陶國才

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院麻醉科,重慶400038)

全身麻醉(簡(jiǎn)稱全麻)藥是一類能可逆性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能,從而使意識(shí)、感覺消失,肌肉松弛及內(nèi)臟反射反應(yīng)減弱的藥物,全麻藥分為吸入和靜脈麻醉藥?，F(xiàn)代全麻藥物的出現(xiàn)可以追溯到1772年P(guān)ristley首先發(fā)現(xiàn)氧化亞氮,臨床應(yīng)用開始于1844年Wells用氧化亞氮進(jìn)行牙科手術(shù)。其后,隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,全麻藥物的種類越來越多,應(yīng)用也越來越廣泛,從外科手術(shù)到各種檢查,從術(shù)后鎮(zhèn)痛到重癥監(jiān)護(hù)病房等到處可見它的身影。全麻藥物的應(yīng)用,至今已有160多年的歷史,它使非常復(fù)雜的外科手術(shù)得以安全實(shí)施,因此,人們?cè)诘玫剿锰幍耐瑫r(shí),不得不感嘆全麻是醫(yī)藥史上最偉大的進(jìn)步,在長(zhǎng)期的觀念當(dāng)中,人們認(rèn)為麻醉藥是一個(gè)必不可少的安全、有效的臨床工具也就不足為奇了。然而,自1980年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)妊娠大鼠接觸亞濃度的氟烷可影響新生大鼠大腦神經(jīng)的突觸發(fā)生以來,已從細(xì)胞和組織的培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、甚至最近的流行病學(xué)調(diào)查得到越來越多的證據(jù),顯示全麻藥物可以誘導(dǎo)廣泛的神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)功能后遺癥,從而掀起了人們對(duì)全麻藥物在臨床應(yīng)用安全性的關(guān)注。在此本文以全麻藥物對(duì)腦神經(jīng)毒作用為重要內(nèi)容,就目前國內(nèi)外在這方面的研究進(jìn)展作一闡述。

1 全麻藥物對(duì)腦神經(jīng)毒作用的研究現(xiàn)狀

全麻藥物對(duì)神經(jīng)結(jié)構(gòu)影響的研究始于20多年前,1980年有學(xué)者第一次報(bào)道,妊娠期大鼠慢性接觸亞麻醉濃度的氟烷引起出生后小鼠突觸發(fā)生的延遲改變。其后,在一系列的研究當(dāng)中,富有代表性的是1999年Ikonomidou等的研究報(bào)道,給處于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育高峰期7 d齡大鼠注射N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑(氯胺酮),發(fā)生廣泛腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡的退行性改變,引起人們對(duì)全麻藥在兒科患者中使用的關(guān)注,掀起了麻醉藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用的廣泛研究。到目前為止,在這新興的領(lǐng)域中,人們進(jìn)行了廣泛的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)當(dāng)中,無不得到相似的結(jié)果,那就是在麻醉后得到可復(fù)制的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,這種情況可發(fā)生于目前臨床所應(yīng)用的幾乎所有的鎮(zhèn)靜和麻醉藥物,包括咪達(dá)唑侖[1]、地西泮[2]、氯氨酮[1,3]、丙泊酚[3-4]、戊巴比妥[2]、水化氯醛[5]、氧化亞氮[6]、氟烷[1]、恩氟烷、異氟烷[1,6-7]、七氟烷[8]等?？砂l(fā)生于多種組織和細(xì)胞,包括淋巴細(xì)胞[9-10]、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞[11-12]、肝細(xì)胞、神經(jīng)分泌p12細(xì)胞及皮質(zhì)和紋狀體神經(jīng)元細(xì)胞[13-14]等?？砂l(fā)生于各年齡階段的動(dòng)物,包括妊娠期[15]、新生兒期[16]、成年期[14,17]和老年期[18-20]。在人類的臨床研究方面,由于缺乏檢測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷穩(wěn)定的神經(jīng)標(biāo)志物以及進(jìn)行臨床研究活體組織的難獲得性,只是通過神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試等間接手段來獲得神經(jīng)系統(tǒng)損傷的證據(jù),但是又由于測(cè)試方法的難度和可變性等因素,所以在臨床的研究當(dāng)中存在很大的難度。然而,盡管研究結(jié)果仍存爭(zhēng)議,主體的臨床研究數(shù)據(jù)顯示,全麻與術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)的發(fā)生明顯相關(guān),而持久的POCD增加死亡率,特別是最近的兩個(gè)流行病學(xué)回顧性調(diào)查再次掀起了對(duì)麻醉藥神經(jīng)毒性作用的大討論[21-22]。

