李 丹,李澤宇,張國華

疏血通注射液由動物類中藥水蛭和地龍?zhí)崛《?有效成分為水蛭素和蚓激酶,具有抗凝、溶栓、抗血小板聚集、改善血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)血脂、細(xì)胞保護(hù)等作用。目前廣泛用于缺血性腦血管病的治療,近年來的研究發(fā)現(xiàn)其尚可用于治療腦出血,現(xiàn)將疏血通注射液在腦出血中的應(yīng)用綜述如下。

1 疏血通治療腦出血的理論基礎(chǔ)

腦出血是一種致殘率和病死率均很高的腦血管疾病,目前尚無有效治療措施?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明,腦出血后神經(jīng)功能惡化主要原因是血腫的占位效應(yīng)和血腫對周圍組織的直接破壞,以及血腫周圍的繼發(fā)性損傷[1],其中,腦出血后腦水腫是腦出血患者病情惡化和死亡的主要原因[2]。近年來研究表明,腦出血后繼發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的大量凝血酶在繼發(fā)性損傷中起著重要的作用,高濃度的凝血酶可引起腦水腫、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、瘢痕反應(yīng)、反應(yīng)性膠質(zhì)增生和癲癇發(fā)作等,尤其在腦水腫的形成過程中起關(guān)鍵作用[3]。疏血通的主要成分水蛭素是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的特異性凝血酶抑制劑[4],可與凝血酶的活性中心形成高度穩(wěn)定的非共價鍵化合物,使結(jié)合到血塊或游離的凝血酶滅活,阻止凝血酶對腦組織的毒性作用并能有效抑制血腫周圍腦組織水腫和細(xì)胞凋亡[5],且與凝血酶結(jié)合具有高度特異性,不與血液中的其他成分起作用,因此不良反應(yīng)較小,不易致出血[6]。這些觀點(diǎn)為疏血通治療腦出血提供了理論依據(jù)。

腦出血表現(xiàn)為“血溢脈外”,傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“離經(jīng)之血便是瘀血”“瘀血不去,則出血不止,新血不生”。瘀血既是腦出血之病理基礎(chǔ),又是腦出血之病理產(chǎn)物,故活血化瘀為腦出血急性期治療的關(guān)鍵[7]。腦出血后血腫周邊血流和代謝發(fā)生改變,表現(xiàn)為出血早期血液流變學(xué)呈高凝狀態(tài),局部血流量下降及局部乳酸含量增加,糖原、葡萄糖以及磷酸肌酸不同程度增加[8]。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為活血化瘀藥能降低血黏度,改善血液流變學(xué)[9],并可以改善腦微血管構(gòu)筑,有利于破裂血管的修復(fù)并能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的開放,使血腫與周圍血管充分接觸,加快血腫吸收并改善血腫周圍低灌注,從而減少繼發(fā)性腦損傷,促進(jìn)腦細(xì)胞神經(jīng)無功能恢復(fù)[10]。疏血通注射液是水蛭和地龍的合理組方,水蛭味咸,性平,破血祛瘀,地龍味咸,性寒,活血通絡(luò),兩者配伍具有活血化瘀通絡(luò)的功效,從中醫(yī)學(xué)理論提供了疏血通治療腦出血的可能性。有研究表明腦出血的主要發(fā)病機(jī)制在于血管壁的變化,為血管破裂而引起的血管內(nèi)外血瘀發(fā)生,與凝血機(jī)制障礙無關(guān)[11],因此應(yīng)用活血化瘀藥治療腦出血是相對安全的。

2 疏血通治療腦出血的實(shí)驗研究

近年來水蛭素作為一種特異性的凝血酶抑制劑在對抗腦出血后繼發(fā)性損傷中的作用受到人們的關(guān)注。實(shí)驗研究表明,腦出血早期血腫局部應(yīng)用水蛭素可阻止過度的膠質(zhì)纖維酸性蛋白上調(diào),抑制過度的反應(yīng)性膠質(zhì)化,促使星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)向正常方向發(fā)展,可減輕急性期組織損傷,減輕腦水腫[12]。滕偉禹等[13]研究大鼠腦出血后血腦屏障通透性與水通道蛋白4的關(guān)系及水蛭素的干預(yù)作用,結(jié)果顯示腦出血后產(chǎn)生的凝血酶可能通過上調(diào)水通道蛋白4 mRNA表達(dá),增加血腦屏障的通透性,參與腦水腫形成和發(fā)展,而水蛭素可抑制此過程。局部應(yīng)用水蛭素可減輕血腫周邊組織的白細(xì)胞浸潤、腦水腫和細(xì)胞死亡,無明顯再出血副反應(yīng)[14]。

