唐磊 孫應(yīng)實(shí) 曹 崔 齊麗萍 李潔 李曉婷 張曉鵬

北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院，北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 醫(yī)學(xué)影像科

惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，100142，北京

磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（D iffusion w eigh ted m agnetic resonance imaging，DW-MRI）通過(guò)檢測(cè)生物體內(nèi)水分子微觀擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的改變而間接反映組織結(jié)構(gòu)信息[1-2]。近年來(lái)DWMRI在腹部的應(yīng)用研究逐漸增多[3-5]，但在胃癌僅見(jiàn)少量初步應(yīng)用報(bào)道[6-8]。本研究擬在前期研究基礎(chǔ)上，通過(guò)一組實(shí)施根治性手術(shù)的胃癌病例探討不同測(cè)量方法所得ADC值的一致性，及各方法測(cè)得ADC值反映癌腫侵襲性的能力。

1 材料和方法

1.1 患者資料 搜集2006年9月至2008年5月在北京腫瘤醫(yī)院行MRI檢查的胃癌患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃鏡病理證實(shí)的胃癌患者；（2）獲得根治性手術(shù)切除；（3）術(shù)前兩周內(nèi)行MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRI檢查前行其他抗腫瘤治療；（2）MRI檢查禁忌證。男44例，女11例；年齡35～83歲，中位年齡64歲。癌腫部位：胃底賁門癌23例、胃體癌9例、胃竇癌21例、同時(shí)累及胃體及胃竇部2例。早期胃癌7例，進(jìn)展期胃癌48例。相關(guān)檢查均獲得患者書面知情同意。

1.2 設(shè)備及參數(shù) 檢查前12h禁飲食。如無(wú)禁忌證，檢查前5m in～10m in肌內(nèi)注射山莨菪堿20m g抑制胃腸蠕動(dòng)，口服清水500m l～1000m l使胃腔適度充盈。常規(guī)取仰臥位掃描。檢查前訓(xùn)練患者屏氣，尋找最佳屏氣耐受點(diǎn)。采用GE Signa 1.5T EchoSpeed Plus with Excite Ⅱ超導(dǎo)型MR掃描儀，梯度場(chǎng)強(qiáng)33mT·m-1，梯度切換率120m T·m-1·m s-1。8通道體部相控陣線圈結(jié)合ASSET技術(shù)，縮減因子為2。55例均行常規(guī)及DW-MRI檢查。

常規(guī)MRI檢查參數(shù)：以呼吸門控T2W I快速恢復(fù)快速自旋回波（fast recovery fast spin echo，F(xiàn)RFSE）序列為主，TR4000ms～8000m s，TE90m s，F(xiàn)OV 36cm×36cm～40cm×40cm，矩陣320×224，層厚5mm，層間距1mm，NEX4，回波鏈15；遇有運(yùn)動(dòng)偽影干擾嚴(yán)重者，補(bǔ)充T2W I單次激發(fā)快速自旋回波（sing leshot fast spin echo，SSFSE）序列，TR 2000ms，TE 90ms，F(xiàn)OV 36cm×36cm～40cm×40cm，矩陣384×256，層厚5mm，層間距1mm，NEX 0.57。冠狀面和矢狀面SSFSE T2W I聯(lián)合掃描，參數(shù)同上。T1W I快速擾相梯度回波（fast spoiled gradient recalled echo，F(xiàn)SPGR）序列，反轉(zhuǎn)角80°，TR170ms，TE4.2ms，F(xiàn)OV 36cm×36cm～40cm×40cm，矩陣320×160，層厚5mm，層間距1mm，NEX1。

圖1 胃竇癌局部測(cè)量（RM）法劃定感興趣區(qū)。以圓形小ROI包括擴(kuò)散受限最明顯的均勻高亮癌腫區(qū)。癌腫ADC值=0.89×10-3mm2/s。Figure1.ROI defined by RM method in a patient with gastric cancer on antrum. A round ROI w as placed to hold the highest signal w hich represent the diffusion confined area. The ADC of cancer w as 0.89×10-3mm2/s.圖2 胃竇癌整體測(cè)量（WM）法劃定感興趣區(qū)。通過(guò)邊緣勾勒的方法勾畫出癌腫胃壁整體。癌腫ADC值=1.12×10-3mm2/s。Figure2.ROI defined by WM method in a patient with gastric cancer on antrum. An irregular ROI along the lesion contour w as p laced to hold the signal w hich represent the diffusion con fined area. The ADC of cancer w as 1.12×10-3mm2/s.

