張占鋒，霍博雅

(遼寧醫(yī)學院，遼寧 錦州 121001)

支氣管哮喘氣道重塑的中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀*

張占鋒，霍博雅△

(遼寧醫(yī)學院，遼寧 錦州 121001)

總結近10年中外有關哮喘氣道重塑方面的文獻，從哮喘氣道重塑的發(fā)病機制和中醫(yī)藥治療研究兩方面做一綜述。

支氣管哮喘;氣道重塑;中醫(yī)藥;綜述

過去認為，哮喘是一種以氣道反應性增高為特征的可逆性氣道阻塞性疾病。近年通過對哮喘患者氣道組織病理學及肺功能動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，哮喘的本質是一種由多種細胞及細胞因子參與的慢性氣道炎癥，是氣道炎癥、氣道高反應性、氣道重塑三聯(lián)征。氣道重塑最早由 Huber和Koessler于1922年提出，是慢性哮喘的病理學特征，導致不可逆的氣流阻塞和持續(xù)的氣道高反應性，有學者認為它可能是頑固性哮喘的病理學基礎［1］。近年來，氣道重塑在哮喘發(fā)病中的作用受到高度重視，但引起和加重哮喘氣道重塑的因素還未能被完全了解，目前還沒有干預氣道重塑的理想藥物。中醫(yī)藥治療哮喘有幾千年的歷史，中醫(yī)和中西醫(yī)結合是我國防治哮喘獨特的優(yōu)勢，2008年中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組重新修訂了哮喘的防治指南，指南肯定了中醫(yī)藥治療哮喘的療效，并指出有必要對臨床療效較為確切的中藥或方劑開展研究。本文試從氣道重塑的發(fā)病機制和中醫(yī)藥治療研究兩方面簡要做一綜述。

1 氣道重塑的發(fā)病機制

氣道重塑是哮喘患者氣道結構改變的統(tǒng)稱，包括上皮細胞脫落、基底膜增厚、血管擴張與增殖、氣道平滑肌細胞(ASMC)增殖、黏液腺和杯狀細胞增生、膠原沉積等［2］。氣道重塑發(fā)生的機制復雜，尚未有確切的了解，就目前認識做一簡要介紹。

1.1 氣道炎癥及其與氣道重塑的關系

目前被普遍接受的提法是由于急性炎癥反復發(fā)作而轉變?yōu)槁匝装Y，氣道反復損傷與修復，大量炎癥細胞、炎癥介質浸潤并繼發(fā)氣道重塑［3］，但尚無重塑過程完全依賴于慢性炎癥的確切證據(jù)，且有實驗表明，轉錄生長因子(TGF-β)抗體的抗纖維化作用可以在不影響氣道炎癥情況下抑制氣道重塑［4］，說明氣道重塑有不依賴于氣道炎癥的因素，這可能是哮喘發(fā)病過程中的一個原發(fā)的病理表現(xiàn)。引起慢性炎癥形成的過程似乎與引起氣道重塑的過程有所不同，有人認為在慢性損傷中，氣道重塑可能與氣道炎癥并行，并可能影響炎癥的持續(xù)和發(fā)展［5］。

