鄭長(zhǎng)民 孫桂麗 陳 蕾

1 淄博市山東萬(wàn)杰醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室（255213）

2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（530021）

3 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室 （266021）

帕金森病(Pakinson's disease，PD)是一種常見(jiàn)的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要病變?cè)诤谫|(zhì)和紋狀體，主要癥狀是震顫、肌強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)減少。迄今，美多芭(Madopa)仍然是治療PD最有效的藥物之一。然而長(zhǎng)期服用大劑量美多芭會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，如劑末效應(yīng)、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象、峰期不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng)等不良反應(yīng)[1]。此時(shí)，增加美多芭不但療效不佳，反而會(huì)增加不良反應(yīng)，而聯(lián)合使用吡貝地爾則有效，后者是一種緩釋型多巴胺受體激動(dòng)劑，直接作用于紋狀體多巴胺受體，具有治療震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)減少的作用。美多芭聯(lián)合吡貝地爾治療中晚期帕金森病，效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

2006年10月至2008年10月門(mén)診和住院患者60例，男31例，女29例，年齡51～75歲（63.8±7.3歲），病程3.7～11.6年(5.4年±3.5年)。按照隨機(jī)的原則分為美多芭組對(duì)照組和美多芭+吡貝地爾組治療組。對(duì)照組31例，男16例，女15例；發(fā)病年齡51～76歲(63.2歲±6.3歲)；病程3.8～11.3年(5.2年±3.6年)；病情嚴(yán)重程度用Hoehn-Yahr評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[2]分期，其中Ⅱ期15例，Ⅲ期12例，Ⅳ期4例。治療組29例，男15例，女14例；發(fā)病年齡52～75歲(64.3歲±7.1歲)，病程4.1～11.8年(5.3年±3.5年)；其中Ⅱ期14例，Ⅲ期12例，Ⅳ期3例。兩組病例在年齡、性別、病程、病情分期上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。所有病例均無(wú)精神病和消化性潰瘍病史，無(wú)使用抗精神病藥物和抗抑郁藥物史。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷符合英國(guó)帕金森協(xié)會(huì)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①緩慢起??；②具有靜止性震顫，強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)減少三項(xiàng)中至少兩項(xiàng)；③左旋多巴治療試驗(yàn)有反應(yīng)④年齡＞50歲的中晚期PD患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：明顯的錐體束征，運(yùn)動(dòng)性震顫而非靜止性震顫，明顯的自主神經(jīng)受損癥狀，多次發(fā)生的不明原因的暈厥，起病后很快發(fā)生的智能下降，垂直性眼球運(yùn)動(dòng)麻痹，角膜Kayser-Fleischer環(huán)等；所有患者均行頭顱CT或MRI檢查，明顯的雙側(cè)基底節(jié)鈣化、明顯的紋狀體腔隙性梗死、腦積水和腦白質(zhì)異常者也排除在外。

1.3 治療方法

①對(duì)照組每次服用美多芭(上海羅氏制藥公司)1/4片(62.5 mg)，逐漸增量至1/2片(125 mg)，3次/d，每日藥量300～600 mg，一般調(diào)藥期是1～2個(gè)月。②治療組患者在服用美多芭的基礎(chǔ)上加服吡貝地爾(施維雅制藥公司)，50mg/d，逐漸緩慢增加劑量，療效顯著則維持該用量，不良反應(yīng)明顯則減量或加服多潘立酮等，泰舒達(dá)用量逐漸增至150～250mg/d，分2次口服。

1.4 療效判定

每例患者治療前都進(jìn)行Hoehn-Yahr臨床評(píng)定分期，以判斷疾病的程度。在治療前、治療2周、2個(gè)月、12個(gè)月時(shí)觀察患者語(yǔ)言表達(dá)、面部表情、手部動(dòng)作、腿部靈活性、坐起立運(yùn)動(dòng)、靜止性震顫、強(qiáng)直、姿勢(shì)、行走時(shí)上肢擺動(dòng)情況、步態(tài)等，并進(jìn)行改良Webster評(píng)分和PD統(tǒng)一評(píng)分量表(UPDRS)運(yùn)動(dòng)評(píng)分。其療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：100%為痊愈；50%～99%為顯效；20%～49%為進(jìn)步；1%～19%為稍有進(jìn)步；0為無(wú)效。稍有進(jìn)步以上累計(jì)為總有效，進(jìn)步以上為累計(jì)為顯效。

表1 治療前后兩組PD患者改良Webster評(píng)分比較(±s，分)

表1 治療前后兩組PD患者改良Webster評(píng)分比較(±s，分)

注：△與治療前相比，△P＜0.05，*與對(duì)照組相比，* P＜0.05

組 別 例 數(shù) 治療前 治療2周 治療2個(gè)月 治療12個(gè)月對(duì)照組 31 18.23±3.23 14.21±4.82 14.35±4.78 14.57±4.13治療組 29 18.14±3.45 13.28±3.18 10.01±3.10△* 9.58±3.27△*

表2 治療前后兩組PD患者改良UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分比較(±s，分)

表2 治療前后兩組PD患者改良UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分比較(±s，分)

注：△與治療前相比，△P＜0.05，*與對(duì)照組相比，* P＜0.05

組 別 例 數(shù) 治療前 治療2周 治療2個(gè)月 治療12個(gè)月對(duì)照組 31 32.21±6.51 26.12±6.34 24.32±8.25 24.45±7.33治療組 29 31.64±9.83 20.14±7.32△* 14.04±5.21△* 13.07±4.98△*

