薛慎伍

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種多發(fā)于中老年期的常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，所致運(yùn)動(dòng)障礙癥狀嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，具有進(jìn)展和致殘性特點(diǎn)[1]。近年來(lái)研究顯示在PD患者中可出現(xiàn)明顯癡呆，稱為帕金森病癡呆（Parkinson’s disease with dementia，PDD）。 現(xiàn)將其概括分?jǐn)⑷缦隆?/p>

1 PDD的概念

根據(jù)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（DSM-IV-TR）診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，“PDD的基本表現(xiàn)必須是直接由PD病理生理改變所致的癡呆”。目前很難確定PD患者的癡呆是由PD本身病理改變所引起，很可能與其它癡呆疾病如阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）或 Lewy 小體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）相關(guān)。目前對(duì)PDD和DLB的相關(guān)性仍有爭(zhēng)論，但臨床上可采用PD癡呆表現(xiàn)與運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀出現(xiàn)的先后來(lái)鑒別。在運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)后1年出現(xiàn)認(rèn)知異常，可診斷為PDD；而認(rèn)知異常和運(yùn)動(dòng)癥狀在1年內(nèi)先后出現(xiàn) （多先有癡呆癥狀，而后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀），則應(yīng)考慮診斷為DLB。盡管如此PDD的診斷仍欠準(zhǔn)確，因此大家認(rèn)為PDD診斷是在臨床確診PD的病程中出現(xiàn)癡呆；如癡呆發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前或同時(shí)或稍后，應(yīng)診斷為DLB。

2 流行病學(xué)

PDD的發(fā)生率約2%～81%，在一項(xiàng)包括27項(xiàng)研究報(bào)告的回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)PDD的平均發(fā)生率為40%。不同研究的差異在于評(píng)估方法的不同，或?qū)ΠV呆的定義，研究病例的選擇及收集方法的不同，PDD發(fā)生率與年齡的相關(guān)性較顯著，在50歲以下為0，而80歲以上為69%[3]?；颊叱霈F(xiàn)認(rèn)知障礙的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，在一般人群中，PDD的估計(jì)患病率為30/10萬(wàn)人，65歲以上人群中可達(dá)150～500/10萬(wàn)人[4]。在24個(gè)符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)的患病率研究中，所有癡呆患者中約3.6%由PD所致[2]。

3 危險(xiǎn)因素

PD的患發(fā)病年齡，疾病持續(xù)時(shí)間與病情、受教育程度、生活水平狀況都會(huì)對(duì)癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)程度產(chǎn)生影響。如PD病情重發(fā)生癡呆危險(xiǎn)性高，尤其是表現(xiàn)以運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)或步態(tài)障礙為主時(shí)易發(fā)生癡呆，而以震顫表現(xiàn)為主的患者較少發(fā)生癡呆；多巴胺藥物補(bǔ)充治療時(shí)易出現(xiàn)躁動(dòng)，激惹，定向力障礙或其他精神癥狀者癡呆發(fā)生危險(xiǎn)性高。在男性、高齡則可對(duì)癡呆發(fā)生率有一定影響，曾有研究提出吸煙擬可抗PD發(fā)病，但現(xiàn)有研究證實(shí)有吸煙史者可致PD患者發(fā)生癡呆危險(xiǎn)性增加，特別是正在吸煙者[9]，載脂蛋白Eε4等位基因與PDD的關(guān)系目前尚難確定[6]。

4 PDD的發(fā)生可能機(jī)制

目前關(guān)于PDD的發(fā)生機(jī)制說(shuō)法較多，并逐漸加深認(rèn)識(shí)，可歸納為兩方面。

4.1 多巴胺含量變化 有研究認(rèn)為，在PDD和不伴癡呆的PD患者其紋狀體多巴胺含量的減少程度相同[2]，但在新皮層PDD患者的多巴胺含量較不伴癡呆患者明顯減少，提示中腦皮層多巴胺系統(tǒng)異常在癡呆的發(fā)展中起作用。但也有人認(rèn)為多巴胺能神經(jīng)元異常在癡呆的發(fā)生中不起作用。

