李建軍

心血管疾病是目前西方國家引起死亡的主要原因,這一狀況在將來相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)仍持續(xù)存在。而在心血管疾病中,動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是引起死亡的最主要的原因。因此,積極開展相關(guān)機(jī)制的研究對(duì)于其防治具有重要意義。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因性疾病,涉及到基因、環(huán)境、代謝等多種因素,盡管人類就該疾病進(jìn)行了長期的探索與努力,但人們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的病因?qū)W方面的認(rèn)識(shí)仍然不足。新近的大量基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果提示,動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展與炎癥有關(guān),未來對(duì)該疾病干預(yù)的兩大重要病理生理機(jī)制系脂代謝異常與炎癥。因此,動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的炎癥和免疫學(xué)說已引起心血管學(xué)界的高度重視[1]。

事實(shí)上,大量證據(jù)表明炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展和演變過程中起著重要作用。源于動(dòng)物和人類的研究資料表明,在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的不同臨床過程中,炎癥與其發(fā)生和發(fā)展的所有階段有關(guān),且參與了動(dòng)脈粥樣硬化性疾病不同表現(xiàn)形式的發(fā)生與發(fā)展。

炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的基本特征。同時(shí),亦是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的始動(dòng)因子。炎癥導(dǎo)致血管局部中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤,促進(jìn)脂質(zhì)沉積,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化脂紋等早期病變的發(fā)生。炎癥亦是易損斑塊的最顯著特征之一,可發(fā)生于易損斑塊的纖維帽和外膜中,有單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞參與。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生組織降解酶、基質(zhì)金屬蛋白激酶(MMPs)以應(yīng)答激活的T淋巴細(xì)胞。炎癥導(dǎo)致局部中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的聚集,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊帽中激活的巨噬細(xì)胞有可能通過MMPs、細(xì)胞因子和其他參與炎癥的介質(zhì)導(dǎo)致斑塊破裂,引發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的發(fā)生與發(fā)展[2]。

慢性炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志,而炎癥反應(yīng)與血管疾病相關(guān),在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展過程中似乎起主要作用。在動(dòng)脈壁不規(guī)則部位或受血液動(dòng)力學(xué)因素影響如血流紊亂的分叉或血流增快部位,易產(chǎn)生斑塊。斑塊也可聚積在曾受感染或免疫侵襲部位。這些常導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)蛋白產(chǎn)生增加,如內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的熱休克蛋白60(HSP60)、黏附因子等。此外,來自于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和人類的以微生物、生物化學(xué)和免疫學(xué)為基礎(chǔ)的研究證據(jù)表明,感染和自身免疫也與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。人們發(fā)現(xiàn)冠心病與慢性牙周感染、幽門螺旋桿菌和衣原體肺炎感染有關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化病變部位可見巨噬細(xì)胞活化和增生,細(xì)胞因子增加和生長因子表達(dá)上調(diào),補(bǔ)體系統(tǒng)激活和氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)膽固醇的沉積[3]。

炎癥在再狹窄過程中也起著重要作用。支架釋放后10～15 min在支架損傷部位可以觀察到白細(xì)胞募集。白細(xì)胞的侵襲與激活的血小板聚集有關(guān)。侵襲的白細(xì)胞、血小板和支架植入術(shù)后損傷的冠脈內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的一系列功能改變,表現(xiàn)為細(xì)胞表面多種配體的明顯增多:血小板激活纖維蛋白原受體,白細(xì)胞表面的巨噬細(xì)胞表面抗原-1及L選擇素受體上調(diào)。而在沒有進(jìn)行介入治療的狹窄血管部位則未觀察到上述變化。血管損傷后炎癥細(xì)胞立即活化并聚集到損傷部位。這些細(xì)胞可釋放促進(jìn)平滑肌遷移和增生的炎癥反應(yīng)介質(zhì)。局部炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度也會(huì)影響再狹窄的過程。有數(shù)據(jù)表明,在支架植入術(shù)后即刻白介素-6(IL-6)明顯升高的患者再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)增大。在人類研究中,人們發(fā)現(xiàn)血管成形術(shù)后管腔狹窄的嚴(yán)重性與循環(huán)中白細(xì)胞活化有關(guān);而在行定向旋切術(shù)患者,再狹窄率與血管成形術(shù)時(shí)取出組織的巨噬細(xì)胞百分比相關(guān)。最近,內(nèi)皮素-1受體拮抗劑的基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn),一種調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的蛋白與降低再狹窄率有關(guān)。動(dòng)物模型研究中,發(fā)現(xiàn)幾種抗炎措施能夠限制血管損傷后新生內(nèi)膜的增生。對(duì)兔進(jìn)行球囊損傷和/或支架置入后通過內(nèi)皮素-10降低循環(huán)中單核細(xì)胞活性,并通過使用直接拮抗B2-整合蛋白MAC-1(CD11b/CD18)的一種抗體,阻斷白細(xì)胞黏附,可減少新生內(nèi)膜的厚度。并且,MAC-1缺乏的大鼠的血管損傷與白細(xì)胞聚集和新生內(nèi)膜減少有關(guān)。我們的研究亦提示,血管成形支架置入術(shù)后血漿中 C-反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6水平明顯升高[4]。

