王 強(qiáng),彭開(kāi)松,嚴(yán) 兵,屠利民,涂 健,祁克宗

(安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院,安徽合肥 230036)

枯草芽孢桿菌源抗生素研究進(jìn)展*

王 強(qiáng),彭開(kāi)松,嚴(yán) 兵,屠利民,涂 健,祁克宗*

(安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院,安徽合肥 230036)

枯草芽孢桿菌為革蘭陽(yáng)性菌,其基因組結(jié)構(gòu)復(fù)雜,能產(chǎn)生多種抗生素,主要包括肽類物質(zhì)和非肽類物質(zhì)。肽類物質(zhì)可分為兩類,一類由核糖體途徑合成,另一類由非核糖體途徑合成;非肽類物質(zhì)包括聚酮化合物、氨基糖和磷脂。論文介紹了已知的枯草芽孢桿菌抗生素的結(jié)構(gòu)和生物合成過(guò)程,給出一些抗生素的調(diào)控途徑。概述了枯草芽孢桿菌抗生素除抗菌活性以外其他的生物學(xué)活性,為枯草芽孢桿菌抗生素的研究提供參考。

枯草芽孢桿菌;抗生素;活性;基因

*通訊作者

枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)是一種嗜熱、好氧產(chǎn)芽孢的革蘭陽(yáng)性桿狀細(xì)菌,其生理特征多樣,易分離培養(yǎng),能產(chǎn)生多種抗生素[1-2],這些抗生素包括肽類抗生素、脂肽類抗生素、磷脂類抗生素、聚酮化合物、氨基糖等[3],它們能克服病原菌對(duì)現(xiàn)有抗生素的耐藥性問(wèn)題,其中尤為重要的是具有極高生物工程利用價(jià)值的脂肽類和肽類抗生素。如核糖體途徑合成的肽類抗生素枯草菌素(Subtilin)、Ericin和Mersacidin等,非核糖體途徑合成的脂肽類抗生素表面活性素(surfactin)、伊枯草菌素(iturin)、豐原素(fengycin)等。研究發(fā)現(xiàn),所有編碼這些抗生素的基因全長(zhǎng)共計(jì)350 kb,沒(méi)有一株細(xì)菌擁有所有這些基因,而且其染色體基因中平均只有4%～5%用于抗生素的表達(dá)[4]。本文對(duì)枯草芽孢桿菌抗生素的結(jié)構(gòu)、生物合成過(guò)程、調(diào)控途徑及特殊的生物學(xué)功能做一簡(jiǎn)要概述。

1 核糖體合成的肽類抗生素

1.1 常見(jiàn)的硫醚抗生素

硫醚抗生素(lantibiotics)是一種含有硫醚鍵獨(dú)特結(jié)構(gòu)的抗生素,根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同,將硫醚抗生素分為A、B兩個(gè)類型[5]。A型硫醚抗生素(21個(gè)～38個(gè)氨基酸殘基)具有線性化的二級(jí)結(jié)構(gòu),它可以通過(guò)電壓使細(xì)胞膜形成小孔,從而進(jìn)入細(xì)胞殺死革蘭陽(yáng)性細(xì)菌。與A型硫醚抗生素相比,B型硫醚抗生素具有不同的環(huán)狀二級(jí)結(jié)構(gòu)。值得注意的是,乳球菌產(chǎn)生的乳酸鏈球菌素(nisin)[6]也屬于硫醚抗生素,并且是細(xì)胞壁肽聚糖前體脂質(zhì)Ⅱ,它既是一種重要的受體分子又是細(xì)胞膜間隙的固有成分。產(chǎn)硫醚抗生素的枯草芽孢桿菌具有自身保護(hù)機(jī)制來(lái)回避自身產(chǎn)物的作用,這種菌體自身保護(hù)機(jī)制依靠ATP結(jié)合(ATP-binding cassette,ABC)蛋白——與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類似的蛋白質(zhì),將硫醚抗生素轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外[7]。此外,一些產(chǎn)硫醚抗生素的細(xì)菌擁有細(xì)胞膜內(nèi)的脂蛋白,這種脂蛋白具有隔絕的功能,阻止高濃度的硫醚抗生素接近細(xì)胞膜或者通過(guò)硫醚抗生素脂質(zhì)Ⅱ干擾細(xì)胞膜空隙的形成。