2 全麻藥物對(duì)腦神經(jīng)毒作用的病理生理研究

目前對(duì)全麻藥物導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡的確切機(jī)制還不十分清楚,現(xiàn)在一般認(rèn)為,發(fā)育期神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)毒作用易感性很高,此時(shí)血腦屏障尚未發(fā)育完全、神經(jīng)和突觸發(fā)生處于高速發(fā)展階段、神經(jīng)遞質(zhì)與成熟大腦相比具有不同的效應(yīng)和功能,如γ-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑在成熟大腦具有抑制作用而對(duì)發(fā)育期神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮作用。在這時(shí)期所進(jìn)行的麻醉,NMDA受體拮抗劑和(或)GABA受體激動(dòng)劑干擾了神經(jīng)和突觸發(fā)育的環(huán)境,啟動(dòng)了神經(jīng)毒性作用,導(dǎo)致大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)的損傷、神經(jīng)認(rèn)知功能的減退[23]。而對(duì)于成年動(dòng)物腦神經(jīng)毒性作用的解釋,認(rèn)為與發(fā)育期大腦相似,成年大腦也產(chǎn)生新的神經(jīng)元,這些新產(chǎn)生的神經(jīng)元通過快速的、高動(dòng)力性的過程不斷激活重塑以及形成突觸,這一過程被稱為突觸可塑性,這是學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ),同時(shí)也是健康大腦功能的基礎(chǔ)[24]。這也就構(gòu)成了成年大腦對(duì)全麻藥物神經(jīng)毒性作用的易感性。以此理論來解釋腦神經(jīng)毒作用的機(jī)制,對(duì)喪失可塑性和神經(jīng)發(fā)生能力的老年大腦就應(yīng)該較不敏感,如何解釋以往實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)踐中老年大腦的易感性,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,老齡大腦在自然的過程中經(jīng)受衰老的“摧殘”,包括神經(jīng)元減少、各種神經(jīng)遞質(zhì)和受體丟失、神經(jīng)和突觸生長(zhǎng)速度明顯減緩,以及潛在的毒性副產(chǎn)物,導(dǎo)致老齡大腦儲(chǔ)備能力下降。由于老齡大腦的代償能力有限,年輕時(shí)期不會(huì)引起明顯打擊的變化可能會(huì)對(duì)老齡大腦造成明顯的功能損害(如認(rèn)知能力下降)。從這種意義上來講,老齡大腦對(duì)于神經(jīng)毒性也具有易感性。

