件報道最早見于1991年，隨著臨床應用的增多，呈上升趨勢(2009年為不完全統(tǒng)計)。不良反應/事件報道地區(qū)共涉及28個省市自治區(qū)，其中山東、河北和河南為報道最多的前三位地區(qū)。

2.2 患者情況

2.2.1 年齡、性別 223例不良反應/事件，男性125例占56.1%，女性97例占43.5%，1例占0.4%，性別不詳。年齡最小為8個月，最大為83歲，平均為30.2歲，中位年齡30歲，3例年齡不詳。0～16歲 68例占 30.49%，65歲以上 13例占5.83%。

表1 雙黃連注射劑不良反應/事件年統(tǒng)計量

表2 不同性別患者年齡段構(gòu)成情況(s)

表2 不同性別患者年齡段構(gòu)成情況(s)

性別合計 構(gòu)成比男年齡0～9 10～19 20～29 30～39 40～49 50～59 60～69 70～79 >80 16 23 17 28 22 9 5 3 2 125 56.1%女 23 14 16 12 14 9 4 2 1 95 43.5%合計39 37 33 40 36 18 9 5 3 220 98.65%

2.2.2 患者體質(zhì) 患者中有既往過敏史病例共29例占13%，其中主要過敏藥物為抗生素共19例，包括青霉素17例，頭孢類2例，鏈霉素1例;另外，對磺胺類藥物過敏者5例，解熱鎮(zhèn)痛藥1例，食物過敏1例，不詳9例。1例有家族藥物過敏史。

2.3 用藥情況

2.3.1 用藥原因 223例不良反應/事件報道中，用藥原因主要集中在上呼吸道感染、扁桃腺炎、氣管/支氣管炎、急性咽炎、發(fā)熱及病毒性感染(腦炎、腸炎、急性黃疸型甲型肝炎、帶狀皰疹、腮腺炎、流感)等疾病，另外還有胸水合并感染、牙齦炎、慢性粒細胞性白血病急淋變、慢性咽炎、支氣管擴張、腎結(jié)石、哮喘等散在治療報道。

2.3.2 劑量 雙黃連注射液最小用量8ml，最大用量80ml，粉針劑最小用藥量0.4g，最大量6g。145例(占65%)用藥量在2.4g/40ml～3.6g/60ml之間，劑量不詳16例占7.1%，其中應用2.4g/40ml的67例占30.04%，年齡分布于6歲至70歲之間，應用3.6g/60ml的56例占25.11%，年齡分布于15歲至80歲之間。

2.3.3 劑型 223例不良反應/事件，涉及雙黃連注射液159例占71.3%，涉及粉針劑63例占28.25%，劑型不詳1例。

2.3.4 給藥途徑 233例雙黃連注射劑引發(fā)的不良反應/事件，給藥途徑均為靜脈滴注。

2.3.5 溶媒 目前，臨床使用的雙黃連注射劑溶媒類型包括0.9%氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、葡萄糖注射液3種。其中，0.9%氯化鈉注射液19例(8.5%)，葡萄糖氯化鈉注射液23例(10.31%)，葡萄糖注射液153例(68.61%)，不詳28例(12.56%)。葡萄糖注射液中，10%糖40例，5%糖112例。

在有溶媒體積說明的195例不良反應/事件報道中，89 例(39.91%)采用250ml，58 例(26%)采用500ml，小于 250ml的 20 例，介于 250ml～500ml之間的17例。

2.3.6 聯(lián)合用藥情況 有聯(lián)合用藥報道的不良反應/事件65例，其中2種藥物聯(lián)合的44例，3種聯(lián)合應用的19例，4種及以上2例。

聯(lián)合用藥中，應用最多的為抗生素共55例，其中又以青霉素最多;其次為糖皮質(zhì)激素9例，抗病毒制劑7例等。

2.4 不良反應/事件發(fā)生情況

2.4.1 發(fā)生時間 不良反應/事件發(fā)生時間，5例不詳，158例(70.85%)發(fā)生在第1次用藥結(jié)束后，108例(48.43%)發(fā)生于第1次輸液的半小時之內(nèi)，189例(84.75%)均發(fā)生于當次用藥過程中，144例(64.73%)發(fā)生于當次用藥半小時內(nèi)。其余患者中，30例(13.45%)發(fā)生于用藥開始后1h～6h，25例(11.21%)發(fā)生于用藥結(jié)束后10min～3d。