枯草菌素是含有32個(gè)氨基酸的五環(huán)狀硫醚抗生素,它的結(jié)構(gòu)與廣泛應(yīng)用的乳鏈菌素(nisin)類似[8]。枯草菌素基因簇可以編碼枯草菌素前肽SpaS、負(fù)責(zé)翻譯后形成硫醚氨酸的SpaBC,以及某些變異株含有的負(fù)責(zé)輸出的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SpaT。另外,胞外的枯草芽孢桿菌絲氨酸蛋白酶Wpra和Vpr也參與了枯草菌素的合成。枯草菌素自身免疫受脂質(zhì)蛋白和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SpaFEG的調(diào)節(jié),它的生物合成是通過(guò)正反饋機(jī)制來(lái)控制的,在這種正反饋系統(tǒng)中,胞外的枯草桿菌素能夠激活調(diào)控系統(tǒng)中的兩種成分感應(yīng)組氨酸激酶(Spak)和調(diào)控蛋白(SpaR),后者與能夠啟動(dòng)枯草菌素合成基因(spaS和spaBTC)和免疫基因(spalFEG)的啟動(dòng)子(spa-box)核酸序列結(jié)合[9]。SpaRK的表達(dá)受控于芽孢形成轉(zhuǎn)錄因子SigH,而SigH本身受到對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的過(guò)渡態(tài)調(diào)控因子AbrB的抑制作用,因此,枯草桿菌素似乎受雙重調(diào)控。

Ericin是枯草芽孢桿菌菌株A1/3產(chǎn)生的一種抗生素,其基因簇開(kāi)放閱讀框與枯草菌素對(duì)應(yīng)的基因很相似,其包括兩個(gè)結(jié)構(gòu)基因(Ericin A和Ericin S)。Ericin S和枯草菌素只有四個(gè)氨基酸殘基的區(qū)別[10],但Ericin A有一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu),與Ericin S相比,有16個(gè)氨基酸的不同。Ericin S與Ericin A只需要一種單獨(dú)的合成酶(EriBC),這反映了硫醚抗生素合成路徑的多樣性。

Mersacidin屬于B型硫醚抗生素,它具有環(huán)狀結(jié)構(gòu),能夠與脂質(zhì)Ⅱ配對(duì)從而抑制細(xì)胞壁的形成。Mersacidin基因簇包括結(jié)構(gòu)基因mrsA,以及參與翻譯后修飾的基因mrsM 、mrsD、轉(zhuǎn)運(yùn)基因mrsT、免疫基因 mrsFEG 和調(diào)控基因 mrsR1、mrsR2、mrsK2。mrsR1負(fù)責(zé)調(diào)控Mersacidin的生物合成,mrsR2和mrsK2專門調(diào)控Mersacidin免疫轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼基因mrsFGE[11]。Mersacidin的分泌開(kāi)始于穩(wěn)定生長(zhǎng)期,但是它的調(diào)控系統(tǒng)和枯草芽孢桿菌的細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)系至今還不清楚。

1.2 特殊的硫醚抗生素

Sublancin 168含有一個(gè)β-甲基硫醚鍵和兩個(gè)二硫鍵,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有優(yōu)先選擇作用,它的結(jié)構(gòu)基因sunA來(lái)源于枯草芽孢桿菌溫和噬菌體SPβ,因此感染 SPβ噬菌體的細(xì)菌所產(chǎn)生的細(xì)菌素成分與Sublancin的成分相同[12]。另外,Sublancin基因簇中還含有一個(gè)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子(SunT)和兩個(gè)二硫化物氧化還原酶基因(BdbAB)。BbdB能編碼合成Sublancin,其他基因的作用可能是形成二硫鍵。在Sublancin的產(chǎn)生過(guò)程中,BdbB的同種異型基因BdbC產(chǎn)生的蛋白,一部分功能與BdbB蛋白相同,但是,BdbB不能彌補(bǔ)BdbC的功能,這表明兩種緊密聯(lián)系的二硫化物氧化還原酶基因有不同之處。