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后改良Webster評(píng)分和UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分見(jiàn)表1、表2，兩組得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；分析兩組療效，治療組PD總有效率為96.6%，高于對(duì)照組（87.1%），差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組總顯效率明顯高于對(duì)照組（82.8% vs 51.6%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組治療方案療效的Webester量表評(píng)定見(jiàn)表3。

表3 治療2個(gè)月兩組患者療效評(píng)定 例（%）

2.2 不良反應(yīng)

在治療初期，4例患者在服用吡貝地爾過(guò)程中出現(xiàn)惡心、胃腸不適，2例出現(xiàn)嘔吐，加用嗎叮啉均緩解，其他反應(yīng)包括肢體乏力2例，嗜睡1例，3周后癥狀逐漸減輕。所有患者治療前后查心電圖，血尿常規(guī)及肝腎功能均未見(jiàn)異常變化。

3 討 論

PD為中老年神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病，迄今尚無(wú)治愈的措施，但左旋多巴作為多巴胺的前體可改善臨床癥狀，仍然是治療帕金森病應(yīng)用最為廣泛的藥物。但長(zhǎng)期服用左旋多巴會(huì)出現(xiàn)療效減退，并產(chǎn)生一系列的不良反應(yīng)，如“劑末現(xiàn)象”、“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”及運(yùn)動(dòng)波動(dòng)等。

多巴胺能受體激動(dòng)劑可直接興奮多巴胺受體，在紋狀體內(nèi)作用半衰期較長(zhǎng)，對(duì)DA受體可產(chǎn)生較穩(wěn)定的刺激作用，可有利于克服癥狀的波動(dòng)，胃腸道吸收和血腦屏障不受阻，可選擇性的作用于特異性類(lèi)型的DA受體，不產(chǎn)生非特異性的效應(yīng)，減輕不良反應(yīng)發(fā)生[4]。其神經(jīng)保護(hù)作用表現(xiàn)在：①能減少左旋多巴的劑量；②刺激多巴胺自身受體，減少自由基等；③ 具有直接抗氧化作用；④抑制丘腦底部刺激，以減少黑質(zhì)細(xì)胞死亡和預(yù)防帕金森病病情的進(jìn)展[5]。作為輔助藥物與左旋多巴聯(lián)用，可用于治療已出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的中晚期帕金森病患者[6]。

Lebrun等[7]對(duì)多種多巴胺受體激動(dòng)劑進(jìn)行了評(píng)價(jià)，認(rèn)為吡貝地爾可選擇性強(qiáng)，能用于帕金森病的各個(gè)階段，安全性好，給藥方案簡(jiǎn)單，推薦廣泛使用。吡貝地爾是一種緩釋型DA受體激劑，其釋放、吸收比較緩慢且恒定，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，能選性直接刺激黑質(zhì)紋狀體通路D1和突觸后D2受體及邊緣葉通路D3受體，提高DA受體的興奮性，從而提高受體與DA結(jié)合的水平而起效應(yīng)作用。應(yīng)用吡貝地爾，可減少左旋多巴的使用劑量，顯著改善帕金森病患者的臨床癥狀，延長(zhǎng)并優(yōu)化左旋多巴的療效，從而提高患者的生活質(zhì)量。

本研究中兩組患者治療前改良Webster評(píng)分和UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療2周、2個(gè)月及12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)改良Webster評(píng)分和UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分均較治療前明顯改善，說(shuō)明左旋多巴制劑和DA受體激動(dòng)劑治療中晚期PD均有效。治療2周時(shí)兩組的改良Webster評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但治療組的UPDRS評(píng)分卻明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ，說(shuō)明短期內(nèi)(即治療2周時(shí))，美多芭聯(lián)合吡貝地爾的臨床療效可能優(yōu)于美多芭，抑或是改良Webster評(píng)分和UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分系統(tǒng)存在差異。

分析兩組的治療長(zhǎng)期效果，可見(jiàn)治療組2個(gè)月及12個(gè)月Webster評(píng)分和UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分較治療2周時(shí)均有顯著改善，而對(duì)照組則無(wú)明顯改善，說(shuō)明美多芭治療中晚期PD可以短期內(nèi)起效，但長(zhǎng)期效果不佳，而聯(lián)合吡貝地爾可增強(qiáng)長(zhǎng)期效果。治療2個(gè)月及12個(gè)月時(shí)治療組的改良Webster評(píng)分及UPDRS評(píng)分顯著低于美多芭組，這說(shuō)明美多芭和吡貝地爾的聯(lián)合用藥的長(zhǎng)期療效可能優(yōu)于美多芭。

本研究中29例患者在美多芭的基礎(chǔ)上聯(lián)合吡貝地爾后，總顯效率明顯升高，且長(zhǎng)期效果穩(wěn)定。吡貝地爾既可單獨(dú)使用，又可與左旋多巴合用減輕帕金森病的病情程度，提示吡貝地爾可作為帕金森病新發(fā)病例的一線(xiàn)治療藥物。吡貝地爾作用穩(wěn)定，價(jià)格相對(duì)比較便宜，是一種使用安全、療效理想的治療帕金森病的藥物。

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