李文舉，李敏，張偉（1.廣東佛山市南海區(qū)九江鎮(zhèn)醫(yī)院，佛山市 5803；.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，蘭州市 730000；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院外科，重慶市 40004）

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展

李文舉1＊，李敏2，張偉3#（1.廣東佛山市南海區(qū)九江鎮(zhèn)醫(yī)院，佛山市 528203；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，蘭州市 730000；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院外科，重慶市 400042）

＊主管藥師，本科。研究方向：藥事管理。電話：0757-8655957

＃通訊作者：副主任醫(yī)師。研究方向：普外科。電話：023-89106003

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotesion converting enzyme inhibitors，ACEI）是20世紀(jì)80年代發(fā)展起來(lái)的一類應(yīng)用最廣的抗高血壓藥（包括藥物引起的高血壓）[1]和抗充血性心力衰竭藥，也應(yīng)用于預(yù)防左心室肥大、減少局部缺血對(duì)心肌的損害、減少糖尿病患者的腎小球病變等，已作為我國(guó)《國(guó)家基本藥物目錄·基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備使用部分》（2009版）和《中國(guó)高血壓防治指南》（2005版）和《歐洲高血壓治療指南》（2007版）的一線抗高血壓藥，本文著重就ACEI的臨床應(yīng)用作一綜述。

1 ACEI的藥理學(xué)基礎(chǔ)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是人體調(diào)節(jié)血壓的重要內(nèi)分泌系統(tǒng)。血管緊張素原（α-2球蛋白）是由約400個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，主要在肝臟合成。腎素是由腎臟釋放的高特異的酸性蛋白水解酶，在血漿中可水解血管緊張素原成無(wú)升壓活性的10肽血管緊張素Ⅰ（AngiotensinⅠ，AngⅠ）。存在于腎臟的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）能催化2種反應(yīng)：一是催化水解AngⅠ去掉羧端（C端）的組氨酸和亮氨酸，生成具有強(qiáng)烈收縮血管并促使血壓升高作用的8肽血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ），AngⅡ在氨基轉(zhuǎn)肽酶的作用下，失去N端的門冬氨酸生成7肽的血管緊張素Ⅲ（AngⅢ），它能促使醛固酮釋放，也致血壓升高；二是能使有降壓活性的緩激肽失活，生成無(wú)活性的7肽化合物?？梢?jiàn)，在長(zhǎng)期血壓控制中就是通過(guò)RASS的AngⅡ發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)、外對(duì)ACEI的作用機(jī)制進(jìn)行了大量研究，使其藥理學(xué)不斷發(fā)展，主要涉及下列6個(gè)方面。

1.1 抑制血漿腎素系統(tǒng)

ACEI對(duì)血漿中的ACE有直接抑制作用，能降低血漿中的AngⅡ和醛固酮的濃度，另對(duì)血漿外的局部組織如腎、腦、血管壁中的ACE活性也有抑制作用，對(duì)抗外源性AngⅠ的升壓作用[2]。ACEI能與AngⅠ或緩激肽競(jìng)爭(zhēng)ACE，其具有3個(gè)基團(tuán)與ACE的活性部分相結(jié)合：①結(jié)構(gòu)中脯氨酸的末端羧基與ACE正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結(jié)合；②不裂解肽鍵的羰基與酶的供氧部位呈氫鍵結(jié)合；③巰基或羧基與ACE中的鋅離子結(jié)合。ACEI除抑制ACE外，同時(shí)也可減少緩激肽的降解，使血漿中緩激肽的濃度增高，并加強(qiáng)外源性緩激肽的舒張血管作用[3]。

1.2 改善左心室功能

ACEI對(duì)RAAS的持續(xù)抑制可改善左心室功能，對(duì)心衰者可降低肺毛細(xì)血管楔壓、心臟充盈壓，增加每搏輸出量、左室射血分?jǐn)?shù)和心臟指數(shù)[4]；ACEI還可延緩血管壁和心室壁肥厚，長(zhǎng)期應(yīng)用可減少實(shí)驗(yàn)大鼠的心臟質(zhì)量、心肌膠原，預(yù)防心臟肥大[5，6]。

1.3 擴(kuò)張動(dòng)靜脈

ACEI能擴(kuò)張小動(dòng)脈、小靜脈，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈，降低外周血管阻力和冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈阻力，增加冠脈血流量、靜脈床容量，使回心血量進(jìn)一步減少，心臟前負(fù)荷降低，緩解腎動(dòng)脈閉塞引起的高血壓[7]。ACEI同時(shí)增加腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率（GRF），有利于尿鈉的排泄，使體液總量減少，靜脈回流心臟的血液也相應(yīng)減少，也有助于左心室功能的改善；同時(shí)預(yù)防腎臟損傷和合并糖尿病的發(fā)生[8]。