Subtilosin A含有一個(gè)大環(huán)結(jié)構(gòu),其中還含有三個(gè)內(nèi)部殘基形成的鏈接結(jié)構(gòu),并且它的硫醚鍵是由半胱氨酸硫原子和氨基酸α碳連接形成的。Subtilosin A對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌都有抗菌作用,其中包括李斯特桿菌。編碼AkbA(YwiA)蛋白的sbo-alb(抗李斯特桿菌的抗生素)基因簇,很有可能參與了Subtilosin前肽的翻譯后修飾,AlbF(YwhN)可能參與了subtilosin和免疫蛋白AlbB-D(YwhQPO)[13]的加工過(guò)程,而且只有在AbrB調(diào)控條件之下才會(huì)表達(dá)sbo-alb基因。

2 非核糖體合成的肽類抗生素

非核糖體合成的多肽抗生素廣泛分布于細(xì)菌和真菌中,其合成系統(tǒng)由NRPSs體系和催化區(qū)域組成,其中NRPSs體系含有多種酶,催化區(qū)域則能催化多肽合成過(guò)程中的所有步驟,包括氨基酸的選擇與縮合。非核糖體肽類合成過(guò)程中每一個(gè)延伸循環(huán)都需要三個(gè)核心區(qū)域:①腺苷酰作用區(qū)域(550 aa),本區(qū)域選擇它的同源氨基酸并產(chǎn)生對(duì)酶穩(wěn)定的氨酰基腺苷酸,這一作用機(jī)制與核糖體多肽合成過(guò)程中tRNA合成酶的氨?；愃?②硫醇化區(qū)域(肽載體區(qū)域)(80 aa),它含有4′-磷酸泛酰巰基乙胺(PPan)輔基,PPan輔助因子具有硫模板和擺動(dòng)臂的作用使中間產(chǎn)物在催化中心之間轉(zhuǎn)運(yùn);③縮合區(qū)域(用于形成新肽鍵),本區(qū)域位于腺苷酰作用區(qū)域和肽轉(zhuǎn)運(yùn)區(qū)域之間。這種多樣性的核心區(qū)域(1～3)和流水線似的裝配特點(diǎn)確保了多肽產(chǎn)物的協(xié)調(diào)延伸。大部分情況下,非核糖體合成的終止是通過(guò)多肽產(chǎn)物自身形成的巨大的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而實(shí)現(xiàn)的[14],這種具有代表性的反應(yīng)是通過(guò)NRPS裝配線中C-端硫脂酶區(qū)域催化實(shí)現(xiàn)的。兩種組合系統(tǒng)為了使單體分子和增長(zhǎng)的鏈形成共價(jià)鍵,都使用了多樣性的Ppan載體,因此NRPSs與聚酮化合物合成酶緊密相關(guān)。

枯草芽孢桿菌脂肽表面活性素是已知的最有效的生物表面活性素——20 μ mol/L的溶液就能使水表面的張力從72 mN/m降到27 mN/m,它的作用原理類似去垢劑。表面活性素的生物合成主要通過(guò)Srf A-C這三種NRPSs酶;硫脂酶/?；D(zhuǎn)移酶SrfD激活了這個(gè)過(guò)程。表面活性素耐藥性是由革蘭陽(yáng)性菌多種藥物泵出系統(tǒng)大家族——RND(resistance nodulation and cell division)家族的成員之一YerP產(chǎn)生的。srfA和comS的表達(dá)是通過(guò)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的,這種網(wǎng)絡(luò)能夠控制細(xì)胞的分化,包括細(xì)胞外ComX產(chǎn)生的菌群反應(yīng),以及這兩種成分調(diào)控的ComPA系統(tǒng)[15]。因此,枯草芽孢桿菌利用菌群反應(yīng)途徑,可以實(shí)現(xiàn)DNA的攝取和表面活性素的生成,而獲取外源DNA能夠提高細(xì)菌家族基因多樣性。