2.4.2 臨床表現(xiàn) 雙黃連注射劑不良反應/事件，以速發(fā)型過敏反應居多，主要包括過敏性休克和過敏性皮膚反應共177例占79.37%。嚴重不良反應/事件的發(fā)生率也不容忽視，共28例占12.56%，包括心跳、呼吸驟停、室顫、急性溶血、多器官衰竭等。臨床最常見的癥狀有皮疹(50.67%)、呼吸急促(41.70%)和皮膚瘙癢(37.22%)等。

2.5 預后與轉(zhuǎn)歸

2.5.1 治愈時間 雙黃連注射劑不良反應/事件在停藥后4.48%的患者可自動緩解，大部分經(jīng)過積極救治均能痊愈。根據(jù)不良反應/事件的類型以及嚴重程度，治愈時間最短數(shù)分鐘，最長51d。半小時內(nèi)治愈的86例占38.57%，6h以內(nèi)治愈138例占61.83%，24h治愈158例占70.85%，不詳42例占18.83%，其余治愈時間多為2d～5d。

2.5.2 轉(zhuǎn)歸 223例不良反應/事件病例經(jīng)過積極治療，痊愈 209例占 93.72%，好轉(zhuǎn) 4例占1.79%，死亡6例占2.69%，不詳3例占1.34%。

3 討論

3.1 不良反應/事件臨床特點

雙黃連注射劑不良反應/事件臨床主要為變態(tài)反應，包括皮膚過敏反應和過敏性休克。不良反應/事件發(fā)生時間最短用藥開始后1min，最長用藥結(jié)束后6d，多數(shù)在用藥開始后30min內(nèi)。

與用藥存在相關(guān)性:4.48%患者停藥后可自動緩解，大部分經(jīng)過積極救治均能痊愈。根據(jù)不良反應/事件的類型以及嚴重程度，治愈時間最短數(shù)分鐘，最長51d。部分患者有藥物過敏史、家族過敏史及反復發(fā)病的情況，不能排除患者遺傳體質(zhì)或過敏體質(zhì)的因素。同時存在超量、溶媒不合理使用現(xiàn)象。

3.2 影響因素分析

3.2.1 患者因素 性別:本研究結(jié)果顯示，雙黃連注射劑不良反應/事件男性構(gòu)成比大于女性，但具體科學性有待于進一步研究。

表3 不良反應/事件癥狀例次統(tǒng)計表

年齡:不同年齡段使用雙黃連注射劑均可引起不良反應/事件的發(fā)生。16歲以下的未成年者為不良反應/事件發(fā)生較為集中的一類人群，共68例占30.49%，并且28例嚴重不良反應/事件中有9例為16歲以下，其中8例為0～10歲，不良反應/事件發(fā)生率為20.51%。這一原因可能是由于未成年患者其特殊的機體生理特點造成。

另外，30歲～49歲年齡段不良反應/事件構(gòu)成比為35.43%，高于16歲以下及50歲以上人群，但不良反應/事件程度較輕，嚴重不良反應/事件發(fā)生率為13.15%，50歲以上為22.86%?？紤]成年人不良反應/事件發(fā)生率較高是由于感染性疾病為其常見病，因此用藥比例較高;而老年人由于其各系統(tǒng)生理機能活動衰退及對藥物的代謝能力減弱導致嚴重不良反應/事件發(fā)生率較高。

個體差異:患者中有既往過敏史的病例29例，家族藥物過敏史1例，共占13.45%。研究認為，不良反應/事件的發(fā)生與機體因素密切相關(guān)，過敏體質(zhì)患者有較高的藥物過敏傾向。

過敏反應程度，與藥物過敏史無顯著相關(guān)性，但在1個用藥周期中，出現(xiàn)2次或以上不良反應/事件，癥狀逐次加重。

3.2.2 藥物因素 劑型:由雙黃連注射液引起的不良反應/事件共159例，高于粉針劑的63例。目前現(xiàn)行的雙黃連粉針劑控制質(zhì)量指標有18項，對3種原料的主要成分均進行了嚴格的含量控制，規(guī)定了上下限，同時規(guī)定了10種有關(guān)有害物質(zhì)及安全性指標。而雙黃連注射液執(zhí)行的是1994年部頒標準，控制質(zhì)量指標只有7項，僅有黃芩苷1項作為含量測定指標且限量很低，對樹脂、砷鹽等多項有害物質(zhì)及總成分也未進行控制[1]。另外，雙黃連粉針劑質(zhì)量穩(wěn)定性好于雙黃連注射液。但是否由于提高工藝，雙黃連粉針劑不良反應/事件數(shù)據(jù)較少，尚有待于進一步開展臨床研究進行證實。

