連鳳梅 姜 坤 趙瑞華

(1中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，100053;2中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院婦科;3中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院婦科)

對于藥流后異常出血預(yù)防藥物的臨床療效評價，“藥流后子宮異常出血發(fā)生率”是一個非常關(guān)鍵的評價指標(biāo)。然而，“藥流后子宮異常出血”定義并無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，該指標(biāo)目前只停留在理論層面上，遠(yuǎn)沒有發(fā)揮其應(yīng)有的實用價值。本文擬以流行病學(xué)“確定人群正常 /異常值”方法及文獻(xiàn)分析“眾數(shù)”方法，確定“藥流后子宮異常出血”定義標(biāo)準(zhǔn)，并以益婦寧膠囊Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)資料進(jìn)行實例分析。希望本文的方法能夠使“藥流后異常出血發(fā)生率”這一指標(biāo)真正用于藥流后異常出血預(yù)防藥物的臨床療效評價中。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 用于分析的數(shù)據(jù)來源于益婦寧膠囊Ⅱ、Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)資料。益婦寧膠囊為益母草提取物，功能化瘀止血，已經(jīng)完成了Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果表明，益婦寧膠囊能夠明顯縮短藥物流產(chǎn)后子宮出血時間，減少出血量[1-2]。該試驗為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗，Ⅱ期有 3組(0mg組、340mg組、680mg組)，Ⅲ期有 2組 (0mg組、680mg組 )。試驗數(shù)據(jù)庫中包括藥物流產(chǎn)后子宮的出血時間(胎囊排出日始至陰道出血，包括點(diǎn)滴出血、停止所用時間)、總出血量(采用自身比較，與患者自身既往的月經(jīng)量進(jìn)行比較)、完全流產(chǎn)率(胎囊完全排出而未刮宮的比率)。進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時，分別采用全分析集(Full-analysis Set，F(xiàn)AS)、符合方案數(shù)據(jù)集 (Per-protocol Set，PPS)。FAS中，Ⅱ期 0mg組 80例，340mg組 79例，680mg組79例;Ⅲ期 0mg組 104例，680mg組 313例。 PPS中，Ⅱ期 0mg組 73例，340mg組 76例，680mg組 78例;Ⅲ期 0mg組 96例 ，680mg組 292例。

1.2 “藥流后子宮異常出血”標(biāo)準(zhǔn)的確定方法

1.2.1 流行病學(xué)“確定人群正常/異常值”方法 采用流行病學(xué)“確定人群正常/異常值”方法[3]，將Ⅱ、Ⅲ期 0mg組所有病例的出血時間計算均數(shù)、25分位、50分位、75分位、90分位、95分位，結(jié)果見表 1。分別以大于 Mean出血時間的 25%、50%、75%、90%、95%分位值定義為異常值。

表1 Ⅱ、Ⅲ期的 0mg組的所有病例的出血時間

1.2.2 采用文獻(xiàn)“眾數(shù)”的方法 查 2003-2005年CHKD數(shù)據(jù)庫中以“藥流”“臨床研究”“出血時間”“隨機(jī)對照”為關(guān)鍵詞而檢索的相關(guān)文獻(xiàn)，65篇隨機(jī)對照臨床研究文章中，有 42項臨床研究的對照組未服用任何藥物，為安慰劑或空白對照。42項臨床研究中，對子宮出血時間的評價，采用“子宮出血時間大于 14天”來對藥流后子宮出血時間分段的有 23篇(54.76%)，采用“子宮出血時間大于 7天”來對藥流后子宮出血時間分段的有 27篇(64.29%)(但真正以“子宮出血時間大于 7天”作為藥流后子宮出血時間異常分段的只有 3篇)，采用“子宮出血時間大于 10天”來對藥流后子宮出血時間分段的有 4篇(9.52%)，采用 “子宮出血時間大于 12天、3周、30天”來對藥流后子宮出血時間分段的各有 2篇(4.76%);對子宮出血量的評價，采用“子宮出血總量大于月經(jīng)量”來認(rèn)為子宮出血量多的有 29篇(69.05%);其中，有 4篇文章將刮宮作為藥物防治藥流后子宮異常出血無效標(biāo)準(zhǔn)之一。我們根據(jù)文獻(xiàn)中大多數(shù)業(yè)內(nèi)專家觀點(diǎn)，制定了藥流后出血異常定義標(biāo)準(zhǔn):藥流后子宮出血超過 14天或子宮出血總量大于月經(jīng)量或刮宮。

2 結(jié)果

2.1 根據(jù)流行病學(xué)“確定人群正常/異常值”方法進(jìn)行的結(jié)果分析 按不同分位值定義異常值計算異常率，各組異常率多少的次序均一致，為 0mg＞340mg＞680mg。組間比較，除Ⅱ期 PPS中按 95%分位值定義異常界值分析，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余分析顯示，組間子宮異常出血發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)意義，說明益婦寧膠囊具有減少子宮異常出血發(fā)生率作用。因此，該方法較靈敏。結(jié)果見表 2、3。