4.2 上行的單胺能系統(tǒng)變化 如去甲腎上腺素能和5-羥色胺能通路的損害是PD患者認(rèn)知損害的原因。有研究表明PD患者藍(lán)斑核明顯受損，且在PDD患者神經(jīng)元的丟失和去甲腎上腺素的耗竭更為嚴(yán)重。在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)新皮質(zhì)和海馬的去甲腎上腺素濃度降低，但在PDD和不伴癡呆的PD患者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[2，3]，目前認(rèn)為上行的膽堿能通路的損害對(duì)于PDD的發(fā)生起作用。并發(fā)現(xiàn)給予小劑量的抗膽堿能藥物東莨菪堿，導(dǎo)致不伴癡呆的PD患者記憶損害，但對(duì)正常對(duì)照組無(wú)效，提示在未發(fā)生癡呆的PD患者存在域下的膽堿能缺乏?？梢酝茰y(cè)多巴胺能神經(jīng)元受損對(duì)于執(zhí)行障礙起作用，膽堿能損害可以導(dǎo)致記憶力以及額葉功能損害，去甲腎上腺素神經(jīng)元損害可以導(dǎo)致注意力受損，5-羥色胺神經(jīng)元受損可導(dǎo)致抑郁[2]。

5 PDD的臨床表現(xiàn)

PDD是在PD臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)一步出現(xiàn)認(rèn)知功能異常甚至癡呆的疾病，所以其臨床表現(xiàn)主要包括PD的錐體外系功能障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀、波動(dòng)性認(rèn)知功能異常及相關(guān)的精神癥狀，但其認(rèn)知功能異常并無(wú)特征性的臨床表現(xiàn)。

5.1 運(yùn)動(dòng)癥狀 與無(wú)癡呆的PD患者比較，PDD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀以姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙等中軸性癥狀更為常見(jiàn)。

5.2 認(rèn)知功能異常 PDD表現(xiàn)的認(rèn)知障礙以皮層下癡呆為特征，表現(xiàn)執(zhí)行功能計(jì)劃性，啟始性、程序性，監(jiān)測(cè)性、移位性損害，一些精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙，如概念形成、尋找規(guī)律，解決問(wèn)題，制定計(jì)劃等受損[3]。PDD表現(xiàn)的認(rèn)知功能異常程度可有不同，可為特定成分的認(rèn)知障礙，也可為嚴(yán)重的癡呆表現(xiàn)，其運(yùn)動(dòng)癥狀與認(rèn)知功能異?？上嗷プ饔枚又厝粘Ｉ钅芰δ苷系K。

5.2.1 執(zhí)行功能障礙 表現(xiàn)出執(zhí)行功能的啟動(dòng)、維持及轉(zhuǎn)換能力的減慢、困難，倫敦塔檢測(cè)、Wisconsin卡片分類測(cè)驗(yàn)等操作能力下降，可出現(xiàn)圖像編排（pictures arrangement）、轉(zhuǎn)換操作（shiftingsets）和解決問(wèn)題技能（problem-solving skills）等能力明顯下降。

5.2.2 視空間辨別力 PDD患者視空間辨別能力下降極為突出，特別是對(duì)物體形狀及人顏面辨別、棒框測(cè)試、線性定向（line orientation）、積木設(shè)計(jì)（block design）等能力受損，加重執(zhí)行功能異常表現(xiàn)。5.2.3 記憶功能障礙 PDD記憶障礙明顯輕于AD的記憶障礙，以檢索性記憶障礙、長(zhǎng)記憶障礙和即刻記憶受損為主。5.2.4 言語(yǔ)功能障礙 PDD患者可表現(xiàn)有詞匯流暢性的構(gòu)音異常，說(shuō)話時(shí)音調(diào)降低、語(yǔ)調(diào)韻律單一，語(yǔ)速慢且有停頓現(xiàn)象，也多以簡(jiǎn)單語(yǔ)法語(yǔ)句表達(dá)意見(jiàn)，此稱為舌尖現(xiàn)象（tip of tongue）；對(duì)較長(zhǎng)復(fù)雜語(yǔ)句、語(yǔ)調(diào)性語(yǔ)句的理解以及自發(fā)性語(yǔ)言的信息理解、命令性言語(yǔ)的理解等能力降低。有時(shí)，在無(wú)癡呆的PD患者中也常見(jiàn)這些認(rèn)知功能改變，甚至新診斷患者亦可如此，只是程度相對(duì)較輕和（或）更局限，且并非都為進(jìn)展性癡呆。

5.2.5 精神障礙 幾乎所有PDD患者均可出現(xiàn)行為和人格改變，在兩項(xiàng)對(duì)照研究中，95%的AD患者和83%的PDD患者至少可出現(xiàn)一種精神癥狀，包括抑郁、焦慮、睡眠障礙、精神病樣癥狀，激惹、躁動(dòng)、譫忘和淡漠等。視幻覺(jué)和錯(cuò)覺(jué)更常見(jiàn)。