伊枯草菌素家族成員都含有環(huán)狀結(jié)構(gòu),并且由7個(gè)氨基酸和 1個(gè)β-氨基脂肪酸(βAA,β-amino fatty acids)組成,其成員包括抗霉菌枯草桿菌素(mycosubtilin)、伊枯草桿菌素(iturines)和桿菌霉素(bacillomycins),這些成員都有很強(qiáng)的抗真菌和溶血性作用,但只局限于抑菌活性方面,它們的合成都是通過(guò)與 NRPSs機(jī)制相似的抗霉菌枯草桿菌素(mycosubtilin)合成酶、伊枯草桿菌(iturin)素合成酶和桿菌霉素(bacillomycin)合成酶實(shí)現(xiàn)的[16]。

豐原素(與plipastatin同名)含有一些特殊的結(jié)構(gòu):如環(huán)狀結(jié)構(gòu)、分支結(jié)構(gòu)等。豐原素對(duì)絲狀真菌有特殊的殺滅作用,它的合成是通過(guò)NRPSs系統(tǒng)中ppsA-E編碼的 FenC(287 ku),FenD(290 ku),FenE(286 ku),FenA(406 ku)和 FenB(146 ku)5種合成酶實(shí)現(xiàn)的。這5種合成酶相互連接構(gòu)成一個(gè)緊密的鏈狀結(jié)構(gòu),全長(zhǎng)14.5 nm,并且在這個(gè)鏈中,5種酶的排列順序?yàn)镕enC-FenD-FenE-FenA-FenB,通過(guò)這些酶的協(xié)調(diào)合作完成豐原素的合成[17]。

Bacilysin(二肽芽胞菌溶素)的合成依賴于ywf-BCDEFGH基因簇[18]。ywfE,ywfF分別具有氨基酸連接功能和芽孢菌溶素免疫功能。芽孢菌溶素的產(chǎn)生受不同水平的調(diào)控,GTP通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控子CodY和AbrB實(shí)現(xiàn)對(duì)它的負(fù)調(diào)控。正調(diào)控是通過(guò)鳥(niǎo)嘌呤核苷 5′-二磷酸 3′-二磷酸(ppGpp)以及由外激素PhrC引起的菌群反應(yīng)機(jī)制而控制的。

Rhizocticins屬于磷酸低聚肽的一種,結(jié)構(gòu)式為C端非核糖體合成的氨基酸(Z)-l-2-氨基-5-膦酰-3-戊烯酸(APPA),分為A,B兩種,Rhizocticins A是由枯草芽孢桿菌ATCC6633產(chǎn)生的,Rhizocticins B則是來(lái)源于枯草芽孢桿菌 168,研究發(fā)現(xiàn) Rhizocticins合成過(guò)程中有一個(gè)步驟為醇醛縮合反應(yīng),它是由磷酸乙醛和草酰乙酸鹽醛縮酶同系物RhiG的催化下完成的[19]。

3 非肽類抗生素

聚酮化合物(Polyketides)[20]可能是由枯草芽孢桿菌菌株168的染色體上的pksA-S基因(大小為76 kb)編碼的PKS蛋白系統(tǒng)合成的,產(chǎn)物可能是地非西丁或者是bacillaene(化學(xué)式C35H48O7)。但是枯草芽孢桿菌菌株168本身不產(chǎn)生聚酮化合物,推斷可能是sfp基因發(fā)生了變異。研究結(jié)果證明,地非西丁和bacillaene在枯草芽孢桿菌菌株A1/3內(nèi)的合成依賴于一種與Sfp類似的Ppan轉(zhuǎn)移酶。

