劉鳳蓮,譚國(guó)柱,陳 莉,趙紅強(qiáng),王秀芹

(萊蕪市人民醫(yī)院,山東萊蕪 271100)

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種多功能的細(xì)胞因子[1],通過促進(jìn)新生血管的形成,增加血管的通透性,參與糖尿病血管并發(fā)癥及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。2007年 7月 ～2009年 8月,我們觀察了惡性腫瘤伴糖代謝異?；颊哐獫{ VEGF水平,探討其與惡性腫瘤伴糖代謝異常的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 惡性腫瘤患者 88例,男 46例,女42例；年齡 31～79歲,中位年齡 55歲。肺癌 25例,胃癌 17例,大腸癌 16例,乳腺癌 14例,卵巢癌 7例,腎癌 5例,膽囊癌 3例,輸卵管癌 1例。其中糖代謝異常 43例(腫瘤 TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期 19例,Ⅳ期 24例；分化好 19例,分化差 24例),其中糖尿病(DM)21例 (DM組)、糖調(diào)節(jié)受損 (IGR)22例[(IGR組,其中單純性空腹血糖受損(FPG 6.1～7.0 mmol/L,2 hPG＜7.8 mmol/L)7例、單純糖耐量受損 (FPG＜6.1 mmol/L,2 hPG 7.8～11.1 mmol/L)10例,復(fù)合性糖耐量受損(FPG 6.1～7.0 mmol/L,2 hPG 7.8～11.1 mmol/L)5例]。正常糖耐量(NGT)者 45例(NGT組),腫瘤分期為Ⅱ +Ⅲ期 20例,Ⅳ期 25例；分化好 18例,分化差 27例。各組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,患者均經(jīng) 4～6個(gè)療程化療。對(duì)血糖異常者采用口服降糖藥或胰島素控制血糖,控制:理想為空腹血糖 4.4～6.1 mmol/L,非空腹 4.4～8.0 mmol/L；良好為空腹血糖 ≤7.0 mmol/L,非空腹≤10 mmol/L；差為空腹血糖 ＞7.0 mmol/L,非空腹 ＞10 mmol/L。

1.2 檢測(cè)方法 分別于化療前(首次化療前 3～4 d)、化療后(全部療程化療結(jié)束后 2～3周)行饅頭餐試驗(yàn)檢測(cè)血糖,并取隔夜空腹 12 h血,檢測(cè)血漿VEGF。血糖檢測(cè)在美國(guó)產(chǎn) Beckman LX-20全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行；VEGF檢測(cè)用 Wellscan MK3型酶標(biāo)儀,采用雙抗加心 ELISA法定量測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件,數(shù)據(jù)用±s表示,采用單因素方差分析和 t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 化療前各組 TNM分期、分化類型血漿 VEGF水平比較 見表1。

表1 化療前各組 TNM分期、分化類型比較(ng/ml,±s)

表1 化療前各組 TNM分期、分化類型比較(ng/ml,±s)

注:與Ⅱ +Ⅲ期比較,*P＜0.05；與 NGT組比較,△P＜0.05

組別 TNM分期 分化類型Ⅱ+Ⅲ Ⅳ 分化好 分化差DM組 479.9±54.4 676.1±68.0*△ 590.1±67.8△ 636.3±75.5△IGR組 406.6±44.1 588.7±55.8* 475.3±57.2 502.2±65.2 NGT組 337.7±53.1 496.8±56.0* 412.2±55.8 429.1±63.5

2.2 化療前后各組 VEGF水平比較 見表2。

表2 化療前后各組 VEGF水平比較(ng/ml,±s)

表2 化療前后各組 VEGF水平比較(ng/ml,±s)

注:與化療前比較,*P＜0.05；與 DM組比較,△P＜0.05

組別 n 化療前 化療后DM組 21 643.2±65.1 518.9±68.6 IGR組 22 513.6±63.4 330.8±61.4*△NGT組 45 461.6±62.6△ 270.3±70.3*△

