孫立魁 辛仁東 謝克勤

淺談醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)的動(dòng)物試驗(yàn)替代趨勢(shì)

孫立魁1,2辛仁東1謝克勤2

1 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心 (濟(jì)南 250101) 2 山東大學(xué)毒理學(xué)研究所 (濟(jì)南 250012)

國(guó)際上用動(dòng)物試驗(yàn)替代方法來(lái)評(píng)價(jià)健康相關(guān)產(chǎn)品的安全已成為趨勢(shì)，我國(guó)對(duì)醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)目前基本上還使用動(dòng)物試驗(yàn)的方法，沒(méi)有建立相應(yīng)的非動(dòng)物體外毒理學(xué)研究方法，亦無(wú)專(zhuān)門(mén)的體外動(dòng)物試驗(yàn)替代方法評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)和標(biāo)準(zhǔn)研究機(jī)構(gòu)。隨著我國(guó)越來(lái)越多的醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)入歐盟和世界市場(chǎng)，必將對(duì)中國(guó)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)提出了新的技術(shù)壁壘。為此，我們應(yīng)該加大醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)動(dòng)物試驗(yàn)替代方法的科研投入力度，以盡快實(shí)現(xiàn)與國(guó)際先進(jìn)方法接軌。

醫(yī)療器械 安全評(píng)價(jià) 動(dòng)物試驗(yàn)替代

[1] 中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》GB/T16886.1-2001 idt ISO10993-11:2003

[2] 歐盟2003年技術(shù)壁壘概況

[3] 程樹(shù)軍, 鄒志飛, 黃韌. 化妝品毒性檢驗(yàn)壁壘性替代技術(shù)的研究進(jìn)展.中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志，2006，16：379-381 ■

The Tendency of Anim al Testing Alternatives on Safety Evaluation for Medical Devices

SUN Li-kui1,2XIN Ren-dong1XIE Ke-qin2
1 State Food and Drug Administration Ji’nan Quality Supervision and Inspection Center for Medical Devices (Ji’nan 250101) 2 Institute of Toxicology Shandong University (Ji’nan 250012)

Animal testing alternatives have been the tendency of safety evaluations about healthy product in the world nowadays. However safeties of medical devices are mostly evaluated by animal testing in China. No-animal invitro toxicology study methods haven’t been established yet. There are no special institute about methods evaluation and standard studies on invitro animal testing alternatives also. As more and more Chinese medical devices come into EU and world markets, new technical bulwark must emerge in our inspection technology and standards of medical devices. We should spend more scientif i c research to animal testing alternatives of medical devices safety evaluation in order to keep up w ith the international advanced technology.

medical devices, safety evaluation, animal testing alternatives

1006-6586(2010)08-0047-02

R197.39

A

在醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)檢測(cè)方法方面，目前世界各國(guó)基本上仍使用整體實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(小鼠、大鼠、豚鼠、家兔等)進(jìn)行安全性試驗(yàn)，而運(yùn)用減少(Reduction)、替代(Replacement)、優(yōu)化(Refinement)動(dòng)物試驗(yàn)的3R原則和采用動(dòng)物試驗(yàn)替代方法進(jìn)行安全評(píng)價(jià)，已成為歐洲社會(huì)努力實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)之一，歐盟和部分發(fā)達(dá)國(guó)家已將替代方法納入法規(guī)管理范圍，如歐盟REACH、OECD、美國(guó)EPA等均有相應(yīng)的規(guī)定。在目前國(guó)際上健康相關(guān)產(chǎn)品的安全評(píng)價(jià)大力推行動(dòng)物試驗(yàn)替代方法的趨勢(shì)下，我們應(yīng)該加大醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)動(dòng)物試驗(yàn)替代方法的科研投入力度，有步驟地推進(jìn)替代方法研究。