2.2 根據(jù)文獻(xiàn)“眾數(shù)”方法進(jìn)行的結(jié)果分析 分析表明 ，0mg組藥流后出血異常發(fā)生率在45.0%～48.1%，而益婦寧膠囊 340mg組藥流后出血異常發(fā)生率為13.2%～16.5%，680mg組藥流后出血異常發(fā)生率為3.4%～6.7%，組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明，該方法也能較靈敏地反映益婦寧膠囊具有減少子宮異常出血發(fā)生率作用。結(jié)果見表 4。

表2 Ⅱ期三組藥流后子宮異常出血發(fā)生率的比較

表3 Ⅲ期兩組藥流后子宮異常出血發(fā)生率的比較

表4 Ⅱ期、Ⅲ期藥流后子宮異常出血發(fā)生率的比較

3 討論

自 1994年 12月衛(wèi)生部正式批準(zhǔn)米索前列醇配合米非司酮應(yīng)用于終止早孕以來，臨床、藥學(xué)、科研等各專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜揖蛯λ幬锪鳟a(chǎn)所產(chǎn)生多數(shù)病例子宮出血時間長、出血量多的難題進(jìn)行了大量的研究。我們也曾從臨床設(shè)計角度對藥流后子宮異常出血預(yù)防和治療的藥物研究方案進(jìn)行過探討[4]。鑒于藥流后子宮異常出血定義無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，目前對于不存在干預(yù)措施的情況下，藥物流產(chǎn)后異常出血發(fā)生率并無確切數(shù)據(jù)，臨床研究中，很難對以“藥流后子宮異常出血發(fā)生率”為評價指標(biāo)的預(yù)防藥物療效進(jìn)行客觀地評價。因此，迫切需要在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的前提下，進(jìn)行大樣本、規(guī)范的流行病學(xué)調(diào)查，獲取基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。然而，藥流后子宮出血時間、出血量受到很多因素影響，如藥流藥物生產(chǎn)廠家、批號、給藥方案，接受藥流的患者年齡、孕育情況、既往月經(jīng)情況等。兼之，對人體來說，藥流后子宮有一定時間、一定量出血是正常的生理反應(yīng)。如果出血量過少、出血時間過短，反而是病理狀態(tài)，會導(dǎo)致“惡露不盡”;出血量過多、出血時間過長，也是病理狀況，會導(dǎo)致貧血、感染、子宮功能異常等。這些因素，使得原本在理論上非常合理、療效評價中有很關(guān)鍵作用的指標(biāo)“藥流后子宮出血異?！倍x遲遲沒有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。

我們查閱了 2003-2005年的文獻(xiàn)，對隨機(jī)對照臨床研究的文章進(jìn)行了分析和歸納，特別是對藥流后出血時間的報道進(jìn)行了仔細(xì)分析。分析表明，益婦寧膠囊試驗中安慰劑組子宮出血時間與極大多數(shù)文獻(xiàn)報道的藥流后不干預(yù)或使用安慰劑干預(yù)的子宮出血時間[5]基本相符。這說明，益母草膠囊的安慰劑組人群可以是藥流后不干預(yù)總體中的抽樣樣本，能夠代表總體特征，對安慰劑組人群進(jìn)行異常劃分具有科學(xué)性。本文通過流行病學(xué)“確定人群正常/異常值”方法及文獻(xiàn)分析“眾數(shù)”方法為“藥流后子宮出血異?！碧峁┝?個定義。從分析結(jié)果可以看到，采用第一種方法的50%分位值確定的異常標(biāo)準(zhǔn)而取得的安慰劑、益婦寧膠囊異常率，與采用第二種方法定義的異常標(biāo)準(zhǔn)而取得的異常率基本一致。該定義希望推薦給同行，為該類臨床研究提供一個有用的評價指標(biāo)。

[1]連鳳梅，趙瑞華，姜羨華，等.益婦寧膠囊治療藥物流產(chǎn)后子宮出血的臨床研究.中國計劃生育學(xué)雜志，2009，17(9):551-554.

[2]連鳳梅，趙瑞華，姜羨華，等.益婦寧膠囊治療藥物流產(chǎn)后陰道出血的多中心臨床研究.中國新藥雜志，2009，18(20):1958-1962.

[3]王家良.臨床流行病學(xué)[M].第 2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:161-162.

[4]連鳳梅.對中藥新藥防治藥流后陰道出血異常的臨床設(shè)計的探討.中藥新藥與臨床藥理，2003，14(4):284-285.

[5]桑國衛(wèi)，賀昌海，邵慶翔，等.米非司酮配伍前列腺素終止早孕17523例的大規(guī)模引入性研究.中國臨床藥理學(xué)雜志，1999，15(5):323-329.