2.3 糖代謝異?；颊哐强刂魄闆r與血漿 VEGF水平 血糖控制理想(13例)、一般(20例)、差(10例)者 VEGF水平分別為(310.3±68.3)、(370.1±65.7)、(567.5±69.2)ng/ml,血糖控制理想及一般者明顯高于血糖控制差者,P＜0.05。

3 討論

腫瘤的生長(zhǎng)依賴于血管的新生[2],而新生血管的生成受血管形成促進(jìn)因子和血管形成抑制因子的共同調(diào)整。研究顯示,大量微血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ),在眾多參與因子當(dāng)中 VEGF是誘導(dǎo)腫瘤血管形成作用最強(qiáng)的生長(zhǎng)因子[3],其誘發(fā)形成的腫瘤血管薄而且易斷裂,腫瘤細(xì)胞容易侵襲與轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)研究證實(shí),腫瘤患者與正常人相比血漿中有高水平表達(dá)的 VEGF。Dudek等[4]發(fā)現(xiàn),血清和血漿VEGF升高與腫瘤分期或不良預(yù)后呈正相關(guān)。Cheng等[5]認(rèn)為,下調(diào)血管生成因子的表達(dá),腫瘤新生血管減少,繼而降低腫瘤在原發(fā)灶的生長(zhǎng)和侵襲能力。

VEGF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,在高血糖導(dǎo)致的糖尿病血管病變中亦發(fā)揮重要作用。研究顯示,糖尿病患者在動(dòng)脈粥樣斑塊形成時(shí)激發(fā)了血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞,產(chǎn)生大量 VEGF,同時(shí)由于粥樣硬化的形成,組織存在局部缺血,誘發(fā)和加重了組織細(xì)胞分泌 VEGF。文獻(xiàn)報(bào)道,動(dòng)脈粥樣硬化形成時(shí)升高的 VEGF亦參與了血管內(nèi)皮的修復(fù),但同時(shí)導(dǎo)致血管通透性增加,使炎癥細(xì)胞和脂蛋白進(jìn)入血管內(nèi)皮下,進(jìn)而加重動(dòng)脈硬化,形成惡性循環(huán)。對(duì)于糖尿病患者,血漿 VEGF的量可能與高血糖對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有關(guān)。本研究顯示,化療后血糖控制好的患者血漿 VEGF表達(dá)下降,提示嚴(yán)格控制血糖可以減輕血管內(nèi)皮損害,可能有助于患者病情的恢復(fù)。

糖尿病和腫瘤間的關(guān)聯(lián)目前尚不清楚,但近期研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腫瘤發(fā)病率高達(dá) 28.35%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群各年齡段最高的發(fā)病率(1.16%)。糖尿病導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)病率增加的原因可能與二者有相似的遺傳基礎(chǔ),都存在有細(xì)胞和體液免疫失調(diào)及內(nèi)分泌激素紊亂,均存在較高的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和內(nèi)皮素表達(dá)等因素有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),治療前糖尿病組 VEGF水平明顯高于 IGR組和 NGT組。說明血糖升高可加重腫瘤患者的血管損傷,可能為促進(jìn)腫瘤發(fā)展的重要因素。本研究還顯示,NGT組和IGR組化療后血漿 VEGF顯著下降,DM組下降程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,此與以往的研究[6]相似,提示化療藥物可減輕腫瘤患者血管內(nèi)皮的損傷,但對(duì)高血糖導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷的治療作用差,推測(cè)在糖尿病患者的內(nèi)皮損傷中除 VEGF外,尚有其他的細(xì)胞因子等多因素參與,機(jī)制更加復(fù)雜。

總之,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中 VEGF起重要作用；血糖升高可加重血管內(nèi)皮損害,導(dǎo)致病情更加復(fù)雜,治療難度增加。嚴(yán)格控制血糖可降低血漿VEGF水平,有助于血管內(nèi)皮損傷的修復(fù)。

[1]侯振江,張宗英.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體檢測(cè)在惡性腫瘤診療中的應(yīng)用[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐,2005,4(1):86-87.

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[6]熊莉,張燦珍,張曉娟,等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及意義[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2006,11(5):336-338.