我國(guó)醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)主要從生物、物理、化學(xué)等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，熱原實(shí)驗(yàn)主要是用家兔法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，急性、亞急性、亞慢性、慢性毒性實(shí)驗(yàn)主要用大鼠、小鼠，皮內(nèi)、皮膚刺激實(shí)驗(yàn)用家兔進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，皮膚致敏實(shí)驗(yàn)用豚鼠實(shí)驗(yàn)，口腔粘膜刺激實(shí)驗(yàn)用倉(cāng)鼠實(shí)驗(yàn)，精子畸變實(shí)驗(yàn)用小鼠實(shí)驗(yàn)，微核實(shí)驗(yàn)也是用小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，植入實(shí)驗(yàn)用家兔或是犬進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，絕大部分毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)都是用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的[1]。而大家都知道，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，即耗費(fèi)大量資金又不利于動(dòng)物福利，嚴(yán)重偏離了3R原則，目前國(guó)際上已驗(yàn)證的替代方法有：皮膚腐蝕性試驗(yàn)：TER；EpiSkin；EpiDerm，皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)：EpiSkin；改良EpiDermSIT，SkinEthic RHE；眼刺激實(shí)驗(yàn)：Screening for Strong/Severe Irritations(BCOP，IRE，ICE，HETCAM)；光毒性實(shí)驗(yàn)：3T3 NRU PT；體外皮膚吸收試驗(yàn)：人/豬皮膚；誘變性/遺傳毒理學(xué)：細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、體外哺乳類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、體外微核試驗(yàn)、體外哺乳類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)；胚胎毒性試驗(yàn)：WEC, MM, EST。已驗(yàn)證的減少/優(yōu)化實(shí)驗(yàn)有：急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)：固定劑量、急性毒性試驗(yàn)、上下法試驗(yàn)；皮膚敏感試驗(yàn)：局部淋巴結(jié)分析試驗(yàn)(LLNA)；3T3中性紅吸收光毒性試驗(yàn)；急性毒性的角質(zhì)細(xì)胞試驗(yàn)、急性毒性的3T3細(xì)胞試驗(yàn)；眼刺激性/腐蝕性的雞胚尿囊膜試驗(yàn)；胚胎和發(fā)育毒性的干細(xì)胞試驗(yàn)。未驗(yàn)證的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)有：急性表皮和吸入毒性試驗(yàn)、眼刺激試驗(yàn)、皮膚敏感試驗(yàn)、光過(guò)敏試驗(yàn)、亞急性和亞慢性毒性試驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)、靶器官和系統(tǒng)毒性試驗(yàn)、(非遺傳毒性)致癌性試驗(yàn)、生物運(yùn)動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)[2]。這些替代方法將大大節(jié)省動(dòng)物資源和安全性評(píng)價(jià)投入。而我國(guó)目前還沒(méi)有建立醫(yī)療器械非動(dòng)物體外毒理學(xué)研究方法，無(wú)法實(shí)現(xiàn)與歐盟、美國(guó)、國(guó)際經(jīng)合組織(OECD)等國(guó)家和國(guó)際組織先進(jìn)方法的接軌。

2010-05-04

孫立魁，工程師；辛仁東，研究員， 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心主任；謝克勤，教授，博士生導(dǎo)師，山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副院長(zhǎng)，通訊作者(Email:keqinx@sdu.edu.cn)

世界上許多國(guó)家和組織都已經(jīng)成立了自己的替代方法驗(yàn)證中心。歐洲替代方法驗(yàn)證中心(ECVAM)2005年啟動(dòng)了“歐洲走向替代”(Europe Goes Alternative)這一探索動(dòng)物試驗(yàn)替代方法的歐洲合作項(xiàng)目。美國(guó)替代方法驗(yàn)證統(tǒng)籌委員會(huì)(ICCVAM)成立于1994年。2005年，日本在國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIHS)生物安全研究中心的藥學(xué)部成立了日本替代方法驗(yàn)證中心(JaCVAM)，主要任務(wù)是開(kāi)展新的體外方法研究，依據(jù)專(zhuān)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新的替代方法進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)，參與國(guó)際間的驗(yàn)證活動(dòng)。2006年韓國(guó)成立了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代法學(xué)會(huì)。3R研究處于前三位的國(guó)家分別是美國(guó)、德國(guó)和英國(guó)。在亞洲，日本處于領(lǐng)先地位。我國(guó)2008年底在廣州成立了中國(guó)替代方法研究評(píng)價(jià)中心，主要是針對(duì)化妝品毒性檢驗(yàn)方面進(jìn)行了相關(guān)替代方法研究，在醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)替代方法方面的研究較少，中國(guó)藥品生物制品檢定所在家兔熱原實(shí)驗(yàn)體外替代方面曾有過(guò)嘗試性研究，但我國(guó)始終沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的醫(yī)療器械體外動(dòng)物試驗(yàn)替代方法評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)和標(biāo)準(zhǔn)研究機(jī)構(gòu)。