1.2 與重塑有關的介質

多種細胞因子、趨化因子和生長因子組成復雜的網(wǎng)絡參與上皮損傷、炎癥反應、組織修復和重塑等過程，維持炎癥的持續(xù)存在并啟動氣道重塑。

1.3 上皮-間充質營養(yǎng)單位(epithelialmesenchymal rophic unit，EMTU)再活化與氣道重塑

EMTU主要由上皮細胞及其下層間充質細胞組成。以豚鼠氣道上皮細胞與上皮下成纖維細胞在羊膜上下兩面共培養(yǎng)的實驗發(fā)現(xiàn)，劃傷在羊膜上的上皮細胞單層可使羊膜另一面的成纖維細胞呈現(xiàn)一過性的向肌纖維母細胞轉化。離體培養(yǎng)的支氣管上皮細胞，經(jīng)嗜酸粒細胞陽離子蛋白類似物polyarginine損傷后繼續(xù)培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，細胞培養(yǎng)上清液中促纖維化的內皮素-1(ET-1)增加，表皮生長因子(EGF)逐漸減少，同時有少數(shù)上皮細胞向成纖維細胞表型轉化。這些結果都使人相信，Holgate提出的上皮-間充質營養(yǎng)單位學說有其重要意義，即哮喘氣道上皮細胞正常修復機制受損、引起促纖維細胞生長因子TGF-β與促上皮生長因子EGF分泌失衡是導致哮喘氣道重塑的重要機制［6］。近年來，EMTU在慢性哮喘啟動及維持中的作用的研究備受關注。哮喘病理進程中上皮細胞結構與功能失常，上皮應答損傷刺激的修復缺陷，造成上皮細胞持續(xù)活化，長時間分泌多種上皮源性細胞因子、生長因子等前炎癥介質，進而激活鄰近的成纖維細胞、黏膜下層的平滑肌細胞、黏液腺、氣道壁血管，啟動并形成慢性炎癥及重塑的循環(huán)過程，提示EMTU信號失常可能在哮喘病程中扮演著重要角色［7］。

2 中醫(yī)藥治療研究

以往中西醫(yī)結合治療哮喘病的研究重點是重視氣道炎癥和免疫治療，隨著對哮喘研究認識的深入，氣道重塑在哮喘中的作用逐漸被認識，中醫(yī)藥對于干預氣道重塑也開展了一系列實驗研究。中醫(yī)治療哮喘遵循“急則治標，緩則治本”的原則。發(fā)作期以表實為主，辨以寒熱，治以攻邪，法以溫清;緩解期以本虛為主，應辨肺、脾、腎的虛實及陰虛陽虛，以扶正固本;再者病久易致瘀，虛實夾雜，應攻補兼施。就目前中醫(yī)治療哮喘的不同治法對氣道重塑的影響做一簡要介紹。

2.1 溫法

中醫(yī)學認為，支氣管哮喘屬哮證、痰飲等病證的范疇，歷代醫(yī)家強調哮喘的病理因素責之于痰，痰伏于肺為發(fā)病的宿根。誘發(fā)哮喘發(fā)作的因素是多方面的，而外感風寒是哮喘發(fā)作的主要誘因。對于寒哮證的治療，中醫(yī)認為“病痰飲者，當以溫藥和之”。惠萍［8］等觀察了具有溫肺化飲、止咳平喘功效的小青龍湯對哮喘大鼠氣道結構重建作用的影響，發(fā)現(xiàn)小青龍湯可通過抑制ET-1的分泌，從而阻斷平滑肌、黏膜、基底膜的增厚，延緩不可逆性氣道重建的進程。小青龍湯對哮喘大鼠氣道結構重建的治療作用，為中藥復方可代替表面激素防治哮喘提供了一定的現(xiàn)代實驗依據(jù)及理論基礎。

2.2清法

定喘湯出自《攝生眾妙方》，具有宣肺降氣、祛痰平喘、清泄肺熱之功，是臨床上治療熱哮或寒熱錯雜哮的代表方劑之一。鄭美梅［9］等研究發(fā)現(xiàn)，定喘湯能顯著抑制哮喘小鼠肺組織中信號轉導和轉錄激活子 1(signaltransducerandactivatorof transcription1，STAT1)和 STAT6基因的表達，提升哮喘小鼠外周血漿中 IFN-γ的濃度，從而減輕哮喘氣道黏膜炎癥。祛風宣痹方 (平哮合劑:射干、麻黃、海風藤、栝樓、薤白、桃仁、杏仁、廣地龍等)具有主治風痰阻肺和痰熱蘊肺證的功效，臨床治療哮喘療效確切。史鎖芳等［10］探討了祛風宣痹方對支氣管哮喘的作用機理，結果發(fā)現(xiàn)祛風宣痹方干預氣道重建作用可能也是通過抑制 ET系統(tǒng)而發(fā)揮作用的。