DW-MRI檢查參數(shù)：?jiǎn)未渭ぐl(fā)平面回波(sing le-shot echop lanar im aging，SS-EPI)序列，b值取0s/mm2及1000s/mm2；TR2750m s，TE65m s，NEX 4，層厚5mm，層間距1mm，F(xiàn)OV36cm×36cm～40cm×40cm，矩陣128×128，3個(gè)擴(kuò)散方向。結(jié)合分次屏氣多信號(hào)平均技術(shù)，視患者屏氣耐受情況，分2～3次屏氣完成，保持每次屏氣基線位于同一水平。

1.3 圖像及數(shù)據(jù)處理 所有數(shù)據(jù)均傳輸至GE ADW 4.2工作站，由兩名有經(jīng)驗(yàn)的MRI診斷醫(yī)師分別利用Functool 2軟件獨(dú)立處理完成。

首先由兩名醫(yī)師共同判斷DW-MRI圖像是否可用于診斷及ADC值測(cè)量，標(biāo)準(zhǔn)為圖像無(wú)明顯變形，無(wú)顯著影響ADC值測(cè)量的偽影，病變與鄰近胃壁存在可分辨的信號(hào)差異。兩名醫(yī)師意見(jiàn)存在分歧時(shí)交由一名更高年資醫(yī)師進(jìn)行決策。參考胃鏡結(jié)果及常規(guī)MR圖像定位病變后，窄窗DW-MRI圖像上選取病變最大范圍所在層面，采用兩種方法測(cè)量ADC值：

(1) 局部測(cè)量（Regional measurement, RM）：以圓形小ROI包括擴(kuò)散受限最明顯的均勻高亮癌腫區(qū)（圖1）；

(2) 整體測(cè)量（Whole measurement, WM）：通過(guò)邊緣勾勒的方法勾畫出癌腫胃壁整體，DW-MRI范圍顯示不清者結(jié)合b=0 EPI圖像及T2W I圖像進(jìn)行定位校準(zhǔn)（圖2）。

測(cè)量時(shí)需同時(shí)觀察b=0 EPI圖像，當(dāng)圖像由于宏觀運(yùn)動(dòng)發(fā)生顯著位移時(shí)，應(yīng)用公式計(jì)算ADC值。ADC=ln(S2/S1)/(b1-b2)，其中l(wèi)n為自然對(duì)數(shù)，S1為b1=1000s/mm2時(shí)ROI區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度，S2為b2=0時(shí)ROI區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度。

以病理所見(jiàn)胃癌生長(zhǎng)方式為評(píng)價(jià)癌腫侵襲性指標(biāo)，分為兩種類型：局限型癌腫與鄰近胃壁有清晰分界，包括早期癌及Borrm ann1、2型癌，彌漫型癌腫與鄰近胃壁分界不清，包括Borrmann3、4型癌。比較兩種ADC值測(cè)量方法判斷胃癌不同生長(zhǎng)方式的評(píng)判效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)；兩種測(cè)量方法的ADC值比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)；ROC曲線比較兩種測(cè)量方法所得ADC值判斷胃癌生長(zhǎng)方式的效能。利用M edCalc 8.0統(tǒng)計(jì)軟件分析兩名醫(yī)師的ADC值Bland-A ltman一致性分析；若兩者測(cè)量結(jié)果一致性高則取平均作為相應(yīng)測(cè)量方法的ADC均值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3.兩名觀測(cè)者利用RM法測(cè)量ADC值一致性的Bland-A ltman分析。51個(gè)點(diǎn)在d線上下分布均衡，落在一致性界限外的數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)為2個(gè)，占3.9%；一致性界限范圍，下限為-0.190×10-3mm2/s，上限為0.106×10-3mm2/s。不同觀測(cè)者利用該方法測(cè)得ADC值具有較好的一致性。Figu re 3. B land-A ltm an p lo t of the d ifferen ce betw een ADC m easurement for observer 1 and 2 against the mean measurement by RM mathod, with 95% lim its of agreement (both readers). Fifty-one scatters are around the bias line with no trend as the average varies and tw o values (3.9%) are outside of 95% LOA.The mean difference in ADC m easurement betw een the tw o observers w as -0.190×10-3 mm2/s (low er lim itation), and 0.106×10-3mm2/s (Upper lim itation). There w as good consistency betw een tw o observers.