3.2.3 用藥因素 適應證:雙黃連注射劑主治“病毒及細菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等”。本研究中有27例用于治療“慢性咽炎”、“支氣管擴張”等疾病，屬于超適應癥，不但不能起到良好的效果，亦可能產(chǎn)生副作用，尤其是應用于“哮喘”病例，大部分“哮喘”的發(fā)病都與過敏因素相關(guān)，在這種情況下盲目使用藥品，便大大增加了不良反應/事件的發(fā)生率。

雖然，雙黃連注射劑是經(jīng)過應用提取、精制等現(xiàn)代制藥技術(shù)加工以及現(xiàn)代藥理學檢驗，按照現(xiàn)代質(zhì)量標準制成的中藥注射劑，但其仍然具有中醫(yī)組方配伍的特質(zhì)，在應用過程中仍需進行“辨證論治”。但是，目前臨床上常將雙黃連注射液作為治療發(fā)熱、上感的固定用藥。依據(jù)中醫(yī)理論，雙黃連組方中的金銀花、黃芩、連翹皆屬寒涼之品，適用于溫病發(fā)熱、濕熱下利等熱證，而風寒感冒、脾虛泄瀉等證要加以應用必然產(chǎn)生不良反應。因此，探究熱證與寒證患者不良反應/事件發(fā)生率是否存在顯著性差異，可對規(guī)范用藥提供科學依據(jù)。

3.2.4 劑量 根據(jù)藥品說明書(注射液、粉針)，雙黃連注射劑用于靜脈滴注，每次每千克體重60mg或1ml，1d 1次。由于體重資料欠缺，從年齡的標準體重計算，研究結(jié)果顯示，臨床存有應用劑量過大的現(xiàn)象，尤其是未成年人群共有22例，占未成年總數(shù)的32.35%，用藥劑量在40ml－60ml，其中年齡最小者5歲。

3.2.5 溶媒 根據(jù)藥品說明書(注射液、粉針)，本品用于靜脈滴注每次每公斤體重1ml或60mg，加入0.9%氯化鈉注射液或5% ～10%葡萄糖溶液中。

本研究中，10.31%使用葡萄糖氯化鈉注射液，為不合理使用溶媒;此外葡萄糖注射液(68.61%)作為溶媒引發(fā)的不良反應/事件高于0.9%氯化鈉注射液(8.5%)，而5%的糖高于10%的糖。分析研究認為，黃芩苷化學結(jié)構(gòu)G羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合，分子上帶有羥基，酸性較強，在葡萄糖注射液中溶解度下降，易形成藥物性微粒，導致不良反應/事件[2]。另外研究還發(fā)現(xiàn)，不良反應/事件發(fā)生除了與溶媒的類型相關(guān)且與PH有關(guān)。但是，由于缺乏葡萄糖作為溶媒的總體情況，以及與應用其他溶媒不良反應/事件發(fā)生率的對比，且藥典對于雙黃連注射劑的溶媒類型規(guī)定也包括了氯化鈉注射液和葡萄糖注射液，因此研究還需進一步進行。

由于未對雙黃連注射劑的溶酶用量或用藥濃度進行規(guī)定，目前臨床應用有減少溶媒用量的現(xiàn)象。靜脈滴注時藥液濃度與血藥濃度相關(guān)。血藥濃度增高，血漿蛋白質(zhì)結(jié)合出現(xiàn)飽和，血漿中游離型藥物濃度增加，可導致藥物在體內(nèi)分布急劇變動，增加了出現(xiàn)副作用的幾率[3]。

3.2.6 聯(lián)合用藥 本研究中聯(lián)合用藥多數(shù)為兩種藥物聯(lián)合，涉及藥物包括青霉素、卡那霉素、白霉素、先鋒霉素、頭孢、潔霉素、磷霉素鈉、林可霉素、克林霉素、阿奇霉素、病毒唑、利巴韋林、維生素B、復方氨基比林、魚腥草注射液等。

