夏東勝，程 剛，湯 韌（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，北京市 100045）

感冒咳嗽藥是應用較普遍的一類藥。面對近年來新發(fā)現(xiàn)的非處方類兒童感冒咳嗽藥應用安全性、有效性問題，美、英等國藥政管理部門相繼發(fā)布了警告和標簽修改要求，以確保此類藥品的安全、合理應用。新西蘭藥品和醫(yī)療器械安全局（Medsafe）及相關部門面對形勢，積極應對。本文擬著重介紹新西蘭對非處方類兒童感冒咳嗽藥的評價與決策，以對我國進一步了解兒童感冒咳嗽藥應用及管理現(xiàn)狀、進行藥品風險-效益評價及提出合理的管理措施提供參考。

1 普通感冒和非處方類感冒咳嗽藥概念的界定

1.1 普通感冒的概念

普通感冒是由不同病毒引起的上呼吸道輕度感染，屬自限性疾病。其發(fā)作是一個確定過程，不用治療即能好轉。與引起流感的病毒相比，普通感冒一般由不太嚴重的病毒引起。病毒進入人體后1～3 d，出現(xiàn)感冒癥狀，7～10 d后自然消退。普通感冒是社區(qū)人群中最常見的感染性疾病，具有較強的傳染性，主要通過咳嗽和打噴嚏傳播。據估計，大多數成年人1年中將患4次普通感冒，兒童約8次，癥狀包括流鼻涕、咽喉痛、咳嗽和打噴嚏等。

1.2 非處方類感冒咳嗽藥

普通感冒一般不必治療也會痊愈。由于咳嗽是普通感冒治療中的常見癥狀，故其治療藥物統(tǒng)稱為感冒咳嗽藥，其作用是有助于減輕感冒癥狀。感冒咳嗽藥按藥理學活性成分可分為4類:1）黏液溶解藥/祛痰藥，如溴己新、愈創(chuàng)甘油醚、吐根；2）鎮(zhèn)咳藥，如右美沙芬、福爾可定；3）減鼻充血藥，如羥甲唑啉、去氧腎上腺素、偽麻黃堿、賽洛唑啉；4）抗組胺藥，如溴苯那敏、氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、異丙嗪、曲普利啶。許多感冒咳嗽藥是由不同類別的2種或多種藥理活性成分組合而成的。截至2009年3月1日，在新西蘭上市的藥品中，包含上述1種或多種成分的感冒咳嗽藥有100余種[1]。

2 其他國家對兒童感冒咳嗽藥的限制

美國[2]——2008年1月，美國食品與藥物管理局（FDA）建議:感冒咳嗽藥不能用于嬰兒及2歲以下兒童，原因是應用這些藥品具有嚴重的和潛在的威脅生命的副作用。美國制藥企業(yè)已自愿在4歲以下兒童中限制性應用感冒咳嗽藥。

加拿大[3]——2008年12月，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）建議:感冒咳嗽藥不能用于嬰兒和6歲以下兒童。

英國[4]——2009年2月，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）建議:感冒咳嗽藥不能用于嬰兒和6歲以下兒童，并限制藥房對6～12歲兒童銷售。

澳大利亞[5]——2008年4月，澳大利亞藥品管理局（The TGA）建議:感冒咳嗽藥不能用于嬰兒和2歲以下兒童。

3 新西蘭專家組對感冒咳嗽藥的相關文獻回顧與評價

2007年12月，新西蘭藥物不良反應委員會（MARC）發(fā)布了對兒童感冒咳嗽藥的回顧性評價數據[6]，初步探討了兒童應用感冒咳嗽藥的安全性和有效性，為提出可能的風險管理建議及措施奠定了基礎。之后，面對美、英等國發(fā)布的對此類藥品的管理措施，Medsafe專門組成感冒咳嗽藥評價專家組（簡稱“新西蘭專家組”，組員來自新西蘭藥品不良反應（ADR）監(jiān)測中心、新西蘭藥劑師學院、兒科學會、藥學會、制藥企業(yè)、MARC、有關兒童發(fā)育與保健的公共服務組織——Plunket及公眾代表），于2009年7月23日[7]與2009年8月18日[8]召開專題會議，進一步對兒童應用感冒咳嗽藥的安全性和有效性進行探討。Medsafe以專家組意見為依據，先后于2009年8月和10月2次發(fā)布了有關兒童應用感冒咳嗽藥的警告函?？偨Y新西蘭專家組對兒童感冒咳嗽藥所進行的文獻回顧與評價，主要包括臨床藥理學、藥動學、有效性證據和安全性證據幾方面內容，其中以安全性為重點。