圖4.兩名觀測(cè)者利用WM法測(cè)量ADC值一致性的B land-A ltm an分析。51個(gè)點(diǎn)在d線上下分布均衡，落在一致性界限外的數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)為3個(gè)，占5.9%；一致性界限范圍，下限為-0.223×10-3mm2/s，上限為0.158×10-3mm2/s。不同觀測(cè)者利用該方法測(cè)得ADC值具有較好的一致性。Figu re 4. B land-A ltm an p lo t of the d ifferen ce betw een ADC measurement for observer 1 and 2 against the mean measurem ent by RM mathod, with 95% lim its of agreement (both readers). Fifty-one scatters are around the bias line with no trend as the average varies and three values (5.9%) are outside of 95% LOA.The mean difference in ADC measurement betw een the tw o observers w as -0.223×10-3mm2/s (low er lim itation), and 0.158×10-3mm2/s (Upper lim itation). There w as good consistency betw een tw o observers.

2 結(jié)果

共有55名患者入組研究。其中53例胃癌在DW-MRI圖像上得到顯示，2例因偽影干擾無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量ADC值，最終51例入組本項(xiàng)對(duì)ADC值測(cè)量方法的對(duì)照研究。

觀測(cè)者1利用R M法測(cè)得胃癌癌腫的A D C值為(1.24±0.30)×10-3mm2/s，低于WM法測(cè)得胃癌癌腫的ADC值(1.41±0.30)×10-3mm2/s（t=-10.202，P<0.001）；觀測(cè)者2利用RM法測(cè)得胃癌癌腫的ADC值為 (1.28±0.31)×10-3mm2/s，低于W M法測(cè)得胃癌癌腫的ADC值(1.44±0.33)×10-3mm2/s（t=-8.732，P<0.001）。

兩種測(cè)量方法在兩名觀測(cè)者間均具有較好的一致性，其中RM法（一致性點(diǎn)比例96.1%，2/51）略優(yōu)于WM法（一致性點(diǎn)比例94.1%，3/51）。

B land-A ltam n分析，兩名觀測(cè)者利用RM法重復(fù)測(cè)量的差值均數(shù)為-0.042×10-3mm2/s[95%CI：(-0.064～-0.021)×10-3mm2/s]，標(biāo)準(zhǔn)差為0.075，重復(fù)性系數(shù)為0.147。結(jié)合圖3可以看出，代表差值均數(shù)的藍(lán)色實(shí)線（d線）接近零水平線，51個(gè)點(diǎn)在d線上下分布均衡，落在一致性界限外的數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)為2個(gè)，占3.9%(2/51)；一致性界限范圍，下限為-0.190×10-3mm2/s[95%CI：(-0.227～-0.154)×10-3mm2/s]，上限為0.106×10-3mm2/s[95%CI：(0.069～0.142) ×10-3mm2/s]。

兩名觀測(cè)者利用WM法重復(fù)測(cè)量的差值均數(shù)為-0.032×10-3mm2/s[95%CI：(-0.060～-0.005)×10-3mm2/s]，標(biāo)準(zhǔn)差為0.098，重復(fù)性系數(shù)為0.191。結(jié)合圖4可以看出，代表差值均數(shù)的藍(lán)色實(shí)線（d線）接近零水平線，51個(gè)點(diǎn)在d線上下分布均衡，落在一致性界限外的數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)為3個(gè)，占5.9%(3/51)；一致性界限范圍，下限為-0.223×10-3mm2/s[95%CI：(-0.270～-0.176) ×10-3mm2/s]，上限為0.158×10-3mm2/s[95%CI：(0.111～0.205) ×10-3mm2/s]。