氨基糖苷類抗生素(Aminosugar antibiotics),這一類包括 3,3′-neotrehalosadiamine(NTD),被證明是野生型菌株在利福平抗性的RNA聚合酶誘導(dǎo)下合成抗生素[21]。編碼NTD生物合成的操縱子基因包括 ntdABC(yhjLKJ)。ntdR(yhjM)編碼的調(diào)控蛋白NtdR,它可以實(shí)現(xiàn)對(duì)NTD自身合成基因的自動(dòng)誘導(dǎo)。TasA是一種過(guò)渡時(shí)期的蛋白,大小為31 ku,且與芽孢的形成相關(guān),具有廣譜的抗微生物活性。TasA、yqxM 和sipW 一起構(gòu)成了過(guò)渡相操縱子,它們?cè)诳莶菅挎邨U菌孢子形成時(shí)期起到保護(hù)性的作用。

此外,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了其他一些枯草芽孢桿菌抗生素,如Bacilysocin,一種抗微生物磷脂,具有一定的抗菌活性,尤其對(duì)真菌類作用最突出,研究表明它是在Ytp-A的催化下,由氨基脂水解磷脂酰甘油產(chǎn)生的,可以利用丁醇從枯草芽孢桿菌菌株168細(xì)胞中提取;為一些枯草桿菌菌株還能夠產(chǎn)生 Amicoumacin,它具有抗菌和抗炎癥作用,尤其對(duì)幽門日光屬桿菌有殺滅作用,這在人類慢性胃炎和胃潰瘍的治療中有較好的應(yīng)用前景[22]。

4 枯草芽孢桿菌源抗生素的生物學(xué)功能

枯草芽孢桿菌具有產(chǎn)生多種抗生素的能力,這在芽孢桿菌屬中是很少見(jiàn)的,這些抗生素對(duì)其他細(xì)菌有較強(qiáng)的抑制和殺滅作用。那么,除了純粹的抗菌作用以外,抗生素是否還有其他的生物學(xué)功能。脂肽類抗生素是產(chǎn)生頻率最高的枯草芽孢桿菌抗生素之一,它們和其他的兩性分子化合物如磷脂類抗生素bacilysocin都是低分子質(zhì)量的表面活性素,能夠改變接觸面的理化性質(zhì)。這種生物乳化劑可能含有三種作用機(jī)制:①增加表面疏水區(qū)域非水溶性生長(zhǎng)底物的數(shù)量;②增加表面溶解度從而增加它們疏水性底物的生物利用度;③影響微生物與接觸面的附著與分離,這些作用將會(huì)對(duì)枯草芽孢桿菌在自然環(huán)境如土壤和根際的生存產(chǎn)生巨大的影響。

另外,有些抗生素還參與了孢子的形成過(guò)程。在營(yíng)養(yǎng)缺陷的時(shí)候,凋亡的母細(xì)胞將從尾部釋放出一個(gè)內(nèi)生孢子[23]?？莶菅挎邨U菌孢子形成過(guò)程中有三種基因(yveQ、yveR和sfp)參與:yveQ和yveR能編碼胞外多糖合成酶,sfp負(fù)責(zé)編碼一種PPan轉(zhuǎn)移酶。由于Sfp能夠改變枯草桿菌表面活性素和豐原素的NRPS合成酶和PKS合成酶,因此,它很有可能通過(guò)NRPS或PKS系統(tǒng)產(chǎn)生的一個(gè)或者多個(gè)表面活性物質(zhì)干擾孢子形成過(guò)程?？莶菅挎邨U菌芽孢的形成還受到調(diào)控蛋白SpoOA的控制。Gonzalez-Pastor J E[24]發(fā)現(xiàn)SpoOA也參與了孢子形成殺滅因子(skf)和孢子形成延遲蛋白(sdp)兩種高度相關(guān)的操縱子的調(diào)控。枯草芽孢桿菌芽孢形成早期產(chǎn)生并釋放出與抗生素類似的殺滅因子Skf,對(duì)自身起免疫作用,對(duì)不形成芽孢(SpoOA未激活)的姐妹細(xì)菌產(chǎn)生溶解作用。芽孢形成延遲蛋白Sdp可以和Skf配合實(shí)現(xiàn)SpoOA未被激活的細(xì)胞程序性的死亡,而且Sdp可以在產(chǎn)SpoOA的細(xì)胞中阻攔芽孢的形成。通過(guò)溶解姐妹細(xì)菌清除營(yíng)養(yǎng)消耗者,這對(duì)于SpoOA激活的產(chǎn)Skf/Sdp的細(xì)菌將非常有利,這種機(jī)制可以確保芽孢的形成過(guò)程。

