王力民，湯 慧，鄭亞偉

烏司他丁(ulinastatin，UTI)是一種高效廣譜的蛋白酶抑制劑，對(duì)多種蛋白酶、糖和脂肪水解酶均有明顯抑制作用[1]。多項(xiàng)研究[1-3]顯示，UTI對(duì)多個(gè)臟器的缺血-再灌注損傷有一定的保護(hù)作用。2006年1月—2009年5月，我們將UTI用于創(chuàng)傷失血性休克的治療，通過觀察患者血栓素(TXA2)、前列環(huán)素(PGI2)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)和尿中N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GTP)的含量變化，探討UTI對(duì)失血性休克患者血循環(huán)TXA2/PGI2平衡的影響，以及對(duì)腎功能的保護(hù)機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 本組共50例，男43例，女7例；年齡18～43歲，平均(29.1±5.9)歲。均為銳器傷致全身多處肌肉裂傷，合并肩胛骨線性骨折1例，顱骨凹陷骨折2例，肋骨骨折2例，肌腱斷裂8例，骨折均無需手術(shù)復(fù)位和固定。出血量為800～1800mL。排除合并胸腹腔臟器損傷、顱內(nèi)出血和需手術(shù)固定的骨折患者，以及既往有腎臟疾病史、近期有感染性、出血性疾病和抗凝藥物服用史患者。采用查隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為UTI組和對(duì)照組，每組各25例，兩組性別、年齡、體重、入院時(shí)平均動(dòng)脈壓(MAP)、創(chuàng)傷后就醫(yī)時(shí)間、手術(shù)時(shí)間(P>0.05)，具有可比性（見表1）。

表1 兩組患者一般情況比較(,n=25)

表1 兩組患者一般情況比較(,n=25)

男/女（例）年齡（歲）體重（Kg）MAP（mmHg）就醫(yī)時(shí)間（min）手術(shù)時(shí)間（min）UTI組21/429.2±5.658.1±6.750.5±9.252.0±12.032.5±15.0對(duì)照組22/328.6±6.157.6±6.052.0±10.050.0±15.030.8±13.7

1.2 研究方法 入院后均立即給予補(bǔ)液擴(kuò)容、輸血抗休克治療，同時(shí)在局麻下予以急診手術(shù)止血（清創(chuàng)縫合術(shù)，有肌腱斷裂者同時(shí)行肌腱吻合術(shù)）。術(shù)后給予抗生素、止血、補(bǔ)液、支持等治療。UTI組在上述基礎(chǔ)上，術(shù)中、術(shù)后（術(shù)中1次、術(shù)后每8 h 1次）給予UTI（廣東省天普生化醫(yī)藥公司生產(chǎn))，1700 U/kg加入100mL生理鹽水滴注，共10次。對(duì)照組則給予同等次數(shù)的等量生理鹽水靜脈滴注。

1.3 檢測項(xiàng)目

1.3.1 生命體征 行橈動(dòng)脈置管，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后連續(xù)監(jiān)測血壓和心率的變化。

1.3.2 TXA2、PGI2分別于術(shù)前、術(shù)后1 h、術(shù)后6 h、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h取橈動(dòng)脈血3mL加入含消炎痛-EDTA二鈉約40 μL的試管，混勻，4℃ 3500 r/min離心15min，提取血漿-20℃保存。由于TXA2和PGI2在體內(nèi)不穩(wěn)定，難以直接測定，通過放射免疫法測定其穩(wěn)定代謝產(chǎn)物TXB2和6–keto-PGF1α濃度作為判斷其含量的指標(biāo)[4]。

1.3.3 腎功能 分別于術(shù)前、術(shù)后第l、3、5 d取外周靜脈血檢測Scr、BUN含量，同時(shí)收集尿液標(biāo)本檢測尿中NAG、γ-GTP含量。

2 結(jié)果

2.1 圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué) 兩組患者手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后3 h、術(shù)后6 h MAP均較術(shù)前明顯升高(P<0.05)，術(shù)后3 h、術(shù)后6 h HR均較術(shù)前明顯降低(P<0.05)。兩組比較，未見明顯差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍手術(shù)期MAP和HR的比較(,n＝25)

