李婷婷，朱若華，蔡光明，袁野1，

（1.解放軍302醫(yī)院全軍中藥研究所，北京市 100039；2.首都師范大學(xué)化學(xué)系，北京市 100048）

真菌是具有真核和細胞壁的異養(yǎng)生物，它可引起動植物的多種病害，不僅影響農(nóng)作物產(chǎn)量、動物生長，而且影響人體健康，威脅人類生命安全。為了抑制和消滅病原真菌，人們一直致力于尋找有效的抗真菌藥物。20世紀末期隨著生物化學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，抗真菌藥物的研究取得了較大的進展。目前常用的抗真菌藥物，根據(jù)作用機制主要分為4大類[1]：（1）直接作用于真菌細胞膜，損害細胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的抗真菌藥物（如多烯類）；（2）影響真菌細胞膜麥角固醇的生物合成的抗真菌藥物（如唑類、烯丙胺類和嗎啉類）；（3）作用于真菌細胞壁，主要影響幾丁質(zhì)、葡聚糖、甘露聚糖和甘露-蛋白質(zhì)復(fù)合體的抗真菌藥物（如抑制真菌細胞壁主要成分1，3-β葡聚糖合成的棘白菌素類藥物卡泊芬凈，以及抑制幾丁質(zhì)合成的日光霉素和多氧霉素等）；（4）干擾真菌核酸的合成的抗真菌藥物，如5-氟胞嘧啶，可干擾真菌DNA的合成。本文著重就近10年來國內(nèi)、外抗真菌藥物的研究進展綜述如下。

1 多烯類藥物

麥角固醇是真菌（如念珠菌）細胞膜的主要固醇，參與多種細胞功能，對維持真菌細胞膜的流動性和完整性以及許多膜結(jié)合酶功能的維護至關(guān)重要[2]。現(xiàn)在已有3個不同的兩性霉素B（AmB）的脂類復(fù)合物用于臨床[1，3]。第1個藥物是AmB脂質(zhì)體注射劑（AmBisome），將AmB包被在脂質(zhì)體內(nèi)，含有磷酯酰膽堿、膽固醇和二硬脂磷脂酰甘油，是雙層脂質(zhì)體的新制劑，具有較高的穩(wěn)定性，同時能使AmB在疏水層中保留最大的藥量，降低與機體膽固醇的結(jié)合而增強對真菌的作用，從而發(fā)揮其最大的殺菌效能，降低其副作用。本品已在歐洲使用數(shù)年。第2個藥物是AmB脂質(zhì)體復(fù)合物注射劑（Abelcet），在AmB的分子上連接上脂類側(cè)鏈，是AmB的脂質(zhì)復(fù)合物（ABLC），降低了AmB的腎毒性，已在美國被批準使用。第3個是AmB的膠體分散體系（ABCD），商品名為Amphocil或Amphotec，是AmB和膽固醇硫酸鈉膠體組成的復(fù)合體，現(xiàn)已在歐洲及美國使用，腎毒性低，但寒顫和發(fā)熱等速發(fā)型不良反應(yīng)發(fā)生率仍較高。另外，加利福尼亞圣卡洛斯的Nektar治療劑公司已開發(fā)了一種AmB干燥吸入粉末氣霧配方（ABIP）。它具有該藥物的廣譜活性的優(yōu)點，同時消除了系統(tǒng)的副作用。通過唯一的微粒工程技術(shù)，ABIP具有真菌孢子同樣的空氣動力學(xué)性質(zhì)。因此，能以足夠的濃度在肺的相同區(qū)域被釋放和沉淀，用于預(yù)防肺部的真菌感染。在2005年的國際多學(xué)科抗微生物和化療會議（ICAAC）上發(fā)表的初期的研究結(jié)果表明：ABIP的治療與每周1次的劑量一致。ABIP在2006年5月獲得美國食品與藥物管理局（FDA）的快速批準。

2 唑類藥物

2.1 氟康唑

氟康唑是一種氟代三唑類藥物，1990年在美國上市，為廣譜抗真菌藥物。主要用于各種念珠菌、隱球菌病及各種真菌引起的腦膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。其生物利用度高、半衰期長、水溶性好，可口服給藥及靜脈注射。近年來，國內(nèi)、外一些研究人員使用在氟康唑3位碳原子上引入含不同基團的側(cè)鏈（如哌嗪基、芐基、含硫基團、含氮基團、磺酰胺基等）的方法，合成了大量的氟康唑衍生物[4～8]。