1.4 調(diào)節(jié)血脂和清除氧自由基

ACEI可使血漿膽固醇（CH）、三酰甘油酯（TG）降低，高密度脂蛋白-膽固醇（HLD-CH）升高或基本不變[9]。ACEI兼具氧自由基的清除作用，保護(hù)損傷的心?。磺宄踝杂苫挚蓮?qiáng)化內(nèi)皮源舒張因子的作用，使其調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化，血栓形成和血管痙攣，同時(shí)興奮鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶而使cGMP增加，促使血管擴(kuò)張。

1.5 抗血小板功能

ACEI對(duì)原發(fā)性高血壓患者可抑制血小板的聚集，對(duì)由腎上腺素、ADP、膠原等誘導(dǎo)的血小板聚集和血栓烷的釋放均可抑制，這也是ACEI可保護(hù)心臟的另一因素。

1.6 保護(hù)腎功能

4組小鼠分別接受卡托普利、洛沙坦或2藥聯(lián)合與安慰劑治療，各組平均動(dòng)脈壓較安慰劑組均明顯下降，尤其是腎局部的AngⅡ下降顯著；另將6周齡非糖尿病和鏈脲酶誘導(dǎo)的進(jìn)展期糖尿病腎病的轉(zhuǎn)基因小鼠隨機(jī)分為培哚普利或纈沙坦組，或2藥小劑量聯(lián)合治療各12周，結(jié)果各組的尿蛋白均降低，GRF和腎皮質(zhì)膠原蛋白染色在各組的減少相似，腎小球壞死的比例在培哚普利組明顯減少，且使嚴(yán)重腎小球壞死減少到與非糖尿病組相當(dāng)?shù)某潭萚10]。應(yīng)用ACEI兼具改善腎功能和引起急性腎衰竭和高血鉀癥的作用，因此可認(rèn)為是一把“雙刃劍”，但只要腎臟灌注充分且體液?jiǎn)适Р粐?yán)重，ACEI可改善腎臟的血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)一步改善腎臟的鹽分泌，減緩慢性腎疾病和腎損傷的發(fā)展。

2 ACEI的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

2.1 高血壓

一項(xiàng)多中心、單盲、平行的臨床研究[11]中，160例原發(fā)性高血壓患者經(jīng)2周的安慰劑洗脫期后，其中106例接受地拉普利30 mg·d－1或聯(lián)用馬尼地平10 mg·d－1；另54例口服依那普利20 mg·d－1聯(lián)用氫氯噻嗪12.5 mg·d－1，連續(xù)8周。結(jié)果，2組患者舒張壓（DBP）平均降低14、15 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa），達(dá)到理想指標(biāo)者分別有51.9%和53.7%，有效率為72.6%和70.4%。提示地拉普利單用或聯(lián)合馬尼地平的療效與耐受性對(duì)輕、中度高血壓者與依那普利單用或聯(lián)用利尿劑等效。

一項(xiàng)旨在評(píng)估長(zhǎng)期服用不同劑量賴諾普利與康得沙坦聯(lián)用對(duì)降低收縮壓效果的研究，75例伴隨糖尿病的高血壓患者，連續(xù)12個(gè)月分別服用賴諾普利20 mg·d－1、40 mg·d－1，與康得沙坦16 mg·d－1聯(lián)合雙重治療。結(jié)果，2組均達(dá)到理想的降壓目標(biāo)，組間無(wú)顯著性差異[12]。

2.2 左心室肥大和心功不全

左心室肥大為高血壓的并發(fā)癥和導(dǎo)致心血管事件的危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)Meta分析證實(shí)ACEI可減少左心室重量[13]。一項(xiàng)多中心、單盲臨床研究[14]對(duì)72例輕、中度高血壓患者應(yīng)用莫昔普利15 mg·d－1，連續(xù)24周進(jìn)行分析，其中左心室肥大/體表指數(shù)（LVMIs）男性＞111 g·m－1，女性＞106 g·m－1。治療終點(diǎn)的結(jié)果顯示，LVMIs由（121±20）g·m－1減少至（103±17）g·m－1（P＜0.001）；DBP由（152±12）/（96±9）mmHg降至（140±13）/（86±9）mmHg（P＜0.001），LVMIs平均由基線減少23.4 g·m－1，顯著扭轉(zhuǎn)了左心室肥大的進(jìn)程。

5 010例NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ的心衰者（93%）在接受ACEI的基礎(chǔ)上加用纈沙坦或安慰劑，平均觀察22.4個(gè)月，聯(lián)合用藥組與安慰劑組比較，左心室舒張末期內(nèi)徑的減少和射血分?jǐn)?shù)的增加在第4個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)，1年后趨于平穩(wěn)，持續(xù)2年。對(duì)主要評(píng)估終點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，用藥組死亡率減少13.3%；心衰住院率減少27.5%[15]。