吳碧華等[15]通過疏血通對凝血酶誘導(dǎo)培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用的研究發(fā)現(xiàn),疏血通下調(diào)凝血酶作用下的體外培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞上NF-κB的表達(dá);使細(xì)胞生長活性明顯增加;減輕細(xì)胞G2/M期的阻滯,凋亡比例下降。提示疏血通能減輕凝血酶誘導(dǎo)培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷。宋林等[16]將膠原酶用定向注入法注入大鼠一側(cè)的尾殼核制作大鼠腦出血模型,并在注入膠原酶后4 h通過大鼠尾靜脈注入疏血通,通過觀察大鼠的腦組織含水量、K+、Na+的含量以及血腫體積來評價疏血通的影響,發(fā)現(xiàn)疏血通治療組的大鼠腦組織含水量較對照組明顯降低,兩組間腦組織K+、Na+的含量有明顯差異,而血腫體積無明顯差異,結(jié)果顯示疏血通能減輕大鼠腦出血后腦水腫,并且不引起血腫增大。

3 疏血通治療腦出血的臨床研究

近年來大量的臨床研究表明,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用疏血通注射液治療原發(fā)性腦出血能促進(jìn)腦出血時的血腫吸收、抑制水腫形成、改善神經(jīng)功能,未發(fā)現(xiàn)血腫異常擴(kuò)大和再出血病例[17-20]。但對其應(yīng)用時機(jī)尚有不同意見。研究認(rèn)為,早期腦水腫(出血后24 h內(nèi))是凝血酶對腦細(xì)胞的毒性作用所致,后期(出血后24 h以后)則是凝血酶破壞血腦屏障所致[21]。臨床研究表明,腦出血后凝血酶自血凝塊釋放可持續(xù)2周左右,由于腦脊液循環(huán)比血液相對較慢,凝血酶在腦內(nèi)消除緩慢,可能增強(qiáng)和延長其對腦組織的毒性作用[22]。這就為治療腦出血提供了一個較寬的時間窗。有觀點(diǎn)認(rèn)為腦出血后活血化瘀藥時機(jī)宜早不宜遲,早期足量是治療的核心[23]。

程方敏等[24]將465例原發(fā)性腦出血患者隨機(jī)分為治療組和對照組,治療組給予疏血通注射液6 m L,1次/日靜脈輸注,連用21 d,甘露醇作為基礎(chǔ)治療藥物。于治療第4天、第10天和第21天行CT檢查測量血腫體積、血腫周圍低密度區(qū)改變,肢體功能改變采用歐洲卒中量表(ESS)進(jìn)行評價。結(jié)果顯示,與對照組相比,第10天和第21天治療組血腫體積和血腫周圍低密度區(qū)明顯縮小,ESS評分較高。提示疏血通注射液能促進(jìn)腦出血時的血腫吸收、血腫周圍低密度區(qū)縮小和神經(jīng)功能改善。根據(jù)Fujii等[25]對627例自發(fā)性腦出血血腫擴(kuò)大的預(yù)測因素進(jìn)行單變量和多變量分析后指出,血漿纖維蛋白原水平降低是預(yù)測血腫擴(kuò)大的可靠生化指標(biāo)。此次研究對患者的血漿纖維蛋白含量進(jìn)行動態(tài)觀察均未發(fā)現(xiàn)治療組與對照組血漿纖維蛋白含量的異常下降。因此,從臨床和實(shí)驗室指標(biāo)綜合分析,疏血通注射液治療腦出血安全有效。

吳剛等[26]通過尿激酶血腫內(nèi)灌注聯(lián)合靜脈應(yīng)用疏血通治療高血壓腦出血40例臨床觀察認(rèn)為,早期應(yīng)用疏血通對抗凝血酶,在減輕凝血級聯(lián)反應(yīng)、腦水腫及神經(jīng)毒性作用,保護(hù)血腦屏障,改善腦供血,挽救瀕臨死亡腦組織等方面具有重要臨床意義。

4 小 結(jié)

抗凝血酶治療和活血化瘀法在腦出血的治療中越來越受到人們的重視。我國生產(chǎn)的疏血通注射液是根據(jù)中醫(yī)理論基礎(chǔ)優(yōu)化的合理組方,具有組方科學(xué)獨(dú)特、工藝技術(shù)先進(jìn)、科技含量高、療效顯著、安全性好等特點(diǎn),水蛭和地龍的獨(dú)特組方使越來越多的學(xué)者關(guān)注到了它在治腦出血中的應(yīng)用前景,但就病例選擇、用藥時間、最適劑量,安全性和有效性等方面目前還沒有統(tǒng)一的認(rèn)識,仍需要大規(guī)模、多中心的臨床隨機(jī)對照試驗,以使疏血通能夠更加合理、有效、安全地應(yīng)用于腦出血的治療,改善患者的預(yù)后,找出一種提高腦出血的臨床治愈率、降低致殘率的中西醫(yī)結(jié)合治療方法。

[1] Keep RF,Xi G,Hua Y,et a l.The deleterious o r beneficial effects of different agen ts in intracerebral hemorrhage think big think small or hematom a size important[J].Stroke,2005,36(7):1594-1596.