3.1 臨床藥理學

目前，兒科感冒咳嗽藥的劑量是由成人劑量外推所得的。1976年，美國的一個專家委員會認為，普通感冒在病理生理學及對藥理學干預的臨床反應方面，成人和兒童可能十分相似，故認為這種由成人外推兒科用量的方法是恰當的。美國推薦的劑量[9]為:1）6～12歲兒童:成人劑量的1/2；2）2～6歲兒童:成人劑量的1/4；3）2歲以下兒童:應咨詢醫(yī)師。盡管在一些兒科用藥手冊中也可查到2歲以下兒童給藥劑量的建議，但并不能確定其正確性。

3.2 藥動學

在感冒咳嗽藥的大多數成分中，兒童藥動學的數據非常有限。在出生后的前2年，負責藥物吸收（如胃液的pH值）、分布（如機體內水和脂肪的數量）、代謝和排泄（如腎臟排泄和肝臟清除）的生理和生化過程也會經歷一個成熟過程。此外，環(huán)境（如藥品暴露于外）和飲食（如母乳喂養(yǎng)和奶瓶喂養(yǎng)）因素更能影響嬰幼兒的藥動學。因此，將成人藥動學數據外推到兒童，不可能取得相同的藥動學效果，特別是對2歲以下兒童而言。美國FDA認為，兒童劑量不能總通過計算成人體質量或體表面積的方法簡單獲得。新西蘭專家組認為，兒童藥動學（吸收、分布、代謝和排泄）及藥物的藥效學在0～24個月之間迅速變化，也有某些變化可能在超過該年齡之后發(fā)生。

3.3 有效性證據

新西蘭專家組通過回顧已發(fā)表的出生后6周～18歲兒童應用感冒咳嗽藥的文獻資料[6]發(fā)現(xiàn):感冒咳嗽藥在用于治療該人群中的普通感冒癥狀時，缺乏令人信服的有效性證據。同時，由于兒童很難口頭表達或不能較好地表述自身的癥狀，因而也很難進行兒科臨床研究，其癥狀的評價還依賴于他們的看護者。

通過對文獻和企業(yè)數據的系統(tǒng)評價及Meta分析發(fā)現(xiàn)，在對兒童和成人的治療中，抗組胺藥單一療法未能減輕鼻充血、打噴嚏的臨床程度，或改善普通感冒的自覺癥狀。第1代抗組胺藥引起的副作用較多，特別是可增加患者的鎮(zhèn)靜作用。抗組胺藥和減鼻充血藥聯(lián)用對年齡較小的兒童無效，而對年齡大一些的兒童和成人是否具有顯著療效也還不能確定[10]。通過對抗組胺藥治療兒童長期非特異性咳嗽的研究[11]發(fā)現(xiàn)，不能確定其治療兒童久咳的有效性，故抗組胺藥不能作為兒童久咳經驗治療的推薦藥。

非處方類咳嗽藥在減輕急性咳嗽癥狀方面，也未顯示出更多的有效性。因此，目前在小規(guī)模研究所得證據的基礎上，不推薦將非處方類咳嗽藥作為兒童急性咳嗽的一線治療藥[12]。但由于研究類型和質量的差異，還需提供高質量的證據以進一步確定。

此外，新西蘭專家組依據良好的隨機試驗認為，患普通感冒的12歲以下兒童應用黏液溶解藥/祛痰藥、減鼻充血藥、鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥治療的有益證據均不充分[7]。據進一步評價發(fā)現(xiàn)，兒童應用溴己新和局部減鼻充血藥的有效性還缺乏設計良好的臨床試驗加以證實[8]。