表2 兩組患者圍手術(shù)期MAP和HR的比較(,n＝25)

注:與術(shù)前相比，*P<0.05

MAP(mmHg)HR(次/min)組別UTI組對(duì)照組UTI組對(duì)照組術(shù)前50.5±9.252.0±10.0126.6±12.9125.1±17.6手術(shù)結(jié)束時(shí)61.2±6.2*60.9±5.3*118.2±17.9119.0±21.1術(shù)后3 h 71.2±5.2*72.9±7.3*109.3±16.0*106.8±10.1*術(shù)后6 h 78.0±6.8*79.3±5.5*95.2±13.2*99.6±14.2*

2.2 圍手術(shù)期TXA2、PGI2和TXA2/PGI2比值 兩組患者術(shù)前TXA2/PGI2比值沒有明顯差異(P>0.05)，術(shù)后1 h UTI組TXA2/PGI2比值就明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，術(shù)后24 h兩組TXA2/PGI2比值基本一致(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者圍手術(shù)期TXA2、PGI2和TXA2/PGI2比值變化比較(,n＝25)

表3 兩組患者圍手術(shù)期TXA2、PGI2和TXA2/PGI2比值變化比較(,n＝25)

注:與對(duì)照組比較，*P<0.05

TXA2(pg/mL)PGI2(pg/mL)TXA2/PGI2比值組別UTI組對(duì)照組UTI組對(duì)照組UTI組對(duì)照組術(shù)前418.0±38.7426.8±40.8328.4±23.4327.8±30.11.27±0.221.30±0.23術(shù)后1 h 408.2±24.2*637.8±31.5344.2±26.2308.9±25.31.19±0.18*2.06±0.30術(shù)后6 h 323.8±30.3*628.0±45.9466.3±35.9*225.1±24.70.69±0.10*2.79±0.38術(shù)后12 h 212.1±28.4*315.3±30.3304.8±32.7*214.0±33.10.70±0.09*1.47±0.25術(shù)后24 h 208.1±32.1225.6±25.5312.2±42.0314.0±35.40.67±0.080.72±0.11

2.3 腎功能 兩組術(shù)后血BUN、Scr均較術(shù)前明顯升高(P<0.05)，但升高幅度UTI組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，術(shù)后恢復(fù)明顯快于對(duì)照組(P<0.05)。兩組術(shù)后尿NAG、γ-GTP均較術(shù)前明顯升高(P<0.05)，但升高幅度UTI組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后腎功能的比較(,n＝25)

表4 兩組患者手術(shù)前后腎功能的比較(,n＝25)

注:與術(shù)前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，▲P<0.05

BUN(mmol/L)Scr(μmol/L)NAG(U/L)γ-GTP(U/L)組別UTI組對(duì)照組UTI組對(duì)照組UTI組對(duì)照組UTI組對(duì)照組術(shù)前5.4±1.95.3±1.876.0±23.577.1±20.64.2±1.74.3±1.911.2±3.611.3±5.0術(shù)后第1 d 8.7±1.3*8.9±2.0*86.2±19.2*90.0±23.2*6.0±2.0*▲8.5±2.6*19.2±6.4*23.0±7.3*術(shù)后第3d 5.5± 1.8▲8.8±1.6*80.1±16.0▲110.8±26.8*7.5± 1.7*▲10.9±3.0*20.3± 7.3*▲31.2±10.4*術(shù)后第5 d 5.5±1.75.8±1.377.5±18.0▲93.8±19.1*7.0± 1.2*▲12.0±3.5*21.0± 4.2*▲32.0±9.1*