2.3 補法

哮證病位在肺，關系到脾腎，其本質是本虛標實，以肺脾腎虛為本、以風寒濕痰熱瘀為標，因此無論發(fā)作期抑或緩解期，治療勿忘扶正。喘復康合劑主要由麻黃、杏仁、丹參、僵蠶 、地龍、蘇子、白芥子、魚腥草、黃藤、甘草等組成，具有扶正、化痰、平喘的功效，王志強等［11］觀察喘復康合劑對支氣管哮喘大鼠氣道重塑的影響及其可能的作用機制，發(fā)現(xiàn)該方能通過減少肺組織中未分類的黏附分子CD44的產生和表達而抑制氣道重塑，與激素作用結果相似。補腎健脾方劑止喘膠囊是由仙靈脾、巴戟天、蛇床子3味中藥按一定比例組成，是根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)學理論結合多年臨床實踐經(jīng)驗制定的防治哮喘的經(jīng)驗方，具有補腎納氣、健脾化痰、固本平喘的作用。要全保、林琳等［12～13］觀察發(fā)現(xiàn)，止喘膠囊可能具有抑制哮喘模型大鼠氣道壁膠原和纖維連接蛋白的沉積，防止氣道增厚，從而抑制氣道重建的作用。王宏長等［14～15］發(fā)現(xiàn)，止喘膠囊具有改善下丘腦－垂體－腎上腺功能的作用，通過下調血漿和支氣管肺泡灌洗液(BLAF)中白介素-5(IL-5)以及抑制 BALF中NO、ET-1的合成和釋放，從而減輕哮喘氣道炎癥及氣道上皮重建，降低氣道高反應性。吳銀根等［16］研究發(fā)現(xiàn)，止喘膠囊可有效抑制基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)的表達，可緩解慢性炎癥后續(xù)的氣道壁厚度增加，抑制氣道壁膠原沉積，有很好的抗纖維化的作用，與地塞米松有協(xié)同效應。并認為止喘膠囊對氣道重塑有明顯抑制作用，可能是補腎納氣法治療哮喘的重要機制。

2.4 消補兼施

哮證日久不愈，虛實錯雜，以正虛為主，夾雜痰飲瘀血，其病機為肺腎氣虛、痰阻血瘀、肺失宣降，治以補益肺脾腎、調和氣血、化瘀祛痰而平喘?？却瓕幱芍寺辄S、炒杏仁、紫菀、款冬花、五味子、炙百部、地龍、炙黃芪、太子參、桃仁、丹參、淫羊藿等中藥組成，具有補氣活血化瘀、祛痰止咳平喘之功效。楊牧祥等［17］研究發(fā)現(xiàn)，咳喘寧通過降低肺組織中TGF-β1表達，減輕炎癥反應，抑制氣道重塑。舒康平喘膠囊由葶藶子、威靈仙、地龍、僵蠶、土鱉蟲5味中藥組成，具有化痰平喘、軟堅散結、活血化瘀之功效。韓濤等［18］研究發(fā)現(xiàn)，此方具有抑制哮喘大鼠氣道平滑肌細胞的原癌基因c-fos與c-jun表達的作用，使氣道平滑肌增生受阻，干預氣道重塑。溫陽益氣平喘方由淫羊藿、炙黃芪、太子參、炙麻黃、炒杏仁、紫菀、款冬花、味子、炙百部、桃仁、丹參等中藥組成，全方具有溫陽益氣、化瘀祛痰平喘之功效。王曉紅等［19］研究發(fā)現(xiàn)，該方可減少嗜酸性粒細胞浸潤，降低肺組織NO和ET-I含量，抑制支氣管哮喘大鼠氣道炎癥和氣道重塑等病理過程。