手術(shù)病理見(jiàn)胃癌彌漫型生長(zhǎng)35例，局限型生長(zhǎng)16例。將兩名觀測(cè)者分別利用RM和WM法測(cè)得的ADC值加和取平均，得到兩種測(cè)量方法各自的ADC值均值，進(jìn)行胃癌生長(zhǎng)方式判斷的ROC曲線分析。RM法測(cè)得ADC值判斷胃癌彌漫型生長(zhǎng)的曲線下面積0.863，略高于WM法測(cè)得ADC值判斷胃癌彌漫型生長(zhǎng)的曲線下面積0.828（圖5）。

3 討論

隨著磁共振快速成像序列及軟硬件技術(shù)的發(fā)展，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像在腹部的應(yīng)用報(bào)道日漸增多[3-5]，但應(yīng)用于胃癌的報(bào)道少見(jiàn)[6-8]；相關(guān)文獻(xiàn)主要側(cè)重于成像參數(shù)及輔助檢出等初步應(yīng)用探索[6-8]，關(guān)于胃癌ADC值的測(cè)量方法及測(cè)量一致性，尚未見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。ADC值是反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散能力大小的表觀系數(shù)值，目前已有諸多關(guān)于顱腦及體部實(shí)質(zhì)性臟器DW-MRI成像的研究證實(shí)，ADC值可作為腫瘤影像學(xué)評(píng)價(jià)的功能性指標(biāo)，在腫瘤良惡性判斷、侵襲性、放化療療效預(yù)測(cè)隨訪等多方面價(jià)值正得到不斷發(fā)掘[9-12]。但是，受到DW-MRI成像分辨率以及腫瘤病變不均質(zhì)性的影響，ADC值測(cè)量的可重復(fù)性評(píng)價(jià)成為各部位腫瘤在進(jìn)一步臨床應(yīng)用前需要明確和統(tǒng)一的重要步驟[13,14]。

本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)[15,16]，針對(duì)胃癌癌腫DW-MRI信號(hào)不均一的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了兩種ADC值測(cè)量方法，一種是針對(duì)癌腫均勻高信號(hào)區(qū)的小RO I局部測(cè)量法（RM法），通過(guò)窄窗設(shè)置突出顯示擴(kuò)散受限最明顯的高亮區(qū)域，以類圓形RO I包括此區(qū)域信號(hào)成分，特點(diǎn)是可以避開(kāi)變性壞死區(qū)及周圍正常組織部分容積效應(yīng)的干擾，能夠反映組織中擴(kuò)散受限最明顯的區(qū)域、往往也是代表腫瘤活性最高區(qū)域的特征。同時(shí)，類圓形ROI的劃取和放置操作相對(duì)簡(jiǎn)便。其不足之處是無(wú)法反映胃癌癌腫的整體特征。另一種是針對(duì)癌腫全體的邊緣勾勒整體測(cè)量法（WM法），以不規(guī)則線圈入胃癌癌腫整體，其特點(diǎn)是能夠反映胃癌的整體特征，有利于胃癌放化療評(píng)效時(shí)對(duì)癌腫整體變化的評(píng)價(jià)，不利之處是邊緣判斷難度相對(duì)較大，有時(shí)需結(jié)合b=0 EPI圖像甚至常規(guī)T2W I序列判斷。另外，邊緣勾勒描畫操作較類圓形ROI復(fù)雜，受操作者主觀因素干擾的程度更大。

圖5.RM法與W M法測(cè)得A DC值評(píng)判胃癌生長(zhǎng)方式的ROC曲線。RM法測(cè)得A DC值判斷胃癌彌漫型生長(zhǎng)的曲線下面積0.863，略高于W M法測(cè)得A DC值判斷胃癌彌漫型生長(zhǎng)的曲線下面積0.828。Figure 5. The ROC curve of ADC evaluation the gastric cancer grow th types used RM and WM. The AUC of ADC judgem ent of in filtration grow th by RM w as 0.863, w hich w as higher than WM with 0.828.