藥品說明書(注射液、粉針)已經(jīng)注明“本品在與氨基糖苷類(慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素)及大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素、白霉素)等配伍時易產(chǎn)生渾濁或沉淀，請勿配伍使用”，本研究中有4例未按藥物說明書進行用藥，包括3例丁胺卡那霉素和1例白霉素。另外，一些未知的配伍亦有增加不良反應/事件風險的可能性，還需要進一步研究。

另外，其他諸如給藥速度過快，造成單位時間內(nèi)進入血液的藥量升高;藥物配伍使用混合順序不當;用藥環(huán)境污染;藥物配置后擱置時間過長，輸液器質(zhì)量不符合標準等因素均可造成不良反應/事件的發(fā)生。

3.2.7 醫(yī)護人員因素 本研究納入的223例雙黃連注射劑不良反應/事件個案報道，有過敏史描述的80例占35.87%，且其中6例為不良反應/事件發(fā)生之后追問。此外，多數(shù)用藥第二次及第二次以上發(fā)生不良反應/事件的病例，經(jīng)追問，在之前的用藥過程中，均有不良反應的征象，但是由于醫(yī)護人員的疏忽，或者由于病人缺乏有效指導而對不良反應癥狀無意識，造成不良反應/事件再次發(fā)生，并且再次發(fā)生的不良反應較之前癥狀更加嚴重。醫(yī)護人員的不夠重視，這在一定程度上增加了不良反應/事件發(fā)生的幾率。

3.3 建議和對策

雙黃連注射劑的安全性影響因素很多，其中最為重要的是患者的特異性體質(zhì)、臨床上的不合理使用，以及藥物自身的內(nèi)在質(zhì)量。針對藥物本身及使用的特點，采取重視提高質(zhì)量可控性，積極推進合理使用，同時加強安全性監(jiān)測可以防范其安全性事件的發(fā)生[4]。

3.3.1 增強安全意識，推進合理用藥 加強對醫(yī)生的培訓教育，在臨床使用中，醫(yī)師應嚴格掌握適應證，辨證用藥;注重詢問病史、過敏史，并建議增加皮試;對于年老體弱以及嚴重心肺疾病患者禁用;按說明書使用劑量和溶媒，由于雙黃連劑量以體重為標準，沒有溶媒用量規(guī)定，因此建議規(guī)范用藥濃度;最好單獨使用，注意配伍禁忌;注意滴速;用藥過程中，密切監(jiān)測。

3.3.2 加強基礎(chǔ)研究 雙黃連注射劑同其他中成藥制劑一樣，其所含化學成分、應用中配伍后所發(fā)生的相互作用，以及使用后的體內(nèi)過程尚不完全清楚。應加強基礎(chǔ)研究，尤其是對于藥物化學物質(zhì)、藥效物質(zhì)、致不良反應/事件物質(zhì)進行深入研究。

3.3.3 開展適應證研究及風險對照研究 目前，雙黃連注射劑主要用于治療病毒及細菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等疾病。進一步開展雙黃連注射劑的適應癥研究，及其與同類藥物的安全性評價、風險評估對照研究，為臨床不良反應/事件控制，促進安全用藥提供基礎(chǔ)。

3.3.4 提高技術(shù)標準 目前尚缺乏適應于作為新興制劑中藥注射劑的科學的完備的配套質(zhì)控、使用規(guī)范，不少方面是從化學注射劑藥物套用而來，盡管這非常有意義，但不一定能完全符合中藥復方制劑的實際要求。雙黃連注射劑在工藝優(yōu)化、在線監(jiān)測和全面質(zhì)控等方面有待進一步更新和完善。

[1]趙海東.雙黃連粉針和水針臨床應用不良反應比較[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2008，24(8):1219.

[2]余賀.醫(yī)學微生物學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，1987.102.

[3]張兆旺.中藥藥劑學，普通高等教育“十五”國家級規(guī)劃教材[M]. 北京:中國中醫(yī)藥出版社，2003.228、547、254、266、593.

[4]吳國琳，張力，余國友.中藥注射劑發(fā)生不良反應常見原因分析及防范對策[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28(12):1137-1140.