3 目前研究中存在的問題

目前從細(xì)胞和組織培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到越來越多的全麻藥物對(duì)腦神經(jīng)毒作用的證據(jù),并且已引起眾多麻醉學(xué)專家的重視,然而,評(píng)估從這些動(dòng)物模型上所獲得的數(shù)據(jù)應(yīng)用于臨床的意義仍未知,其主要原因在于在當(dāng)初細(xì)胞和組織、動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的研究過程中,存在與臨床麻醉太多的不同點(diǎn)。(1)在麻醉管理方面,動(dòng)物模型與臨床實(shí)踐存在不同。相關(guān)的因素包括氣道的管理、持續(xù)生理學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)、麻醉的時(shí)間和麻醉的劑量等。臨床麻醉過程中通常進(jìn)行氣管插管、機(jī)械通氣和重要生命體征的持續(xù)監(jiān)測(cè),而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)當(dāng)中幾乎未進(jìn)行氣道管理和生命體征的監(jiān)測(cè),即使一些試圖接近臨床的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行生命體征的監(jiān)測(cè)甚或進(jìn)行口腔氣管插管和機(jī)械通氣,仍然受到很大的限制,如酸/堿平衡、糖的失衡等[25-26],這樣必然導(dǎo)致更多的死亡率[7]。(2)與臨床麻醉實(shí)踐不同[27],大多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)麻醉模型中缺乏傷害性刺激。對(duì)于傷害性刺激的影響可能產(chǎn)生的結(jié)果,最近的一項(xiàng)研究認(rèn)為,疼痛刺激相對(duì)于氯氨酮麻醉來說具有更高的神經(jīng)凋亡率,更為奇特的是,氯氨酮麻醉甚至可改善疼痛刺激所導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡[28]。(3)劑量和作用時(shí)間不同。在許多細(xì)胞、組織培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)當(dāng)中得出細(xì)胞凋亡的結(jié)論依賴于高劑量的麻醉藥物和(或)復(fù)合麻醉藥物,延遲的麻醉作用時(shí)間[29-30]。雖然相對(duì)于人來說,可能小動(dòng)物要求的麻醉劑量要多,但由此得到的結(jié)果外推至臨床實(shí)踐就值得考慮,更何況在一些實(shí)驗(yàn)當(dāng)中,接近于臨床麻醉的低劑量麻醉劑并不增加神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。因此從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)當(dāng)中得到麻醉藥可以損傷神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)論應(yīng)用于臨床就可能是有缺陷的,當(dāng)然,是否通過同樣的機(jī)制起作用就更值得懷疑。(4)從目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來看,神經(jīng)細(xì)胞的易損期發(fā)生于出生后2周內(nèi),但是,對(duì)于人類來說卻存在不同的看法。根據(jù)簡(jiǎn)單的估算即髓鞘形成的數(shù)量和程度來確定大腦的快速發(fā)育時(shí)期或突觸發(fā)生的時(shí)期,小嚙齒類動(dòng)物出生后2周內(nèi)時(shí)間相當(dāng)于人類的妊娠后3個(gè)月致出生后3年。而使用當(dāng)代神經(jīng)科學(xué)、進(jìn)化科學(xué)、統(tǒng)計(jì)模型、計(jì)算機(jī)科學(xué)來比較不同生物的發(fā)育期,發(fā)現(xiàn)出生后7 d的大鼠更接近于人類胎兒期17～22周[31]。

所以,盡管麻醉引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡的模型在動(dòng)物身上可以復(fù)制,但應(yīng)用于臨床仍存在許多的挑戰(zhàn)。不能從以往的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究就得出全麻藥物必定損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng),從而引起不必要的恐慌。正如美國食品與藥物管理局(FDA)在對(duì)以往研究通過科學(xué)分析得到的結(jié)論所說的一樣,從目前所得到的數(shù)據(jù)看來,還不能得出麻醉藥必定損傷神經(jīng)認(rèn)知功能的結(jié)論。

4 目前仍未知的領(lǐng)域和急需解決的問題

盡管以上各實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)常用全麻藥物可以引起神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡,損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng),然而,真正要搞清臨床應(yīng)用中麻醉藥物的風(fēng)險(xiǎn),從遠(yuǎn)期來看,還有一些重要問題有待闡明:(1)怎樣科學(xué)地總結(jié)動(dòng)物模型中所得到的數(shù)據(jù)及對(duì)臨床麻醉的指導(dǎo);(2)如何有效地確定與人類臨床麻醉中相適應(yīng)的動(dòng)物麻醉劑量和時(shí)間;(3)麻醉藥物引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡是其典型特征還是要單獨(dú)考慮每種麻醉藥物的作用;(4)局部麻醉(簡(jiǎn)稱局麻)是否產(chǎn)生同樣神經(jīng)凋亡效應(yīng);(5)什么是人類的易感期;(6)能否在臨床麻醉中探測(cè)到神經(jīng)損傷的生物標(biāo)志物;(7)行為學(xué)改變是永久性的,或是通過代償、適應(yīng)能夠恢復(fù)的。