有些抗生素或表面活性素與枯草芽孢桿菌微生物膜的形成有關(guān),而且表面活性素還能夠抑制其他細(xì)菌微生物膜的形成,甚至人類腸道病原菌—沙門菌?？莶菅挎邨U菌微生物膜的形成依賴于轉(zhuǎn)錄因子SpoOA、sigma-H和AbrB,而這些轉(zhuǎn)錄因子也在一些抗生素合成中的調(diào)控階段發(fā)揮作用。研究證明,枯草芽孢桿菌在植物根部的定植與表面活性素的產(chǎn)生和微生物膜的形成有關(guān),并且表面活性素保護(hù)了植物使其免受病原菌如假單胞菌的感染[25]。例如,鼠李糖脂表面活性物質(zhì)能夠影響綠膿桿菌微生物膜構(gòu)建,這些都暗示與微生物膜相關(guān)的抗生素比我們預(yù)想的分布廣泛得多。

5 展望

枯草芽孢桿菌是自然界中廣泛存在的非致病細(xì)菌和植物內(nèi)生細(xì)菌,可以用作微生態(tài)制劑的制備(只限于不產(chǎn)生耐抗生素的菌株)[26],對(duì)人畜無(wú)害,不污染環(huán)境,其芽孢具有抗逆性好、利于保藏,又能耐受極端的外部環(huán)境而長(zhǎng)期存活,其分泌的抗菌物質(zhì)抗菌譜廣、物理、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,既可以對(duì)其他病原菌的核酸、蛋白質(zhì)、細(xì)胞膜、細(xì)胞壁等直接起作用,也可以干擾它們的生物合成系統(tǒng),因此,如果把抗菌物質(zhì)用于分子生物學(xué)的研究,將具有十分誘人的應(yīng)用前景和不可低估的開(kāi)發(fā)潛力。

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Progress on Antibiotics ofBacillus subtilisSource

WANG Qiang,PENG Kai-song,YAN Bing,TU Li-min,T U Jian,QI Ke-zong

(College of Animal Science and Technology,Anhui Agricultural University,He fei,Anhui,230036,China)

Bacillus subtilisis a gram positive bacteria which is able to produce many kinds of antibiotics with an amazing variety of structures.These antibiotics include predominantly peptides that either ribosomally synthesized or non-ribosomally generated,as well as non-peptidic compounds such as polyketides,an aminosugar,and a phospholipid.This article introduced the structure of all knowB.subtilisantibiotics,and the analysis of their biosythntheses,and the regulation pathways of some antibiotics were given.The summarization of function which is distinct from antibacterial activity will do a favor for the research of antibiotics ofBacillus subtilis.

Bacillus subtilis;antibiotic;activity;gene

859.796

A

1007-5038(2010)09-0097-05

2010-03-22

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)(2006AA10Z320);科技部科技人員服務(wù)企業(yè)行動(dòng)項(xiàng)目(2009GJC30041)

王 強(qiáng)(1984-),男,安徽馬鞍山人,碩士研究生,主要從事動(dòng)物生物醫(yī)藥與功能評(píng)價(jià)。