2.2 伊曲康唑

伊曲康唑（itraconazole，ICZ）為二氧戊環(huán)三唑類藥物，是替代AmB治療侵入性曲霉菌病的新藥，1992年在美國獲準上市。1993年，ICZ口服膠囊劑上市；注射液和口服液2種劑型分別于2003年和2004年由西安楊森公司申請中國專利，在國內(nèi)銷售。

董迪等[9]將ICZ制成脂質(zhì)體，減少了使用劑量，便于患者采取序貫療法，降低治療成本；將藥物包封于脂質(zhì)雙分子層中，可以更好地發(fā)揮藥物的親脂性，提高其生物利用度，顯著提高ICZ治療系統(tǒng)性真菌感染的療效。羥丙基-β-環(huán)糊精以多分子包合ICZ，添加共溶劑后ICZ包合率達99.3%，提高了ICZ的溶解性能。

2.3 伏立康唑

伏立康唑（Voriconazole，Vfend）是從氟康唑衍生而來的新型抗真菌藥物[10]，已于2002年在美國上市，目前已經(jīng)批準用于臨床。近期歐洲癌癥研究和治療組織的一項隨機研究表明[11]，對于侵襲性曲霉病，Vfend較AmB的療效好，存活率優(yōu)；對于不能耐受AmB或者B脂質(zhì)體（L-AMB）治療無效的侵襲性曲霉病，Vfend治療效果良好[12]；而且，Vfend的輸入相關(guān)性反應(yīng)和腎臟毒性很少，肝毒性與L-AMB治療者相似[13]。

2.4 泊沙康唑

泊沙康唑（posaconazole）是從ICZ衍生而來的難溶于水的新型唑類抗真菌藥物[14]，目前只有口服劑型。其抗菌譜廣，對于曲霉、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌、接合菌、鐮刀菌、酵母菌如念珠菌和隱球菌都有強大的抑制活性[15～17]；毒副作用譜與其它唑類藥物相似。

2.5 里氟康唑

里氟康唑（Ravuconazole）的化學(xué)結(jié)構(gòu)與氟康唑及Vfend相似[14]，目前正在進行臨床試驗。該藥生物利用度高、半衰期長、抗菌譜廣、可以口服；對念珠菌，包括克柔念珠菌和熱代念珠菌，新生隱球菌、曲霉、塞多孢子菌和暗色真菌有良好抑制作用，對于鐮刀菌和接合菌有中度抑制活性[18]。到目前為止，還沒有見到該藥有關(guān)人體療效的文獻發(fā)表。

3 棘白菌素

棘白菌素（Pneumocandins）對大多數(shù)念珠菌具有快速的殺真菌作用，包括一些對唑類耐藥的菌株，對于大多數(shù)曲霉有抑制真菌作用，對于鐮刀菌、接合菌以及新生隱球菌無抑制作用。2001年，美國批準了第1個棘白菌素，即卡泊芬凈（Caspofungin）的臨床應(yīng)用；目前所有棘白菌素都是經(jīng)靜脈給藥，該藥半衰期長（10 h～12 h），每日給藥1次；動物模型研究表明，對于曲霉病，棘白菌素與AmB和唑類藥物有協(xié)同治療作用[19]；體外試驗還提示，卡泊芬凈與AmB聯(lián)合應(yīng)用時對于鐮刀菌也有抑制作用[20]。

3.1 卡泊芬凈

卡泊芬凈（Caspofungin），商品名Cancidas，已于2001年2月獲得FDA批準上市。它是β-葡聚糖合成酶抑制劑，是第1個被批準用于治療侵襲性曲霉病的棘白菌素類抗真菌藥物[21]；卡泊芬凈對于念珠菌、曲霉等有良好的抑制活性[14]，對于一些雙相真菌如組織胞漿菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抑制作用，但是對于新生隱球菌、鐮刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等無抑制活性。一項對比卡泊芬凈和AmB治療內(nèi)鏡確診的念珠菌性食管炎的隨機雙盲研究表明[22]，50 mg·d－1和70 mg·d－1卡泊芬凈的治療成功率為74%和89%，而每天0.5 mg·kg－1AmB的治療成功率為63%。近來一些研究還提示，在治療念珠菌病時，卡泊芬凈的療效與AmB相似，而毒性更低[23]，目前已被批準用于難治性曲霉病的治療。