2.5 單味中藥及其有效成分

許多單味中藥及其有效成分經(jīng)現(xiàn)代科學實驗研究證實，具有影響哮喘氣道重塑的作用。汪姍等［20］認為，中藥地龍其廣泛的藥理作用與哮喘氣道的重建機制在多方面具有相關性。川芎嗪是活血化瘀藥物川芎的提取物，有研究［21～22］提示川芎嗪能夠抑制III型膠原的沉積、TGF-β1的表達和抑制 ET-1的水平干預氣道重塑。劉麗等［23］通過研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可降低哮喘大鼠肺組織Th2特異性轉錄因子GATA-3和IL-5的表達，有效抑制哮喘的氣道炎癥，改善氣道壁重塑。陳茗等［24］報道，雷公藤甲素抑制哮喘氣道重塑及TGF-β1表達的效果與地塞米松比較無明顯差異。雷澤林等［25］報道苦參堿可以通過下調肺組織TGF-β1和結締組織生長因子(CTGF)的表達而實現(xiàn)對膠原合成和平滑肌增厚的抑制，從而抑制氣道重塑。還有姜黃素、苦參素、銀杏葉提取物等許多中藥成分被研究證實具有抗哮喘氣道重塑的作用。

3 問題與展望

氣道重塑對哮喘的發(fā)展、治療和預后有著重要影響，對于已經(jīng)發(fā)生的氣道壁結構的改變，目前多數(shù)研究認為是難以逆轉的。Jeffery［26］提出關于糖皮質激素(CS)、長效β受體激動劑(LABA)及白三烯受體拮抗劑(LTRT)對重塑過程的影響，從中可以看出目前治療支氣管哮喘的常用藥物對氣道重塑的作用有限，早期使用 CS可能對上皮下纖維化有一定作用，但隨著激素抵抗性哮喘的增多以及激素全身副作用危害日益得到認識，而使激素的臨床應用受到挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥在治療哮喘方面有其得天獨厚的優(yōu)勢，具有療效顯著穩(wěn)定、藥效持續(xù)時間長、副作用小、善于預防和長于治本的優(yōu)點，已為世人所承認。

目前中醫(yī)藥治療哮喘也面臨許多問題:①對于中藥平喘機理的研究尚不夠全面，多側重于氣道炎癥和氣道高反應性的研究，對氣道重塑的研究相對較少;②符合中醫(yī)哮病病因病機的哮喘動物模型尚缺如，無法明確闡釋中醫(yī)證與現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)病指標的相關性;③中藥復方治療哮喘氣道重塑的研究很少結合中醫(yī)理論，多單純?yōu)橐环N驗證方式的研究，不能突出中醫(yī)藥的獨特優(yōu)勢;④中醫(yī)藥治療哮喘氣道重塑的作用靶點和作用途徑還不是很清楚，有待于進一步實驗研究;⑤劑型和給藥途徑較單一，缺乏表面吸入中藥的研究。

中醫(yī)藥治療哮喘有著幾千年的實踐經(jīng)驗，形成了一套完整的理法方藥體系，在防治哮喘上有獨特優(yōu)勢，但阻止和逆轉哮喘患者氣道重塑方面的臨床和研究還處于起步階段。隨著氣道重塑機制的日益明了和哮喘患者對生活質量要求的不斷提高，相信中醫(yī)藥在干預氣道重塑方面會有廣泛的應用前景。

［1］Homer RJ，Elias JA.Consequences of long-term inflammation Airway remodeling［J］.Clin Chest Med，2000，21(2):331-343.

［2］Warner SM，Knight DA.Airway modeling and remodeling in the pathogenesis of asthma［J］.Curr Opin Allergy Clin Immunol，2008，8(1):44-48.

［3］Cohn L，Elias JA，Chupp GL.Asthma:mechanisms of disease persistence and progression［J］.Annu Rev Immunol，2004，22:789-815.

［4］BeckettPA， Howarth PH. Pharmacotherapy and airway remodelling in asthma?［J］.Thorax，2003，8(2):163-174.

［5］Bush A.How early do airway inflammation and remodeling occur?［J］.Allergol Int，2008，57(1):11-19.

［6］鐘南山.支氣管哮喘 －基礎與臨床［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006.442.

［7］Holgate ST.The airway epithelium is central to the pathogenesis of asthma［J］.Allergol Int，2008，7(1):1-10.

［8］惠萍，薛漢榮，范發(fā)才，等.小青龍湯與表面激素吸入對哮喘大鼠氣道結構重建作用的實驗研究［J］.新中醫(yī)，2006，38(12):84-86.