3R不僅僅是一個(gè)研究與應(yīng)用領(lǐng)域中的科學(xué)問(wèn)題，它還與經(jīng)濟(jì)發(fā)展密切相關(guān)，應(yīng)當(dāng)受到國(guó)家的重視。2003年1月27日至28日，歐盟正式通過(guò)了化妝品指令76/768/EEC的第7次修訂，要求在歐盟范圍內(nèi)禁止對(duì)化妝品做動(dòng)物試驗(yàn)，同時(shí)在歐盟范圍內(nèi)禁止銷(xiāo)售做過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)的化妝品，無(wú)論這種試驗(yàn)是在歐盟內(nèi)還是在歐盟之外完成的。對(duì)大多數(shù)檢驗(yàn)來(lái)說(shuō)(14項(xiàng)試驗(yàn)中的11項(xiàng))，該項(xiàng)禁令最遲在2009年生效。除非替代試驗(yàn)方法(非動(dòng)物試驗(yàn)方法)已經(jīng)得到批準(zhǔn)，并在歐洲共同體層次得到驗(yàn)證，否則試驗(yàn)和銷(xiāo)售禁令將于提議日期生效[3]。這對(duì)此類(lèi)產(chǎn)品將產(chǎn)生瓶頸效應(yīng)，制約進(jìn)出口貿(mào)易發(fā)展，醫(yī)療器械的生物學(xué)和毒理學(xué)檢驗(yàn)，也是進(jìn)出口監(jiān)督檢驗(yàn)的重要內(nèi)容，隨著我國(guó)越來(lái)越多的醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)入歐盟和世界市場(chǎng)，相關(guān)法規(guī)必將對(duì)中國(guó)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)提出新的技術(shù)壁壘，將影響到中國(guó)醫(yī)療器械、包裝材料等產(chǎn)品的進(jìn)出口。若不及時(shí)推行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代方法的驗(yàn)證與官方認(rèn)可，進(jìn)行國(guó)際合作與互認(rèn)，必將阻礙我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展。

因此，在我國(guó)進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)替代方法的研究和推廣已經(jīng)迫在眉睫，我們應(yīng)該進(jìn)行3R普及教育和培訓(xùn)，加大醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)動(dòng)物試驗(yàn)替代方法的科研投入力度，得到國(guó)家的相關(guān)法規(guī)認(rèn)可，進(jìn)行程序驗(yàn)證，疏通申請(qǐng)領(lǐng)域，建立信任程序，加強(qiáng)企業(yè)間的合作，建立專(zhuān)門(mén)用于替代動(dòng)物試驗(yàn)的毒理學(xué)檢測(cè)方法，率先在醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域內(nèi)啟動(dòng)替代方法的研究與驗(yàn)證，必將為及時(shí)建立應(yīng)對(duì)歐盟指令與法規(guī)的檢測(cè)技術(shù)，開(kāi)展儲(chǔ)備技術(shù)的研究奠定基礎(chǔ)。以盡快實(shí)現(xiàn)與歐盟、美國(guó)、國(guó)際經(jīng)合組織(OECD)等國(guó)家和國(guó)際組織先進(jìn)方法的接軌，保障進(jìn)出口醫(yī)療器械安全和人民群眾的健康。