以上種種問題的提出,對(duì)臨床和科研醫(yī)務(wù)工作者來說,任重而道遠(yuǎn)。目前急需解決的問題:(1)應(yīng)提高研究的科學(xué)性,必須對(duì)所進(jìn)行的動(dòng)物模型做更進(jìn)一步的優(yōu)化,如麻醉藥物的劑量和(或)濃度、持續(xù)的時(shí)間(應(yīng)該對(duì)照人類),選擇的生長(zhǎng)發(fā)育階段,以及選用有效的實(shí)驗(yàn)方法來評(píng)估實(shí)驗(yàn)的結(jié)果等。(2)需要進(jìn)行更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來確定其危險(xiǎn)因素、分子機(jī)制和潛在的治療方案,還不只是針對(duì)麻醉藥的特性卷入γ-氨基丁酸和NMDA受體的研究,甚至或進(jìn)行一些特殊的機(jī)制研究。(3)加強(qiáng)局麻對(duì)大腦神經(jīng)元損傷的研究,盡管目前還不知道局麻對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的影響,但隨著局麻的增多,可能有影響也是合理的。(4)要加強(qiáng)臨床麻醉實(shí)踐的研究,單個(gè)的研究不可能有足夠的“健康”人經(jīng)歷手術(shù)后識(shí)別輕微的神經(jīng)認(rèn)知功能的受損,要健全麻醉手術(shù)后的登記,至少全國幾家著名大醫(yī)院應(yīng)聯(lián)合建立麻醉手術(shù)登記制度和訪視制度,有利于在接受麻醉手術(shù)后的長(zhǎng)期追蹤結(jié)果。(5)著手應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)的方法,于血液和(或)尿液中去尋找人類麻醉術(shù)后與神經(jīng)認(rèn)知功能損傷敏感性和特異性的生物標(biāo)志物,來服務(wù)于以后所進(jìn)行的遺傳學(xué)、藥理學(xué)、治療學(xué)的研究。

5 總 結(jié)

來自于細(xì)胞和組織、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和最近的回顧性調(diào)查研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),常用全麻藥物有著潛在的神經(jīng)凋亡和毒性作用。事實(shí)上討論全麻藥物介導(dǎo)神經(jīng)毒性的目的是在于給應(yīng)用全麻的醫(yī)生提出一個(gè)警示,但也不應(yīng)該因此而恐懼,應(yīng)該清楚地認(rèn)識(shí)到已得到的數(shù)據(jù),各種屬之間的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的不同,麻醉濃度和時(shí)間的不同,實(shí)驗(yàn)所設(shè)條件和臨床不同,由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外推至人類是值得懷疑和爭(zhēng)論的。另外,由于臨床實(shí)驗(yàn)條件和取材的局限,這種已知的神經(jīng)元損傷是否跟人類麻醉后的認(rèn)知功能減退有關(guān),以及如何尋找有效的方法去評(píng)估麻醉藥引起神經(jīng)毒作用的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等,都有待深入研究。

[1]Young C,Jevtovic-Todorovic V,Qin YQ,et al.Potential of ketamine and midazolam,individually or in combination,to induce apoptotic neurodegeneration in the infant mouse brain[J].Br J Pharmacol,2005,146(2):189.

[2]Bittigau P,Sifringer M,Genz K,et al.Antiepileptic drugs and apoptotic neurodegeneration in the developing brain[J].Proc Natl Acad Sci USA,2002,99:15089.

[3]Fredriksson A,Ponten E,Gordh T,et al.Neonatal exposure to a combination of n-methyl-d-aspartate and gammaaminobutyric acid type a receptor anesthetic agents potentiates apoptotic neurodegeneration and persistent behavioral deficits[J].Anesthesiology,2007,107:427.

[4]Kahraman S,Zup SL,McCarthy MM,et al.Gabaergic mechanism of propofol toxicity in immature neurons[J].J Neurosurg Anesthesiol,2008,20:233.

[5]Cattano D,Straiko MM,Olney JW.Chloral hydrate induces and lithium prevents neuroapoptosis in the infant mouse brain[J].Anesthesiology,2008,109:A315.

[6]Ma D,Williamson P,Januszewski A,et al.Xenon mitigates isoflurane-induced neuronal apoptosis in the developing rodent brain[J].Anesthesiology,2007,106:746.

[7]Loepke AW,Istaphanous GK,McAuliffe JJ 3rd,et al.The effects of neonatal isoflurane exposure in mice on brain cell viability,adult behavior,learning,and memory[J].Anesth Analg,2009,108:90.

[8]Zhang X,Xue Z,Sun A.Subclinical concentration of sevoflurane potentiates neuronal apoptosis in the developing C57BL/6 mouse brain[J].Neurosci Lett,2008,447:109.

[9]Wei HF,Liang G,Yang H,et al.The common inhalational anesthetic isoflurane induces apoptosis via activation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors[J].Anesthesiology,2008,108:251.