3.4 安全性證據

3.4.1 與兒童應用感冒咳嗽藥相關的美國FDA不良事件報告回顧（AERS）。①與應用偽麻黃堿、去氧腎上腺素、麻黃堿、苯海拉明、溴苯那敏、氯苯那敏相關的嬰兒死亡病例報告回顧。新西蘭專家組在美國AERS數據庫中，通過查找1969年～2006年9月13日與應用減充血藥和抗組胺藥相關的6歲以下兒童的死亡病例報告，發(fā)現(xiàn)應用減充血藥死亡54例（偽麻黃堿46例、去氧腎上腺素4例、麻黃堿4例）、抗組胺藥死亡69例（苯海拉明33例、溴苯那敏9例、氯苯那敏27例）。在應用減充血藥死亡的54例報告中，有43例年齡在1歲以下，2例在1～2歲之間，9例在2～6歲之間。大部分死亡病例發(fā)生在開始治療的5 d內，最常見的是藥物過量和/或藥物毒性，藥物過量發(fā)生的原因包括感冒咳嗽藥重復應用、給藥錯誤、意外事故和有意過量。在應用抗組胺藥死亡的69例報告中，有41例發(fā)生在2歲以下兒童，28例發(fā)生在2～6歲，藥物過量和藥物毒性通常是不良事件發(fā)生的原因，與減充血藥過量的原因相似。因此認為，給2歲以下兒童服用感冒咳嗽藥可能導致致命的過量。造成無意藥物過量風險的因素包括:a.由于缺乏適當的給藥劑量指導造成給藥錯誤，導致2歲以下兒童用藥過量；b.由于父母和監(jiān)護人未意識到應用多種感冒咳嗽藥存在過量風險；c.父母可能誤認為年齡較小兒童與6歲以上兒童用藥同樣安全；d.與年齡相關的給藥劑量可能不適用于那些低于平均體質量的嬰兒或早產兒。②與6歲以下兒童應用感冒咳嗽藥相關的上市后嚴重不良事件（SAE）回顧。新西蘭專家組在美國AERS數據庫中，查找了2002年1月1日～2007年5月11日與偽麻黃堿、氯苯那敏、苯海拉明、右美沙芬相關的6歲以下兒童的SAE報告，發(fā)現(xiàn)偽麻黃堿150例、右美沙芬105例、苯海拉明83例、氯苯那敏63例。超過50%的偽麻黃堿SAE報告發(fā)生在2歲以下兒童，藥物過量導致約48%的SAE報告發(fā)生，故認為:SAE在2歲以下及稍大一些的兒童中較常見，過量更為多見，大部分心臟和呼吸系統(tǒng)的SAE是由藥物過量所致。③患兒中（新生兒到5歲）涉及非處方類感冒咳嗽藥給藥錯誤的回顧。新西蘭專家組查閱美國AERS數據庫后發(fā)現(xiàn)，有36例涉及6歲以下兒童應用感冒咳嗽藥給藥錯誤的病例，其中22例＜2歲；9例死亡病例中，7例發(fā)生在2歲以下兒童。給藥錯誤大多是給藥劑量不當?？梢?，6歲以下兒童應用非處方類感冒咳嗽藥常發(fā)生無意的藥物過量?？纱俪山o藥錯誤的因素包括:同時應用包含同樣活性成分的藥品或成分屬于同類治療類別；對應用說明或測量用量裝置的誤解；與具有名稱相似但活性成分不同的其它產品相混淆。

3.4.2 對英國、加拿大的ADR報告回顧。除美國外，新西蘭專家組還注意到其他國家的ADR報告信息。如，英國MHRA曾發(fā)現(xiàn)12歲以下兒童應用包括減鼻充血藥、抗組胺藥、祛痰藥和鎮(zhèn)咳藥在內的397例嚴重ADR報告。其主要可疑ADR與中樞神經系統(tǒng)相關，但祛痰藥例外，超過敏性是祛痰藥的可疑ADR。加拿大衛(wèi)生部曾發(fā)現(xiàn)76%的非處方類感冒咳嗽藥ADR報告涉及6歲以下兒童（145例中有111例），只在2歲以下有死亡報告。