6 PDD診斷

PDD的診斷過(guò)程分為兩步：①癡呆的診斷；②病因的鑒別診斷。

國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)作業(yè)隊(duì) （the task force of the Movement Disorder Society，MDS-TF）對(duì)診斷 PDD 提出系列標(biāo)準(zhǔn)[7]，診斷PDD首要步驟是確定在出現(xiàn)癡呆之前存在原發(fā)性PD，臨床表現(xiàn)包括核心癥狀（core features）和相關(guān)臨床表現(xiàn) （associated clinical features） 兩方面， 可得出 “很可能（probable）“和可疑（possible）”P(pán)DD 診斷。 核心表現(xiàn)包括：①根據(jù)英國(guó)腦庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)診斷的PD；②PD表現(xiàn)在癡呆之前。相關(guān)臨床表現(xiàn)包括：①至少有2項(xiàng)認(rèn)知功能域內(nèi)容障礙；②認(rèn)知缺陷癥狀足以影響日常生活（社會(huì)、職業(yè)或個(gè)人生活），而此并非PD的運(yùn)動(dòng)癥狀所致。MDS-TF推薦可采用MMSE量表作為評(píng)估認(rèn)知功能篩選，認(rèn)為25分可作為判定認(rèn)知障礙閾值。在對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估中，主要包括4個(gè)方面認(rèn)知域內(nèi)容（注意力、記憶、執(zhí)行和視空間功能）和行為表現(xiàn)。MDS-TF推薦一些檢測(cè)方法評(píng)估這些認(rèn)知域內(nèi)容，如采用MMSE量表的“100-7”和“倒復(fù)述月份”檢測(cè)注意力、以列詞語(yǔ)句如述以“十”開(kāi)頭的成語(yǔ)和畫(huà)鐘表等檢測(cè)執(zhí)行功能、以畫(huà)五角圖檢測(cè)視空間辨別能力、以回憶單詞方法檢測(cè)記憶力等，以及可檢測(cè)幻覺(jué)、抑郁、錯(cuò)覺(jué)和淡漠4方面異常的神經(jīng)精神問(wèn)卷（neuropsychiatric inventory）評(píng)估行為癥狀。診斷“很可能”P(pán)DD須有典型的認(rèn)知缺陷內(nèi)容（即4項(xiàng)認(rèn)知功能域內(nèi)容中至少2項(xiàng)異常，并有至少1項(xiàng)行為癥狀支持）；如果此相關(guān)臨床癥狀不典型（如出現(xiàn)類似AD的認(rèn)知異常），則診斷為“可疑”P(pán)DD[3]。

7 影像學(xué)檢查

7.1 CT和MRI掃描 隨著全球人口老齡化不斷發(fā)展，帕金森病癡呆發(fā)病越來(lái)越多，影像醫(yī)學(xué)的參與，尤其MR的應(yīng)用，早期診斷、早期干預(yù)的手段已在該領(lǐng)域形成共識(shí)。PD患者無(wú)并發(fā)癥時(shí)，一般不會(huì)出現(xiàn)CT或磁共振成像（MRI）所示的腦結(jié)構(gòu)異常，或僅表現(xiàn)有與年齡增長(zhǎng)的結(jié)構(gòu)性改變，如輕中度皮層、皮層下萎縮或腔隙性腦白質(zhì)病損的血管病征象[3]。對(duì)PDD患者影像學(xué)研究的報(bào)道，目前尚未見(jiàn)較詳細(xì)的資料，部分資料顯示海馬、杏仁核容積減少，但不能作為與AD等癡呆綜合征鑒別的依據(jù)。近期研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)癡呆PD患者和健康人群相比，PDD患者的內(nèi)嗅皮層容積[8]及海馬、杏仁核容積[9]明顯減少；而以磁共振波普（MRS）分析顯示PD患者枕區(qū)N-乙酰門(mén)冬氨酸水平降低，這些改變程度與認(rèn)知水平相關(guān)，可能有助于預(yù)測(cè)PD發(fā)生癡呆[10]。

7.2 18-脫氧葡萄糖及正電子發(fā)射斷層掃描成像技術(shù) 腦葡萄糖代謝反映了腦組織的功能狀態(tài)[11]，通過(guò)葡萄糖的放射性示蹤劑18-脫氧葡萄糖 （18Fluorodexyglu-cose，18F-FDG）以及正電子發(fā)射斷層掃描成像技術(shù)（PET），顯示腦組織的葡萄糖代謝變化，比較DLB和PDD的腦葡萄糖代謝特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①皮層的脫氧葡萄糖代謝，DLB廣泛的FDG攝取降低，主要分布于額前部皮層、顳葉前部、頂葉后部和枕葉皮層，而PDD的FDG皮層攝取降低區(qū)分布在額葉前部皮層、顳葉后部皮層、頂葉后部，且DLB組在枕葉FDG攝取降低較PDD組明顯；②基底節(jié)區(qū)的脫氧葡萄糖代謝DLB和PDD在紋狀體均出現(xiàn)FDG攝取降低，但以殼核為主[11]。