2.3 腦卒中

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究入選5年內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史者，經(jīng)導(dǎo)入期4周后，1 520例患者被隨機(jī)分為培哚普利（或加吲達(dá)帕胺）治療組或安慰劑對(duì)照組，隨訪治療4年。主要終點(diǎn)為腦卒中事件；次要終點(diǎn)包括心血管死亡、心梗、全因死亡等。結(jié)果，762例治療組中腦卒中史者占93.8%；758例對(duì)照組腦卒中史者占93.4%，基礎(chǔ)血壓為（145.3±20.2）/（86.6±11.1）mmHg和（145.3±20.3）/（87.2±10.8）mmHg。隨訪4年，結(jié)果治療組比對(duì)照組血壓平均下降14/6 mmHg，治療組腦卒中再發(fā)率（8.8%）較對(duì)照組（19.4%）明顯減少，相對(duì)危險(xiǎn)減少55%；心肌梗死發(fā)生率2組分別為1.4%和2.8%，危險(xiǎn)下降48%；心血管死亡率為3.6%和6.6%，危險(xiǎn)減少45%；總死亡率為6.3%和9.8%，危險(xiǎn)減少36%。提示降壓治療對(duì)男性或女性、中年或老年、有或無(wú)高血壓史、腦梗死史或腦出血史者均有益處[16]。

2.4 心肌梗死

一項(xiàng)HOPE研究從1994年1月開(kāi)始，對(duì)9 297例具有心腦血管病或有一項(xiàng)其他心血管危險(xiǎn)因素的糖尿病患者而同時(shí)無(wú)心功能不全者隨機(jī)接受雷米普利，初始量2.5 mg·d－1，漸增至10 mg·d－1；或口服維生素E 400 U·d－1，以評(píng)價(jià)雷米普利平均應(yīng)用5年對(duì)于心血管事件（終點(diǎn)事件為心血管性死亡、心肌梗死、腦卒中）的預(yù)防作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，雷米普利組的終點(diǎn)事件率顯著減少，平均為22%。心血管性死亡率2組分別為6.1%vs.8.1%；心肌梗死率分別為9.9%vs.12.3%；腦卒中為3.4%vs.4.9%；全因死亡為10.4%vs.12.2%（P＜0.001）；血管重建術(shù)為16%vs.18.3%（P＜0.002）；心力衰竭分別為9%vs.11.5%；糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥為6.4%vs.7.6%。試驗(yàn)證實(shí)，在接受ACEI治療者其心肌梗死危險(xiǎn)性減少23%[17]。

2.5 糖尿病性腎病[8，18，19]

ACEI可控制糖尿病腎病的進(jìn)展或惡化。同時(shí)，大量臨床研究證實(shí)，應(yīng)用ACEI和AngⅡ受體抑制劑可顯著減少糖尿病自身變化和并發(fā)癥進(jìn)程，降低發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)。一項(xiàng)臨床長(zhǎng)期應(yīng)用依那普利10 mg·d－1或20 mg·d－1和替米沙坦40 mg·d－1或80 mg·d－1用于高血壓合并2型糖尿病同時(shí)伴蛋白尿者，治療初始的觀察終點(diǎn)為GRF，5年后終點(diǎn)為血清肌酐和尿蛋白、糖尿病性腎病和心血管事件的發(fā)生率。結(jié)果顯示，長(zhǎng)期服用依那普利可減少糖尿病腎病的死亡率。199例糖尿病性腎病者先給予賴諾普利20 mg·d－1或康得沙坦16 mg·d－1，單獨(dú)治療12周后聯(lián)合康得沙坦16 mg·d－1或繼續(xù)單獨(dú)應(yīng)用，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥后尿蛋白與肌酐比值平均減少50%。西拉普利可降低高血壓對(duì)腎臟的損害，國(guó)外對(duì)44例高血壓伴2型糖尿病患者中有18例伴有蛋白尿，隨機(jī)分別口服西拉普利或氨氯地平，連續(xù)3年。結(jié)果，患者GRF下降與平均動(dòng)脈壓降低呈負(fù)相關(guān)，2組患者均可延緩腎功能衰竭的進(jìn)程和減少蛋白尿的排泄。

2.6 高脂血癥

在現(xiàn)有的降壓藥中，利尿藥可升高CH、TG，無(wú)內(nèi)源性擬交感作用的腎上腺素能β-受體拮抗藥則增高TG，降低HDL-CH，均對(duì)調(diào)整血脂調(diào)整不利，而ACEI則使CH、TG下降。