3.4.3 新西蘭ADR監(jiān)測中心的ADR報告回顧。據新西蘭專家組對本國ADR監(jiān)測中心數據庫中的信息進行分析，發(fā)現(xiàn)有44例ADR報告與18歲以下兒童應用感冒咳嗽藥有關，其中大部分ADR是過敏和中樞神經系統(tǒng)副作用。44例ADR報告中，有8例涉及嚴重ADR（2例涉及≥2歲兒童），7例涉及住院治療，其中包括1例威脅生命的ADR。目前，新西蘭ADR監(jiān)測中心尚未收到兒童服用感冒咳嗽藥致死的病例，但新西蘭國家毒物中心（The New Zealand Poisons Centre）于2007年12月收到154例2歲或以下兒童在服用感冒咳嗽制劑過量后，需醫(yī)學觀察和/或干預的電話，大部分涉及鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥。

3.4.4 有關溴己新和局部減鼻充血藥的安全性評價信息。新西蘭專家組于2009年8月18日召開的第2次小組會議上，重點對溴己新和局部減鼻充血藥進行了進一步評價和分析。與其相關的安全性內容主要包括:①在已發(fā)表文獻中，沒有與溴己新和局部減鼻充血藥安全性相關的隨機對照試驗或觀察性研究，也未發(fā)現(xiàn)明確與溴己新相關的病例報告。②新西蘭ADR監(jiān)測中心尚未收到任何有關兒童應用溴己新、羥甲唑啉的病例報告；在收到的33例與應用賽洛唑啉有關的報告中，有5例涉及19歲以下人群。③新西蘭國家毒物中心僅收到1例兒童應用溴己新需醫(yī)療照顧的問詢，尚未收到任何與局部減鼻充血藥有關需醫(yī)學幫助的詢問。④來自制藥企業(yè)的數據:德國勃林格殷格翰（The Boehringer-Ingelheim）全球ADR信息系統(tǒng)收到的報告中，有82例2～6歲兒童應用溴己新的報告，其中嚴重ADR報告3例，主要表現(xiàn)為胃腸道及變態(tài)反應，包括過敏癥和皮膚反應，未見致死病例報告。據諾華公司估計，其包含賽洛唑啉在內的鼻制劑在英國已被2 500萬人應用。截至2007年7月，諾華公司的ADR數據庫中有28例ADR報告，20例涉及12歲以下兒童（包括重復1例）；其中19例報告中，10例為2歲以下兒童，7例為2～6歲（含2歲）兒童，2例為6～12歲（含6歲）兒童。2～6歲兒童的ADR包括鼻衄、焦慮、反射亢進、皮疹、紅斑、水皰、幻覺和藥物濫用。鼻衄被認為可能與賽洛唑啉的應用有關，其余報告證據不足。賽洛唑啉常引起精神、皮膚和皮下組織及全身和給藥部位的病癥。然而，包括呼吸暫停（2例）、癲癇（1例）、發(fā)紺（1例）和死亡（1例）的嚴重ADR報告均為2歲以下兒童。

綜上可見，在普遍應用的情況下，涉及感冒咳嗽藥的致命或嚴重ADR報告在2歲以上較少見。隨后的研究[13]也表明，6歲以下兒童應用感冒咳嗽藥的風險-效益比均不佳。

新西蘭專家組經研究發(fā)現(xiàn)，對感冒咳嗽藥的所有成分而言，常見的是過敏反應，而溴己新、愈創(chuàng)甘油醚的心血管和中樞神經系統(tǒng)反應似乎較少。同時，藥物過量的原因也應得到重視。在新西蘭，兒童的藥物過量攝入，常涉及成人購買的藥品。因此認為，感冒咳嗽藥的ADR可由治療劑量的ADR和藥物相互作用、兒童過量誤服、父母以及處方者無意或有意所致的給藥/劑量錯誤所致。