對(duì)于兩種方法在不同操作者間的可重復(fù)性，本研究采用B land-A ltm an法進(jìn)行了分析。其利用兩種測(cè)量方法所得對(duì)象的差值和均值分別為x、y軸構(gòu)建二維直角坐標(biāo)系；代表差值均數(shù)的實(shí)線（圖3、4藍(lán)色實(shí)線）接近零水平線、落在一致性界限范圍（圖3、4兩條棕色虛線內(nèi)）外的數(shù)據(jù)點(diǎn)比例<5%，則認(rèn)為兩種測(cè)量方法的一致性較高[15,17]。本組研究?jī)煞N測(cè)量方法的差值均數(shù)均較低且接近零水平線，其中RM法落在一致性界限外的數(shù)據(jù)點(diǎn)比例占3.9%，小于5%規(guī)定值；WM法比例略高為5.9%，基本接近規(guī)定值。上述結(jié)果表明兩種ADC值測(cè)量方法在不同測(cè)量者間均具有較好的一致性，其中RM法測(cè)量的一致性略優(yōu)于WM法，具體到臨床應(yīng)用時(shí)可根據(jù)不同的目的需要進(jìn)行方法選擇。

既往對(duì)腫瘤ADC值的應(yīng)用研究表明，其和癌腫侵襲性存在一定相關(guān)關(guān)系。Sugahara等[18]報(bào)道高分化腦膠質(zhì)瘤的ADC值低于低分化膠質(zhì)瘤。Kono等[19]報(bào)道Ⅱ級(jí)星形細(xì)胞瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤ADC 值存在差異，ADC 值可反映腫瘤細(xì)胞的構(gòu)成。Yoshikawa等[20]報(bào)道不同亞型乳腺癌的ADC值差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)上述研究結(jié)果，推測(cè)胃癌ADC值同樣可能為胃癌生物學(xué)行為的影像學(xué)量化評(píng)價(jià)提供輔助信息。本研究通過(guò)ROC曲線對(duì)RM和WM兩種測(cè)量方法所獲得的ADC值判斷癌腫侵襲性的能力進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者AUC均達(dá)到0.8以上，評(píng)價(jià)效能屬于中等水平，且前者略高于后者。結(jié)合文獻(xiàn)分析，生長(zhǎng)方式是反映胃癌侵襲性的重要指標(biāo)，侵襲性高的腫瘤細(xì)胞增殖活躍，癌細(xì)胞數(shù)目及大分子癌性間質(zhì)成分相對(duì)偏多，水分子擴(kuò)散自由度降低，故ADC值常偏低[21]。另外，侵襲性低的乳頭狀腺癌或管狀腺癌細(xì)胞多呈腺管狀排列，多發(fā)空腔結(jié)構(gòu)可能也是導(dǎo)致擴(kuò)散受限相對(duì)較輕的原因。RM法測(cè)得的ADC值排除了變性壞死成分或可能存在的粘液腺癌粘液成分的干擾，可較為靈敏客觀的反映腫瘤活性區(qū)域的組織特征，故對(duì)于胃癌侵襲性的評(píng)判能力略優(yōu)于WM法測(cè)得的ADC值。

本研究存在的不足之處：首先，由于采用屏氣EPI序列為DW-MRI成像的基礎(chǔ)序列，受到信噪比低及偽影變形等因素的影響，部分病變未能得到清晰顯示或準(zhǔn)確的ADC值測(cè)量，結(jié)合基于FSE序列的DW-MRI及呼吸觸發(fā)技術(shù)后可能會(huì)進(jìn)一步提高胃癌DW-MRI的顯示能力。其次，本組病例報(bào)告的ADC值較既往研究偏高[6,8]，考慮與病期較早（均為根治性手術(shù)切除的患者）有關(guān)，進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)目和類型可能會(huì)得到更為客觀全面的結(jié)果。最后，缺乏病理細(xì)致對(duì)照，無(wú)法對(duì)造成兩種測(cè)量方法ADC值差異的組織學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行進(jìn)一步分析，也是本研究的不足之處。ADC值在胃癌臨床應(yīng)用中的更深層價(jià)值尚需繼續(xù)積累病例進(jìn)一步探索。

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