［9］鄭美梅，韓利民，梁仁.定喘湯對支氣管哮喘小鼠肺組織STAT1、STAT6及外周血 γ-干擾素的影響［J］.國際呼吸雜志，2007，27(19):1448-1451.

［10］史鎖芳，吳寒，范一平，等.祛風宣痹方對實驗性哮喘豚鼠內皮素的影響［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2007，34(3):368-369.

［11］王志強，王 莉.喘復康合劑對支氣管哮喘大鼠氣道重塑和CD44表達的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2007，18(9):2192-2194.

［12］要全保，李英博，趙秀華，等.止喘膠囊對大鼠哮喘模型氣道壁膠原和纖維連接蛋白沉積的影響［J］.中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2001，7(6):26-27.

［13］林琳，要全保，于素霞，等.止喘膠囊對實驗性哮喘動物模型氣道重建的影響［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2001，21(8):599-601.

［14］王宏長，吳紅梅，倪 偉，等.中藥止喘膠囊對哮喘大鼠糖皮質激素受體及皮質酮的影響［J］.廣東醫(yī)學，2001，22(12):1108-1110.

［15］王宏長，吳紅梅，方泓，等.補腎健脾固本法治療支氣管哮喘的實驗研究［J］.上海中醫(yī)藥大學學報，2001，15(4):39-41.

［16］吳銀根，王麗新.基質金屬蛋白酶及其抑制劑在哮喘氣道重塑中的作用及止喘膠囊的干預［J］.中西醫(yī)結合學報，2004，2(6):435-439.

［17］楊牧祥，蘇鳳哲，于文濤，等.咳喘寧對支氣管哮喘大鼠肺組織轉化生長因子-β1表達的影響［J］.中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2008，14(11):835-836.

［18］韓濤，蘭詠梅，韓澎，等.舒康平喘膠囊對哮喘大鼠氣道平滑肌增生的干預作用［J］. 中成藥，2008，30(1):141-143.

［19］王曉紅，楊牧祥，于文濤，等.溫陽益氣平喘方對支氣管哮喘大鼠病理形態(tài)學的影響及一氧化氮和內皮素的調節(jié)作用［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2009，29(5):435-438.

［20］汪珊，梁仁.中藥地龍藥理與哮喘氣道重建相關性研究［J］.廣東藥學院學報，2004，20(1):60-62.

［21］楊莉，王文建，李海浪，等，川芎嗪對哮喘大鼠氣道壁膠原合成的影響［J］.江蘇醫(yī)藥雜志，2003，29(11):818-819.

［22］王文建，楊莉，李海浪，等.川芎嗪對哮喘大鼠氣道壁平滑肌增殖及TGF-β1表達的影響［J］.東南大學學報(醫(yī)學版)，2003，22(6):387-390.

［23］劉麗，吳世滿.川芎嗪對致敏大鼠氣道炎癥氣道重塑的影響和作用機制［J］.中國藥物與臨床，2009，9(5):378-380.

［24］陳茗，呂志強，江山平，等.雷公藤甲素對支氣管哮喘小鼠氣道重塑的影響［J］.中華結核和呼吸雜志，2009，32(8):623-625.

［25］雷澤林，劉曉菊，馬建秀，等.苦參堿對支氣管哮喘小鼠氣道炎癥和早期氣道重塑的影響［J］.中華結核和呼吸雜志，2009，32(3):165-170.

［26］Jeffery PK.Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2001，15，164(10 Pt 2):S28-38.

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1006-3250(2010)11-1081-03

遼寧省教育廳資助項目(2008420)

2010-03-18

△指導老師

張占鋒(1977-)，男，河南許昌人，中醫(yī)內科主治醫(yī)師，碩士在讀，從事中西醫(yī)結合防治呼吸系統(tǒng)疾病研究。Tel:(0)13707608138，E-mail:zzf120@yeah.com。

△通訊作者:霍博雅，中醫(yī)內科主任醫(yī)師，教授，遼寧醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院(原錦州鐵路中心醫(yī)院)中醫(yī)科。郵政編碼:121001，Tel:13940607389，E-mail:huoboya@126.com。