孫立伶 陸文奇

1 背景

胃癌是世界性的健康問(wèn)題，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年全世界大約有800，000例胃癌死亡病例[1]，我國(guó)胃癌的死亡率居惡性腫瘤之首。胃癌的預(yù)后很差，進(jìn)展期胃癌五年生存率不足30%，但早期胃癌術(shù)后的五年生存率可高達(dá)95.3%以上[2]。因此提高胃癌早期診斷率，對(duì)改善胃癌預(yù)后有著重要意義。

2 腫瘤標(biāo)志物(Tumor Marker，TM)

腫瘤標(biāo)志物(Tumor Marker，TM)是指腫瘤細(xì)胞合成、分泌、脫落到體液或組織中的生物活性物質(zhì)或是病主對(duì)體內(nèi)寄生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液組織中，在組織、血漿或其它體液中能夠檢測(cè)到的有關(guān)生化物質(zhì)，這些物質(zhì)達(dá)到一定的水平就能揭示某種腫瘤的存在。此外，在患者機(jī)體中，由于腫瘤組織浸潤(rùn)正常組織，引起機(jī)體免疫功能和代謝異常，產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和因子，雖然這些物質(zhì)的因子特異性低，但與腫瘤發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，也可用于腫瘤的監(jiān)測(cè)，因此也將其稱(chēng)為T(mén)M[3]。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，被發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)記物數(shù)量不斷擴(kuò)大，但具有高度敏感性和特異性的理想腫瘤標(biāo)記物仍是人們不斷追求的目標(biāo)。下面就近幾年發(fā)現(xiàn)的比較具有潛力的胃癌標(biāo)志物 MG7-AG、CCL18和TPS進(jìn)行一下綜述：

2.1 胃癌單抗(MG—Antigen7，MG7)

2.1.1 MG7的結(jié)構(gòu)與特征 MG-Ag是鼠源性抗人胃癌單抗MG所識(shí)別的一個(gè)新的胃癌腫瘤標(biāo)志物，目前已應(yīng)用MG7制成了體液中MG7-Ag的一步法雙抗夾心免疫試劑盒(MG7-IRMA)并用于臨床，免疫組化研究證實(shí)其具有較高的敏感性和特異性。正常人血清MG抗原含量為10u/ml。放免法測(cè)胃癌MG抗原的敏感性為60%。血清MG抗原的含量與胃癌發(fā)生的部位、分化程度及病理類(lèi)型無(wú)明顯相關(guān)，但與胃癌分期顯著相關(guān)，且胃癌根治術(shù)后血清MG抗原含量較術(shù)前明顯下降，接近正常。因此，血清MG抗原檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷，判斷病情，觀(guān)察手術(shù)療效及估計(jì)預(yù)后具有重要意義。

2.1.2 MG7在胃癌中的研究進(jìn)展 胃癌單抗MG-7主要分布在胃癌、腸癌，且它具有分泌性抗原的特點(diǎn)，即在細(xì)胞內(nèi)合成，進(jìn)而分泌到細(xì)胞外[4]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清中的MG-7水平明顯高于胃良性病變組和正常人組，在胃癌組織中陽(yáng)性率87.8%，顯示較高的特異性和敏感性[5]。JINB[5]等學(xué)者對(duì)116位術(shù)前胃癌患者的MG7-AG檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其陽(yáng)性表達(dá)率可達(dá)83.6%，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)CEA、CA19-9的靈敏性遠(yuǎn)低于MG7-AG。假陽(yáng)性率亦比MG7-AG高。這些說(shuō)明應(yīng)用胃癌單抗MG-7在胃癌癌前病變或癌前狀態(tài)患者做檢測(cè)有助于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)。目前研究表明MG-7作為一個(gè)新的胃癌腫瘤標(biāo)志物，具有較高的敏感性和特異性[6]。

2.2 趨化因子(Chemokine CC-motif Ligand18，CCL18)

2.2.1 CCL18的結(jié)構(gòu)與特征 趨化因子(chemokines)是一類(lèi)具有趨化作用的小分子蛋白質(zhì),相對(duì)分子質(zhì)量8～10kD。在正常的免疫系統(tǒng)中,趨化因子對(duì)淋巴細(xì)胞的遷移、歸巢、激活、分化發(fā)育起著非常重要的作用,同時(shí)研究證實(shí)多數(shù)腫瘤自身也可分泌多種趨化因子,其氨基酸組成和蛋白結(jié)構(gòu)與正常細(xì)胞的產(chǎn)物完全相同,但分泌不受宿主調(diào)控[7]。CCL18屬CC族趨化因子,基因定位于染色體17q11.2,主要由樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)及巨噬細(xì)胞分泌故又稱(chēng)為DCCK1(Dendritic cell-Chemokine1),吸引初始T細(xì)胞(naive T cells)及皮質(zhì)層的B淋巴細(xì)胞參與初次免疫應(yīng)答,屬于組成性趨化因子。

2.2.2 CCL18在胃癌中的研究進(jìn)展 CCL18表達(dá)標(biāo)識(shí)作為在胃癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)也在國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道[8]在最近發(fā)現(xiàn)的一些趨化因子中,趨化因子配體18被認(rèn)為是對(duì)癌癥診斷和預(yù)后估計(jì)有潛力的一個(gè)生物學(xué)指標(biāo)。Leung SY等[8]應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和免疫組化檢測(cè)了胃癌組織CCL18的表達(dá),發(fā)現(xiàn)高水平表達(dá)的CCL18與胃癌病人長(zhǎng)期生存率密切相關(guān),可作為胃癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。CCL18可能起著局部抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)因子的作用,從而影響腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為和病人的預(yù)后。尹為華等[9]研究發(fā)現(xiàn),CCL18分別在77.77%(35/45)的胃癌組織和71.05%的(27/38)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的表達(dá)增強(qiáng),說(shuō)明CCL18D的高度表達(dá)與胃癌密切相關(guān)。CCL18表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度呈正相關(guān),說(shuō)明CCL18表達(dá)增強(qiáng)的胃癌,向周?chē)M織直接浸潤(rùn)的能力增強(qiáng),并可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