3.2 米卡芬凈

米卡芬凈（Micafungin）是通過對Coleophoma empedri的天然產(chǎn)物進行改造，化學(xué)合成得到的新型棘白菌素類抗真菌藥物[14]。它對念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、熱代念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有較好的抑制活性，對于曲霉也有良好的體外抑制活性[24]，但對于新生隱球菌、鐮刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等無抑制活性。米卡芬凈（Micafungin）由日本藤澤公司開發(fā)，于2002年12月在日本上市，商品名為Fungusrd，2005年3月通過FDA認證，目前僅被批準用于治療食道念珠菌感染、骨髓移植及艾滋?。ˋIDS）患者中性粒細胞減少癥的預(yù)防治療[25，26]。

3.3 阿尼芬凈

阿尼芬凈（anidulafungin）已顯示出抗各種念珠菌病的體內(nèi)、外活性的功效。在2005年的國際多學(xué)科抗微生物和化療會議（ICAAC）會議上發(fā)表的研究表明：阿尼芬凈與氟康唑比較用于治療念珠菌血癥和侵入性念珠菌病?；颊唠S機接受靜脈注射的阿尼芬凈100 mg·d－1或靜脈注射的氟康唑400 mg·d－1，在≥10 d的靜脈注射治療后，任一組的患者被轉(zhuǎn)到口服的氟康唑。研究結(jié)果證明，接受阿尼芬凈患者的整體成功率高于接受氟康唑的患者。2006年2月21日，由輝瑞公司生產(chǎn)的阿尼芬凈通過了FDA認證，用于治療食管感染和其他形式的念珠菌感染。

4 貝那霉素類抗生素

貝那霉素類抗生素具有廣譜的體內(nèi)、外活性，對念珠菌及曲霉菌有效，并對三唑類耐藥的菌株有活性。雖然該類藥物的活性只有AmB的1/50～1/40，但其毒性僅為AmB的1/130，且對病毒有活性。貝那霉素A目前已用于AIDS患者機會性真菌感染的預(yù)防和治療。

5 抗真菌中藥

5.1 抗真菌中藥成分

田梅蘭等[27]報道，中藥揮發(fā)油類如大蒜在治療深部真菌感染中效果好，紫蘇揮發(fā)油可抑制紅色毛癬菌，姜黃揮發(fā)油對動物皮膚癬菌有效果，東北刺人參揮發(fā)油、藿香精油等均有很強的抗真菌活性。曹琴等[28]報道，從玉米、亞麻、燕麥、高粱和小麥中提取的一種小分子蛋白質(zhì)“zeamatin”具有一定的抗菌能力，但在高離子強度的血清中，其活性顯著降低，但仍有單獨使用或與煙霉菌素聯(lián)用的可能性。王紅霞等[29]報道，山蒼子中山蒼子油乳劑，丁香中的丁香醇，肉桂中的肉桂醛，檸檬中提取的檸檬醛，大蒜，茴香中的茴香醛以及紫蘇油均有不同程度的抑菌作用。于軍等[30]報道，射干、金銀花、土槿皮、蛇床子、苦參、虎杖、黃連、黃芩等對新型隱球菌、鐮刀菌、白色念珠菌、曲霉等表現(xiàn)出一定的抗菌活性。其中，以射干，黃芩，黃連，土槿皮抗菌能力較強。

5.2 抗真菌中藥復(fù)方制劑研發(fā)

盧德全等[31]報道，膚疾安噴霧劑對絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌、羊毛狀小孢子菌、白色念珠菌、青霉菌均有抑制作用。范瑞強等[32]報道，香蓮復(fù)方對常見皮膚致病真菌有明顯抑制作用，且水提物比醇提物作用強。謝淑霞等[33]報道，去癬洗劑對癬菌的抑制作用強于白色念珠菌。楊志波等[34]報道，復(fù)方二礬浸液對紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌及石膏樣小孢子菌有抑制作用。林靜瑜等[35]報道，癬藥膏對石膏樣毛癬菌、絮狀表皮癬菌、紅色表皮癬菌有抗菌作用，對念珠菌無效。魏群生等[36]報道，潔膚康護膚液對白色念珠菌殺菌作用隨濃度的增大、作用時間的增長而加強。張長生等[37]報道，復(fù)方虎杖液對紅色毛癬菌、石膏樣小孢子菌、裴氏著色真菌、白色念珠菌均有明顯的抑制作用；婦炎克顆粒劑對白色念珠菌有較好的抑菌作用；苦甘洗劑對絮狀表皮癬菌有明顯的抑制作用。董幼祺等[38]報道，潔腸合劑治療小兒霉菌性腸炎療效顯著。此外，黃芩、黃精聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同抑菌作用。蔡德海等[39]報道，將某些中藥制劑（十全大補湯/補中益氣湯）與西藥（氟康唑）聯(lián)用可增強抑菌作用，并已嘗試將多種中藥抗菌制劑聯(lián)用，也可產(chǎn)生較強的抑菌作用。