[2] 鄭國慶,黃漢津,王小同,等.腦出血后凝血酶的作用與抗凝血酶治療[J].國外醫(yī)學(xué):腦血管疾病分冊,2005,13(3):199-202.

[3] Nakamu ra T,Xi G,Park JW,eta l.H olo-transferrin and th rombin can interact to causebrain damage[J].Stroke,2005,36(2):348-352.

[4] 陳華友,黃靜,蔣芝君,等.抗凝良藥水蛭素的研究進(jìn)展[J].生物學(xué)通報,2003,38(3):3-5.

[5] Ya H,Richard F.Behavioral testsafter intracereb ral hemo rrhage in the rat[J].Stroke,2002,33(1):2478-2484.

[6] Guan JX,Sun SG,Cao XB,eta l.Effect of th rom bin on blood brain barrier permeability and itsmechanism[J].Chin Med J,2004,117:1677-1681.

[7] 劉力昌,李妍怡.活血化瘀在腦出血急性期的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景[J].臨床薈萃,2006,21(3):223-224.

[8] 何春艷,孟志勇.腦出血后血腫周邊繼發(fā)性損傷的研究[J].醫(yī)學(xué)綜述,2008,14(8):1218-1220.

[9] 樊襞,周仲瑛,金妙文.活血化瘀法治療腦出血急性期的臨床與實(shí)驗研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)急癥,1997,6(3):129.

[10] 金曉瀅,金晨宇,單建貞,等.疏血通注射液治療外傷性顱內(nèi)血腫的臨床觀察[J].中國中藥雜志,2008,33(4):445-446.

[11] 黃小峰,周德生.活血化瘀法治療腦出血急性期研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)急癥,2007,16(10):1250-1251.

[12] 張穎,馮加純,吳江,等.水蛭素對大鼠實(shí)驗性腦出血急性期保護(hù)作用的研究[J].中國中藥雜志,2006,31(1):69-72.

[13] 滕偉禹,劉宏麗,田力,等.大鼠實(shí)驗性腦出血后血腦屏障通透性與水通道蛋白4的關(guān)系及水蛭素的作用研究[J].中國老年病學(xué)雜志,2006,26(6):813-815.

[14] 周中和.出血性腦損傷細(xì)胞凋亡機(jī)制研究[J].國外醫(yī)學(xué):神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科分冊,2001,28(4):250.

[15] 吳碧華,江承平.疏血通對凝血酶誘導(dǎo)培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2006,33(1):13-16.

[16] 宋林,姜亞平.疏血通對大鼠腦出血后腦水腫的影響[J].卒中與神經(jīng)疾病,2004,11(6):342-344.

[17] 李莉芳,金慶文.疏血通注射治療原發(fā)性腦出血的臨床研究[J].吉林中醫(yī)藥,2008,28(5):335.

[18] 張嘉鋒,郭峰.早期應(yīng)用疏血通對急性腦出血的治療作用[J].臨床薈萃,2006,21(23):1736-1737.

[19] 李秋榮,王美蓮.疏血通注射液治療急性腦出血96例臨床觀察[J].社區(qū)雜志,2006,4:39-40.

[20] 楊曉武,劉偉民.疏血通注射液治療急性腦出血65例[J].貴州醫(yī)藥,2007,31(8):709-710.

[21] Lee KR,Betz AL,Keep RF,etal.Intracerebral infusion of th rombin as a cause of brain edem a[J].JNeurosu rg,1995,83:1045-1050.

[22] Butcher KS,Baird T,M acg regor L,etal.Perihem atomaledem a in p rim ary intrace rebralhemorrhage is splasma derived[J].Stroke,2004,35(8):1879-1855.

[23] 李文浩.腦出血早期應(yīng)用活血化瘀藥的探討[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2003,9(5):58-59.

[24] 程方敏,周鳳平.疏血通注射液治療原發(fā)性腦出血的臨床研究[J].國外醫(yī)學(xué):腦血管疾病分冊,2005,10:745-746.

[25] Fu jii Y,Takeu chi S,Sasaki O,et al.Multivariate analy sis of predic-tors of hematoma enlargemen t in spontaneous intracereb ral hemorrhage[J].Stroke,1998,29:1160.

[26] 吳剛,程方敏.尿激酶血腫內(nèi)灌注聯(lián)合靜脈應(yīng)用疏血通治療高血壓腦出血40例[J].濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2004,27(4):271-272.