國(guó)外報(bào)道，對(duì)27例高膽固醇血癥患者應(yīng)用卡托普利治療，連續(xù)6個(gè)月，CH由平均（7.5±0.7）mmol·L－1降至（6.2±0.96）mmol·L－1；TG 由（2.74±0.76）mmol·L－1降至（2.02±0.75）mmol·L－1；HDL-CH則由平均（1.04±0.23）mmol·L－1升至（1.33±0.23）mmol·L－1[19]。

3 ACEI的合理應(yīng)用

收縮期血壓＜100 mmHg、出現(xiàn)臨床腎功能衰竭、有雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄病史，或妊娠期婦女和過(guò)敏性患者禁用ACEI。

ACEI的處方原則：（1）宜從小劑量開(kāi)始（依那普利2.5 mg，bid），用藥前確保利尿劑量最合適；（2）漸增劑量，如能耐受且無(wú)副作用，可隔周加倍劑量；（3）加至目標(biāo)（靶）劑量，如在逐漸加倍劑量過(guò)程中無(wú)不良反應(yīng)，則可用滴定法逐漸加量至靶劑量，劑量由臨床反應(yīng)而定；（4）大劑量維持，臨床研究證實(shí)大劑量較小劑量血液動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌激素及預(yù)后益處更多；（5）長(zhǎng)期治療達(dá)目標(biāo)劑量后如能耐受應(yīng)長(zhǎng)期維持治療，如不能耐受可略減量維持，不宜輕易停藥，避免病情惡化。臨床試驗(yàn)對(duì)253例重度心衰患者與用依那普利2年死亡率比對(duì)照組減少27%，說(shuō)明長(zhǎng)期使用ACEI治療慢性心衰竭是有效的[20]。

ACEI的主要不良反應(yīng)來(lái)自ACE抑制效應(yīng)（低血壓、腎功能惡化及高血鉀）；緩激肽增加效應(yīng)（咳嗽、血管性水腫）；其他如皮疹、味覺(jué)異常等。臨床表現(xiàn)為：（1）低血壓：多于治療初始或加量過(guò)程中，可伴腎功能惡化，RAAS系統(tǒng)激活越明顯越易發(fā)生，低鈉或大量利尿后也易出現(xiàn)，此時(shí)應(yīng)停用利尿劑1～2 d；（2）腎功能惡化：GRF取決于AngⅡ介導(dǎo)出球小動(dòng)脈收縮，若依賴RAAS系統(tǒng)保持腎血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者（NYHA IV級(jí)或低鈉），用ACEI易致氮質(zhì)血癥，嚴(yán)重心衰時(shí)15%～30%患者血肌酐升高；（3）鉀潴留：尤在腎功能惡化、補(bǔ)鉀或有糖尿病時(shí)明顯。在應(yīng)用ACEI早期，由于劑量較大，常會(huì)發(fā)生味覺(jué)異常、中性粒細(xì)胞減少、蛋白尿、膽汁淤積性黃疸、血管神經(jīng)性水腫等反應(yīng)。服用利尿劑者，在合用ACEI初始時(shí)可引起血壓下降，應(yīng)預(yù)先停服利尿劑或增加鹽的攝??；采用補(bǔ)鉀或含少量保鉀利尿劑應(yīng)同時(shí)檢測(cè)血漿鉀含量，若出現(xiàn)高血鉀應(yīng)禁用；腎功能不全者服藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。由ACEI所致的不良反應(yīng)常見(jiàn)皮疹、呈斑丘疹和麻疹樣皮疹，發(fā)生率為3%～14%；偶見(jiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、天皰瘡樣反應(yīng)和剝脫性皮炎。一旦發(fā)生上述反應(yīng)應(yīng)及時(shí)停藥。提倡聯(lián)合用藥，聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥品可提高降壓效果。借鑒美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關(guān)于ACEI的忠告：與母體未曾使用任何抗高血壓藥的嬰兒相比，在妊娠初始3個(gè)月暴露于ACEI下的嬰兒，有出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)[20]。因此，對(duì)妊娠和哺乳期婦女應(yīng)用格外謹(jǐn)慎。

ACEI應(yīng)用于基礎(chǔ)的抗高血壓治療時(shí)能使心血管事件的發(fā)病率、死亡率、危險(xiǎn)性降低。過(guò)氧化脂質(zhì)會(huì)損傷細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而卡托普利可顯著降低過(guò)氧化脂質(zhì)，有利于降低高血壓并發(fā)癥。新型的ACEI如苯那普利、培哚普利、賴諾普利等具有心肌修復(fù)作用，并防止修復(fù)性纖維化形成。此外，ACEI可擴(kuò)張腎小球動(dòng)脈，故能有效降低腎小球內(nèi)毛細(xì)血管壓，從而降低腎臟高灌注，減少白蛋白排泄，與其它幾類抗高血壓藥相比，僅有ACEI能減少尿蛋白和改善腎功能。

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