5.3 抗真菌新藥蜂膠

蜂膠是蜜蜂從植物芽孢和樹干處采集的樹脂，混入蜜蜂上顎腺分泌物和蜂蠟等形成的一種具有芳香味的黏性膠狀固形物。它是一種天然廣譜抗菌劑，對病原真菌、細菌及病毒都有很強的抑制作用。近年來國內(nèi)、外學(xué)者所做的大量研究表明，蜂膠具有治療心血管、糖尿病、皮膚病、胃腸疾病、抗癌、增強免疫、抗菌消炎等重要的生理功效。

Usia等[40]于2002年從中國蜂膠甲醇提取物中乙酸乙酯溶解的組分中分離出2種新的化合物：3-鄰-[（S）-2-甲基丁?；鵠-短葉松素和6-苯丙烯柯因以及12種已知的化合物：高良姜素、柯因、依沙黃素、芹菜素、Techtochrysin、球松素、短葉松素、異阿魏酸、咖啡酸芐酯、3，4-二甲氧基肉桂酸、阿魏酸芐酯和咖啡酸苯乙酯，其中后3種化合物是首次在中國蜂膠中發(fā)現(xiàn)。2004年，Lu等[41]系統(tǒng)優(yōu)化了膠束電動毛細管色譜（Micellar electrokinetic capillary chromatography）法的分析條件后，快速準確地分析了中國蜂膠中橙皮素、肉桂酸和尼克酸的含量。2007年，Ahn等[42]研究分析了來自中國不同省份20種蜂膠中不同酚、酯類化合物的組成，如咖啡酸、p-香豆酸、阿魏酸、3，4-二甲氧基肉桂酸、松屬素-5-甲基酯、短葉松素、Cinnamylideneacetic Acid、咖啡酸苯乙酯、柯因、松屬素、高良姜素、短葉松素-3-乙酸酯、咖啡酸桂酯、Tectochrysin。結(jié)果表明，含有咖啡酸、阿魏酸和咖啡酸苯乙酯含量高時，抗氧化活性越強。同年，Zhou等[43]分析了中國不同地區(qū)蜂膠8種主要黃酮化合物，并建立了高效液相色譜。臺灣蜂膠中主要的化合物是異戊二稀類黃酮，Weng等[44]稱之為蜂膠素（propolins）。

6 其它抗真菌藥物

除以上藥物以外，還有一些藥物正處于研究之中。如，Iturins類（bacillomycinF、L和iturinA等），通過影響細胞膜表面張力，形成膜表面小孔，導(dǎo)致胞內(nèi)鉀離子和其它有用離子的泄露而起作用；Syringomycins類（syringomycinE、syringostantinA和syringotoxinB等）可增加鉀、氫和鈣等離子的轉(zhuǎn)膜流出，增加膜電位，形成電位敏感的離子通道，改變蛋白磷酸化和H+-ATP酶的活性而起作用。

7 結(jié)語

新型抗真菌藥物的問世，反映了抗真菌藥物高效、廣譜、低毒的發(fā)展方向，無疑為各類真菌感染的藥物治療提供了新型、有力的手段。與傳統(tǒng)的抗真菌藥物相比，這些藥物臨床療效好，毒副作用低，對于系統(tǒng)性真菌感染的防治具有重大意義。然而，由于價格非常昂貴，而且病原真菌的種類十分龐雜，真菌感染的發(fā)生機制又往往涉及到機體免疫系統(tǒng)的受損，因此進行各種真菌感染的藥物治療時，應(yīng)當(dāng)注意從病原真菌的種類和藥物的特性，以及患者的全身狀況和經(jīng)濟狀況等方面綜合考慮，正確選擇合理的抗真菌藥物，探索并制定出高效、低毒和經(jīng)濟的診療方案。預(yù)計今后抗真菌藥物的更新?lián)Q代的周期將會大大縮短。

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