新西蘭專家組經對溴己新和局部減鼻充血藥的進一步評價認為:一般而言，溴己新過量與皮膚及消化道反應有關，但不與顯著毒性或死亡相關；溴己新的自發(fā)報告也提示，其過量服用所致毒性的危險性可能較其它感冒咳嗽藥小。此外，局部減鼻充血藥毒性數據的缺乏也提示，過量應用局部減鼻充血藥所發(fā)生的毒性反應要少于口服減鼻充血藥。因此認為，用于治療普通感冒癥狀的溴己新和局部減鼻充血藥較其它感冒咳嗽藥而言，似乎更安全。因此，新西蘭專家組對溴己新和局部減鼻充血藥作出了與前次會議所討論的其它感冒咳嗽藥區(qū)別對待的建議。

4 新西蘭專家組對兒童感冒咳嗽藥的評價結果及建議

新西蘭專家組批準將以下活性成分作為非處方類感冒咳嗽藥應用[6]:（1）祛痰藥:愈創(chuàng)甘油醚；（2）減鼻充血藥:偽麻黃堿、去氧腎上腺素；（3）黏液溶解藥:溴己新；（4）鎮(zhèn)咳藥:福爾可定、右美沙芬；（5）鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥:多西拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、曲普利啶、異丙嗪、苯海拉明。其中，2歲以下兒童應用的鎮(zhèn)靜抗組胺藥需憑處方購買應用。此外，感冒咳嗽制劑大部分被定為藥房銷售藥，只能在藥房銷售[8]。

迄今為止，隨著對兒童感冒咳嗽藥研究的不斷深入和對國外信息的密切追蹤與跟進，新西蘭專家組對兒童感冒咳嗽藥的評價及建議經歷了以下2個過程:

4.1 初步評價結果與建議的及時提出（2009年8月之前）

通過評價，MARC得出了以下結論:兒童感冒咳嗽藥具有非常有限的有效性證據，2歲以下兒童感冒咳嗽藥的應用缺乏以證據為基礎的給藥建議；相反，卻有該年齡組用藥過量所致顯著毒性的證據。因而認為，2歲以下兒童感冒咳嗽藥應用的風險-效益比不佳。該年齡組兒童感冒咳嗽藥的應用需受到限制。為此，Medsafe建議:2歲以下兒童禁用感冒咳嗽藥；2歲以上兒童應用需特別慎重。

對于2歲以上兒童是否需要采取管理措施，MARC認為在作出決定前還需參考進一步的信息。為此，新西蘭專家組對12歲及以下兒童應用這些藥品進行了風險-效益分析。MARC也建議藥品分類委員會考慮對感冒咳嗽藥活性成分進行重新分類，由藥房藥（Pharmacy only medicines）轉為受限藥（Pharmacist only medicines），以避免這類藥品的不合理應用。

此外，新西蘭專家組特別強調對兒童安全應用感冒咳嗽藥進行公眾教育的重要性。2008年1月，Medsafe即向家長發(fā)出忠告[14]:不要給2歲以下兒童應用感冒咳嗽藥；對于2歲以上兒童，應注意在給藥前閱讀所有標簽和說明；切勿服用不包含兒童應用劑量信息的藥品；切勿超劑量服用；注意不要將含有同類成分的藥品聯(lián)用；不要給兒童服用1種以上的感冒咳嗽藥；如果對產品合理應用、給藥劑量或正在應用藥品的所含成分有任何問題，可向醫(yī)師或衛(wèi)生保健專業(yè)人員咨詢。同時還指出，普通感冒可通過休息、攝入充足的液體和舒適性措施而好轉。此外，還強調了排除其他嚴重疾病的重要性（如，肺炎或其他感染，可能表現(xiàn)為類似感冒的癥狀和體征），要求家長應關注孩子的病情，若癥狀持續(xù)存在或病情加重，需由醫(yī)師診治。