[10]Yang H,Liang G,Hawkins BJ,et al.Inhalational anesthetics induce cell damage by disruption of intracellular calcium homeostasis with different potencies[J].Anesthesiol,2008,109:243.

[11]Xie ZC,Dong YL,Maeda U,et al.The inhalation anesthetic isoflurane induces a vicious cycle of apoptosis and amyloid beta-protein accumulation[J].J Neurosci,2007,27:1247.

[12]Zhang GH,Dong YL,Zhang B,et al.Isoflurane-induced caspase-3 activation is dependent on cytosolic calcium and can be attenuated by memantine[J].J Neurosci,2008,28:4551.

[13]Wei H,Kang B,Wei W,et al.Isoflurane and sevoflurane affect cell survival and BCL-2/BAX ratio differently[J].Brain Res,2005,1037:139.

[14]Liang G,Wang QJ,Li Y,et al.A presenilin-1 mutation renders neurons vulnerable to isoflurane toxicity[J].Anesth Analg,2008,106:492.

[15]Slikker W Jr,Zou X,Hotchkiss CE,et al.Ketamine-induced neuronal cell death in the perinatal rhesus monkey[J].Toxicol Sci,2007,98(1):145.

[16]Jevtovic-Todorovic V,Hartman RE,Izumi Y,et al.Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits[J].J Neurosci,2003,23:876.

[17]Majewski-Tiedeken CR,Rabin CR,Siegel SJ.Ketamine exposure in adult mice leads to increased cell death in C3H,DBA2 and FVB inbred mouse strains[J].Drug Alcohol Depend,2008,92(1-3):217.

[18]Bianchi SL,Tran T,Liu C,et al.Brain and behavior changes in 12-monthold Tg2576 and nontransgenic mice exposed to anesthetics[J].Neurobiol Aging,2008,29:1002.

[19]Jevtovic-Todorovic V,Carter LB.The anesthetics nitrous oxide and ketamine are more neuro-toxic to old than to young rat brain[J].Neurobiol Aging,2005,26:947.

[20]Crosby C,Culley DJ,Baxter MG,et al.Spatial memory performance 2 weeks after general anesthesia in adult rats[J].Anesth Analg,2005,101:1389.

[21]DiMaggio CJ,Sun L,Kakavouli A,et al.Exposure to anesthesia and the risk of developmental and behavioral disorders in young children[J].Anesthesiology,2008,109:A1415.

[22]Wilder RT,Flick RP,Sprung J,et al.Relationship between exposure to anesthesia and subsequent learning disabilities in children[J].Anesthesiology,2008,109:A1416.

[23]de Lima AD,Opitz T,Voigt T.Irreversible loss of a subpopulation of cortical interneurons in the absence of glutamatergic network activity[J].Eur J Neurosci,2004,19:2931.

[24]Ming GL,Song H.Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system[J].Annu Rev Neurosci,2005,28:223.

[25]Jevtovic-Todorovic V.General anesthetics and the developing brain:friends or foes?[J].J Neurosurg Anesthesiol,2005,17:204.

[26]Soriano SG,Loepke AW.Let′s not throw the baby out with the bath water:potential neurotoxicity of anesthetic drugs in infants and children[J].J Neurosurg Anesthesiol,2005,17:207.

[27]Loepke AW,McCann JC,Kurth CD,et al.The physiologic effects of isoflurane anesthesia in neonatal mice[J].Anesth Analg,2006,102:75.

[28]Anand KJ,Garg S,Rovnaghi CR,et al.Ketamine reduces the cell death following inflammatory pain in newborn rat brain[J].Pediatr Res,2007,62:283.

[29]El Beheiry H,Kavanagh B.Is propofol neurotoxic to the developing brain?[J].Can J Anaesth,2006,53:1069.

[30]Wang C,Sadovova N,Hotchkiss C,et al.Blockade of N-methyl-d-aspartate receptors by ketamine produces loss of postnatal day 3 monkey frontal cortical neurons in culture[J].Toxicol Sci,2006,91:192.

[31]Clancy B,Finlay BL,Darlington RB,et al.Extrapolating brain development from experimental species to humans[J].Neurotoxicology,2007,28:931.