總之，從18F-FDG DET技術(shù)檢測(cè)結(jié)果分析DLB與PDD在腦皮層和基底節(jié)區(qū)的葡萄糖代謝存在一致性，也存在部分差異。有助于兩者的診斷和鑒別診斷。

8 鑒別診斷

在老年神經(jīng)變性疾病中，帕金森綜合征和癡呆臨床常見(jiàn)，使診斷更加復(fù)雜化，在診斷PDD時(shí)應(yīng)與下列疾病性癡呆相鑒別。①Lewy小體癡呆：DLB與PDD臨床表現(xiàn)相似，僅在出現(xiàn)PD運(yùn)動(dòng)癥狀和癡呆的時(shí)間順次有不同；少數(shù)人認(rèn)為DLB皮層萎縮更明顯，PDD視幻覺(jué)和錯(cuò)覺(jué)障礙更顯著[12，13]；也有人認(rèn)為兩者有共同的病理學(xué)和分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)，其實(shí)是一種病的不同表現(xiàn)[14]；②AD：AD以皮層性癡呆為特征，認(rèn)知功能受損程度嚴(yán)重，主要臨床表現(xiàn)為遺忘（信息貯存障礙）與PDD和DLB比較，AD語(yǔ)言損傷突出，注意力和執(zhí)行功能異常稍輕；③額葉癡呆（NTD）：NTD為額葉皮層下膠質(zhì)增生，導(dǎo)致皮層與皮層下聯(lián)系破壞，臨床表現(xiàn)，為早期出現(xiàn)人格和社交能力喪失、失抑制，精神固化和僵化、性欲亢進(jìn)，刻板和持續(xù)動(dòng)作、沖動(dòng)等精神癥狀突出的綜合征，常有進(jìn)行性失語(yǔ)（progressive aphasia）、語(yǔ)義性癡呆（semantic dementia）等癥狀，MMBE量表檢測(cè)可長(zhǎng)期正常，在疾病進(jìn)展時(shí)可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩及肌僵直的帕金森綜合征表現(xiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)神經(jīng)元病損傷的癥狀；④血管性癡呆：血管性癡呆是由腦血管病引起的綜合征，臨床有癡呆的表現(xiàn)和腦血管病的足夠證據(jù)（病史、神經(jīng)損傷的局灶性體征，神經(jīng)影像學(xué)的明確病變部位或神經(jīng)病理學(xué)證實(shí)），兩者必須相互關(guān)聯(lián)，而且須在腦血管病發(fā)病3個(gè)月內(nèi)突然出現(xiàn)逐漸進(jìn)展或階梯狀發(fā)展的癡呆。

9 治療

PD癡呆治療仍用左旋多巴，可以非特異性地改善患者的情緒、警醒狀態(tài)、覺(jué)醒程度等，但左旋多巴也可以對(duì)癡呆患者帶來(lái)一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)如精神錯(cuò)亂等，但膽堿酯酶抑制劑對(duì)PD合并癡呆的患者有效。此后，其它研究也表明膽堿酯酶抑制劑donepezil可以減輕PDD患者的認(rèn)知和行為缺陷，而不加重帕金森病的病情[2-15]，但目前仍缺乏大樣本、遠(yuǎn)期隨訪療效的證實(shí)。

目前對(duì)PDD精神癥狀可給予低劑量的氯氮平 （<50 mg/d）對(duì)控制癥狀有效，奧氮平的療效尚不肯定。也有學(xué)者在PD癡呆的預(yù)防性治療中應(yīng)用單胺氧化酶B抑制劑selegiline（咪哆吡，又名司米吉蘭）和維生素E未見(jiàn)明顯療效，而在一項(xiàng)流行病學(xué)研究中，絕經(jīng)后的雌激素替代治療可降低PD癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)性。

由于該病主要的病理學(xué)改變傾向于在皮層和邊緣結(jié)構(gòu)的路易小體變性伴細(xì)胞和突觸消失。最近小樣本研究得出的證據(jù)提示膽堿酯酶抑制劑在治療PDD方面可能有效[2]。

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