3 討論

失血性休克發(fā)生時(shí)，組織、器官會(huì)由于缺血導(dǎo)致功能受損。當(dāng)休克得到糾正時(shí)，即使組織、器官缺血后重新獲得血液再灌注，仍有可能因缺血再灌注損傷導(dǎo)致功能進(jìn)一步受損。TXA2和PGI2是花生四烯酸代謝的兩個(gè)產(chǎn)物，PGI2具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，內(nèi)源性PGI2的反應(yīng)性血管舒張作用維持比較短暫，更為重要的是PGI2可能激活依賴Ca2+激活的K+通道和依賴ATP激活的K+通道，這些離子通道的開放可起到持久舒張血管的作用[5]。TXA2是一種很強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，能增加微血管的通透性。正常情況下，機(jī)體血循環(huán)TXA2/PGI2比值維持著相對(duì)平衡，創(chuàng)傷、感染、休克、應(yīng)激反應(yīng)等均可影響TXA2和PGI2的合成、釋放，導(dǎo)致TXA2/PGI2比值失衡，全身小血管痙攣，組織、器官因微循環(huán)障礙而導(dǎo)致此類患者的臟器功能受損。因此，失血性休克患者即使休克已經(jīng)得到糾正，改善患者血循環(huán)中TXA2/PGI2比值失衡，對(duì)改善患者的微循環(huán)障礙，防止缺血再灌注損傷導(dǎo)致的臟器功能受損仍然很有幫助。

UTI具有抑制多種蛋白酶、糖和脂類水解酶的活性，穩(wěn)定溶酶體膜、白細(xì)胞膜等膜結(jié)構(gòu)[6]，抑制炎性介質(zhì)的過度釋放，改善微循環(huán)和組織灌注，防止缺血再灌注損傷，起到抗休克、預(yù)防多器官功能衰竭的作用。體外試驗(yàn)證明，UTI可以非特異性地下調(diào)人外周血單核細(xì)胞受內(nèi)毒素、佛波醇肉豆蔻酸、花生四烯酸刺激時(shí)所產(chǎn)生的花生四烯酸代謝產(chǎn)物TXB2[7]。有學(xué)者[8]通過復(fù)制兔失血性休克及復(fù)蘇模型，觀察UTI對(duì)內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的影響，認(rèn)為治療濃度的UTI可能通過抑制蛋白激酶C的活性來抑制前列腺素H合酶的誘導(dǎo)產(chǎn)生，降低創(chuàng)傷性休克期TXB2的濃度，有利于休克的好轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)前TXA2/PGI2比值沒有明顯差異(P>0.05)，術(shù)后1 h UTI組TXA2/PGI2比值就明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，直至術(shù)后24 h兩組TXA2/PGI2比值才基本一致(P>0.05)。表明UTI對(duì)失血性休克患者血循環(huán)TXA2/PGI2比值失衡有一定的調(diào)節(jié)作用。

NAG和γ-GTP兩指標(biāo)不受尿量的影響，其排泄異常時(shí)提示腎小管功能受損[9-10]。NAG是一種溶酶體酶，廣泛存在于人體各組織，腎單位中含量較高，尤多見于近曲小管上皮細(xì)胞。其相對(duì)分子量為140000，不能經(jīng)腎小球?yàn)V過。正常情況下，腎小管上皮細(xì)胞以胞吐形式向尿液中分泌少量的NAG，尿液中含量極少。當(dāng)腎小管細(xì)胞受損時(shí)，NAG酶大量從腎小管上皮細(xì)胞釋放，使尿液中NAG酶顯著增加，其上升幅度與腎損傷程度成正比。γ-GTP主要分布于腎臟、大腦、前列腺以及肝臟組織，尤以腎臟組織的腎小管上皮細(xì)胞含量最豐富，當(dāng)各種物理或化學(xué)因素作用于腎小管上皮細(xì)胞，使其功能發(fā)生障礙后，γ-GTP就隨尿大量排出體外。外周血BUN和Scr含量是腎臟濾過功能的臨床重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（MAP、HR）盡管在短時(shí)間內(nèi)得到了恢復(fù)，但兩組患者術(shù)后BUN、Scr、NAG、γ-GTP均有不同程度的升高，表明失血性休克還是對(duì)患者的腎功能造成了一定的損害。UTI組術(shù)后BUN、Scr升高幅度較對(duì)照組低，恢復(fù)明顯快于對(duì)照組，而尿中NAG的排泄量明顯較對(duì)照組少，表明UTI對(duì)失血性休克患者的腎功能有一定的保護(hù)作用。推測其對(duì)腎功能的保護(hù)機(jī)制，可能是UTI通過調(diào)節(jié)TXA2/PGI2平衡，改善了休克患者腎單位的血流灌注，從而保護(hù)了腎臟的濾過功能和腎小管的分泌功能。

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