大量臨床研究證實(shí),炎癥過程參與不同臨床背景的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的所有階段[5]?；加泄跔顒?dòng)脈、頸動(dòng)脈或外周動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化患者,炎癥介質(zhì)的血清水平常明顯升高。炎癥還與冠心病的不同表現(xiàn)形式有關(guān),如無痛性心肌缺血、微血管心絞痛、慢血流綜合征、無再灌流現(xiàn)象、冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張等。我們最近的研究結(jié)果表明,健康人外周血單核細(xì)胞在CRP的刺激下,IL-6、腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平明顯增加,其增加程度在ACS的患者更為突出,提示ACS患者體內(nèi)具有增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。我們多項(xiàng)臨床研究則表明,這種炎癥反應(yīng)可被他汀類藥物明顯抑制[4-6]。這些研究在明確動(dòng)脈粥樣硬化和CRP之間的關(guān)系中具有重要意義。

CRP是新近研究最多的炎癥介質(zhì)之一。越來越多的資料表明,CRP具有直接的促炎癥效應(yīng),可能是動(dòng)脈粥樣硬化的致病因子,與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展的所有環(huán)節(jié)有關(guān)。我們既往的研究資料表明,不穩(wěn)定心絞痛患者CRP水平增高與短期隨訪的臨床事件、常規(guī)治療的效果和核轉(zhuǎn)錄因子-κ B(NF-κ B)的激活有關(guān),但與冠狀動(dòng)脈狹窄程度和血脂水平無關(guān)。他汀類藥物具有明顯的抑制CRP的表達(dá)及其促炎效應(yīng)[6]。

冠心病患者機(jī)體內(nèi)在的促炎與抗炎失衡可能是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的核心所在。加強(qiáng)抗炎癥治療已成為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的常規(guī)思路。最近的資料表明,他汀類藥物似乎具有獨(dú)立于降低低密度脂蛋白(LDL)水平之外的抗炎活性。阿司匹林抗炎作用可增加其主要的抗血小板的治療特性。非甾體類抗炎藥和大環(huán)內(nèi)酯類的研究正在進(jìn)行。我們新近的觀察發(fā)現(xiàn),ACS患者血漿中抗炎因子IL-10水平明顯下降,他汀類藥物則可明顯提高其水平,從而首先提出一個(gè)新的概念,即如何進(jìn)一步提升機(jī)體自身的抗炎能力可能是治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的新途徑。

[1]Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis:a perspective for the 1990s[J].Nature,1993,363:801-809.

[2]Sato T,T akebayashi S,Kohehi K.Increased subendothelial infiltration of the coronary arteries with monocy tes/macrophages in patients with unstable angina[J].Atherosclerosis,1995,68:191-197.

[3]Rader DJ,Daugherty A.Translating molecular discoveries into new therapies for atherosclerosis[J].Nature,2008,451:904-913.

[4]Li JJ.Atheroscleritis is a more rational term for the pathological entity currently known as atherosclerosis[J].Med Hypotheses,2004,63:100-102.

[5]Li JJ,Fang CH.C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular disease[J].Med Hypotheses,2004,62:499-506.

[6]Li JJ.Inflammatory response,drug-eluting stent,and restenosis[J].Chin Med J,2008,121:566-572.