4.2 進一步評價結果與建議的跟進（更新的建議）（2009年8月之后）

新西蘭專家組繼2009年7月23日召開第1次會議之后，于2009年8月18日召開了第2次會議，最后達成了如下共識:1）用于治療普通感冒癥狀的所有含以下成分的藥品——愈創(chuàng)甘油醚、吐根、右美沙芬、福爾可定、口服去氧腎上腺素、偽麻黃堿、溴苯那敏、氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、異丙嗪、曲普利啶，均禁用于6歲以下兒童；2）用于治療普通感冒癥狀的所有只含溴己新或局部減鼻充血藥（羥甲唑啉、賽洛唑啉和鼻內應用的去氧腎上腺素）的藥品仍禁用于2歲以下兒童；3）推薦藥物分類委員會應對治療普通感冒癥狀的藥物分類進行回顧性評價；4）對可能包括修改包裝標簽在內的風險管理方案、交流和教育策略等也提出了建議。此外，會議還特別指出，一旦美國目前所開展的研究完成和發(fā)布（預計2011年），其ADR委員會將對兒童感冒咳嗽藥的風險-效益進行再評價。

上述2個階段評價結果與建議的提出，反映了新西蘭注重證據的科學理念、對藥品研究的客觀求實態(tài)度以及應對外界變化的快捷行動。

5 新西蘭Medsafe的管理決策

鑒于新西蘭專家組對兒童感冒咳嗽藥的評價及建議，新西蘭Medsafe先后作出了如下決策:

5.1 2009年8月Medsafe對兒童感冒咳嗽藥的初步決策[15]

2009年8月，Medsafe評價了兒童感冒咳嗽藥的安全性和有效性，同意MARC提出的“2歲以下幼兒應用感冒咳嗽藥風險-利益比不佳”的觀點。因此，Medsafe于2008年決定修改感冒咳嗽藥的產品包裝，在2009年感冒咳嗽季節(jié)應用，標簽中必須有以下陳述:“勿用于2歲以下兒童”，或此類效果的文字。該建議有利于避免此類藥品的不適當應用。

此次建議中，Medsafe規(guī)定含有以下成分的所有感冒咳嗽藥均需修改包裝標簽:溴己新、溴苯那敏、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、愈創(chuàng)甘油醚、吐根、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、福爾可定、異丙嗪、偽麻黃堿、曲普利啶、賽洛唑啉。要求零售藥店銷售的藥品包裝標簽需在2009年5月1日前完成。

因當時對2～6歲、6～12歲兒童應用感冒咳嗽藥的評價及管理意見尚未達成一致，因此Medsafe表示將對2歲以上兒童感冒咳嗽產品的安全性和有效性進行繼續(xù)評價。

5.2 2009年10月Medsafe發(fā)布兒童感冒咳嗽藥應用的新決策[16]

2009年10月，Medsafe已在專家組的協(xié)助下繼續(xù)對兒童感冒咳嗽藥的應用進行回顧性評價，接受了專家組提出的“由于此類藥品對兒童有效的有限證據和有關副作用的報告，勿給6歲下兒童應用”的建議。2009年10月7日，Medsafe發(fā)布公告:“感冒咳嗽藥勿用于6歲以下兒童”，即包含愈創(chuàng)甘油醚、吐根、右美沙芬、福爾可定、去氧腎上腺素、溴苯那敏、氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、異丙嗪、曲普利啶、偽麻黃堿成分的口服感冒咳嗽藥勿用于6歲以下兒童；只包含溴己新或鼻內減充血藥（如羥甲唑啉、賽洛唑啉）的感冒咳嗽藥應仍限于成人和2歲及以上兒童應用。

Medsafe已與制藥公司共同合作，以更新上述受到影響的感冒咳嗽產品的包裝標簽，發(fā)出警告以防6歲以下的兒童應用，并首先開展了對衛(wèi)生保健專業(yè)人員的教育活動。Medsafe提示，在此期間，對有可能出現(xiàn)的藥師/醫(yī)師所提供的信息與藥品標簽不同的情況，應遵從藥師或醫(yī)師的建議。