2.3 TPS

2.3.1 TPS的結(jié)構(gòu)與特征 TPS是由BjorkJund于1957年發(fā)現(xiàn)的一種癌性蛋白n組織多肽抗原(tissue polypeptide antigen，TPA)。TPA存在35種抗原決定簇，其中有2種與腫瘤細(xì)胞活性有關(guān)，分離出其中的一種抗原決定簇—M，對(duì)其進(jìn)行DNA基因克隆，并用小鼠生產(chǎn)出抗這一抗原決定簇的單抗，用以測(cè)定該抗原決定簇，該抗原決定簇即稱(chēng)為T(mén)PS。TPS位于人細(xì)胞角蛋白18a螺旋區(qū)，他與CK1或CK19的交叉反應(yīng)小于1%，其含有的抗原決定簇M。由322-340個(gè)氨基酸組成，由于惡性上皮腫瘤患者存在細(xì)胞角蛋白18的過(guò)度表達(dá)并被釋放到血清中，因此可用TPS對(duì)腫瘤患者血清中的細(xì)胞角蛋白片段上的相應(yīng)抗原決定簇進(jìn)行定量監(jiān)測(cè)[10]。研究表明，TPS水平在乳腺癌等惡性腫瘤的早期診斷、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和評(píng)價(jià)預(yù)后有應(yīng)用價(jià)值。

2.3.2 TPS在胃癌中的研究進(jìn)展 研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者TPS水平明顯高于對(duì)照組及胃良性病變組，其敏感性、特異性分別為74.7%和87.7%。顯示其在胃癌診斷中具有一定意義[11]。TPS在胃癌組織中的高度表達(dá)在國(guó)內(nèi)外均有相應(yīng)報(bào)道，張彥亮[12]等研究顯示在胃癌患者中血清TPS的陽(yáng)性率為70.7%,顯著高于以往報(bào)道中CEA、CA19-9等其他一些指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)時(shí)的陽(yáng)性率。還發(fā)現(xiàn)TPS在已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性率高達(dá)88%,提示TPS與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

3 聯(lián)合檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)胃癌診斷的臨床意義

測(cè)定TM含量對(duì)判斷是否患有惡性腫瘤有輔助診斷價(jià)值。理想的TM應(yīng)該是敏感性高，特異性強(qiáng)，但現(xiàn)在仍沒(méi)有一種完全敏感特異的腫瘤標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)。在同一種腫瘤可能不僅僅有一種腫瘤標(biāo)志物，同一種標(biāo)志物也可能會(huì)在不同的腫瘤中出現(xiàn)，這種特點(diǎn)就為臨床選擇高敏感性或高特異性檢測(cè)胃癌提供了靈活多樣的結(jié)合方式。對(duì)于胃癌的檢測(cè)，可同時(shí)選定幾種特異性高的指標(biāo)，相互補(bǔ)充，從而提高其敏感性。大量臨床研究表明腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)的效果明顯高于單一的TM檢測(cè)[13]，TM因其大多無(wú)器官特異性，單獨(dú)測(cè)定任何一種現(xiàn)有的腫瘤標(biāo)志物的作用是有限的。目前，臨床實(shí)驗(yàn)室腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)技術(shù)主要針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原，聯(lián)合、動(dòng)態(tài)檢測(cè)多種腫瘤標(biāo)志物，以提高診斷惡性腫瘤的敏感性和特異性。聯(lián)合檢測(cè)的方法有2種：一是同時(shí)做幾種腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，只要有一個(gè)陽(yáng)性即認(rèn)為有某腫瘤存在，雖然與單項(xiàng)檢測(cè)相比提高了敏感性，但假陽(yáng)性率提高，也增加了誤診率；二是依次相繼檢驗(yàn)，需要所有檢驗(yàn)的腫瘤標(biāo)志物皆為陽(yáng)性才認(rèn)為某腫瘤的存在，雖然提高了特異性，但降低了敏感性，即降低了誤診率，卻增加了漏診的機(jī)會(huì)[14]。吳瑾等通過(guò)ELISA法對(duì)臨床113例胃黏膜存在病變的患者(其中胃癌31例)進(jìn)行了MG7-AG和PG的聯(lián)合檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn):胃癌患者血清MG7-Ag、PGA、PGC三者聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性率為93.55%,較兩兩檢測(cè)陽(yáng)性率高,兩兩指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)比單一指標(biāo)檢測(cè)陽(yáng)性率高(P＜0.05)[15],說(shuō)明是一種較好的聯(lián)合檢測(cè)方式,可應(yīng)用于臨床,有望提高胃癌總的診斷水平。

4 小結(jié)

綜上所述，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一些新的腫瘤標(biāo)志物不斷出現(xiàn)，但其敏感性和特異性并不十分令人滿(mǎn)意。所以篩選有價(jià)值的標(biāo)志物，確定一個(gè)合理的結(jié)合模式，從而提高敏感性和特異性，成為一個(gè)重要的研究方法。

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