目前，新西蘭批準的用于治療普通感冒癥狀的感冒咳嗽藥中，禁用于6歲以下兒童的藥品有161個；仍禁用于2歲以下兒童的藥品有64個[17]。

綜上，新西蘭對非處方類兒童感冒咳嗽藥安全性和有效性的綜合回顧與評價、對兒童用藥分年齡段進行的階段研究、對國外研究及管理信息的動態(tài)跟蹤，均對我國包括非處方藥在內的藥品上市后評價具有借鑒意義。同時，新西蘭Medsafe注重證據的科學理念，對藥品研究的客觀求實態(tài)度以及應對外界變化的快捷行動，也值得提倡。

[1]Medsafe.Cough and cold products-Information regarding use in children under2years of age[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/CoughAndCold.asp.2009-5-20.2009-10-10.

[2]Food and Drug Administration.FDA Statement FollowingCHPA’s Announcement on Nonprescription Over-the-Counter Cough and Cold Medicines in Children[EB/OL].http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2008/ucm116964.htm.2008-10-8.2009-10-10.

[3]Health Canada.Health Canada Releases Decision on theLabelling of Cough and Cold Products for Children[EB/OL].http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisoriesavis/_2008/2008_184-eng.php.2008-12-18.2009-10-10.

[4]The United Kingdom’s Medicines and Healthcare products Regulatory Agency.Press release:better medicines for children’s coughs and colds[EB/OL].http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON038902.2009-02-28.2009-10-10.

[5]The TGA.TGA announcement regarding the use of cough and cold medicines in children[EB/OL].http://www.tga.gov.au/media/2008/080409cold.htm.2008-04-17.2009-10-10.

[6]Medsafe.Minutes of the132nd Medicines Adverse Reactions Committee Meeting13December2007[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/profs/adverse/Minutes132.htm.2007-12-13.2009-10-10.

[7]Medsafe.MINUTES OF THE1st COUGH AND COLDREVIEW GROUP MEETING23July2009[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/CoughandCold/M-inutes1CoughandCold.asp.2009-07-23.2009-10-10.

[8]Medsafe.MINUTES OF THE2nd COUGH AND COLD REVIEW GROUP MEETING18August2009[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/CoughandCold/M-inutes2CoughandCold.asp.2009-08-18.2009-10-10.

[9]Food and Drug Administration.October18and19，2007NDAC Meeting regarding cough and cold product use in children[EB/OL].http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4323b1-02-FDA.pdf.2007-10-18.2009-10-10.

[10]De Sutter AIM，Lemiengre M，Campbell H，et al.Antihistamines for the common cold.Cochrane Database of Systematic Reviews.2003（3）.Art.No.:CD001267.DOI:10.1002/14651858.CD001267[EB/OL].http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1277009/.2010-01-18.

[11]Chang A.Anti-histamines for prolonged non-specific cough in children.Cochrane Database of Systematic Reviews.2008（2）.Art.No.:CD005604.DOI:10.1002/14651858.CD005604.pub3[EB/OL].http://www.australianprescriber.com/upload/pdf/issues/147.pdf.2010-01-18.

[12]Schroeder K，F(xiàn)ahey T.Should we advise parents to administer over the counter cough medicines for acute cough?Systematic review of randomised controlled trials[J].Archives Disease Childhood，2002，86（3）:170.

[13]Medsafe.Cough and Cold Medicines Should Not be Given to Children Under Six09.10.7[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/media/2009/CoughAndColdOct09.asp.2009-10-07.2009-12-10.

[14]Medsafe.Children’s Use of Cough and Cold Medicines Reviewed[EB/OL].http://www.moh.govt.nz/moh.nsf/indexmh/childrens use of cough and cold medicines reviewed?Open.2009-01-18.2009-10-10.

[15]Medsafe.Use of cough and cold medicines in children[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/coughandcold/coughandcold.asp.2009-08-20.2009-12-09.

[16]Medsafe.Use of Cough and Cold Medicines in Children-New advice[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/CoughandCold/InfoOct2009.asp.2009-10-05.2009-10-12.

[17]Medsafe.Use of Cough and Cold Medicines in Children-New advice[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/Coughand Cold/Affected Medicines Oct 2009.asp.2009-10-05.2009-10-10.