劉 寒, 張建寧, 杜濱峰, 李 遠(yuǎn), 李 琛, 翟 茜, 陳曉梅, 吳大瑋, 丁士芳

近年重視侵襲性深部真菌感染,侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)的診斷率明顯上升[1]。若未經(jīng)合理治療,IPA幾乎均將進(jìn)展為致命性肺炎?，F(xiàn)將我院ICU 2008年6月至2009年4月收治資料完整的4例IPA報(bào)告如下。

例1 患者男,35歲。連續(xù)大量飲酒4 d、伴發(fā)熱(體溫達(dá)39℃)、尿量減少(400 mL/d左右),2009年2月6日收住我院治療。診斷急性腎功能不全、急性膽汁淤積性肝損傷,靜脈輸注甲潑尼龍和3次血漿置換治療。2月7日CT檢查顯示兩肺野散在多個(gè)大小不等類(lèi)圓形結(jié)節(jié)影,未處理。2月14日出現(xiàn)意識(shí)障礙,急癥CT檢查顯示兩肺野散在多個(gè)大小不等類(lèi)圓形結(jié)節(jié)影,部分結(jié)節(jié)內(nèi)見(jiàn)空洞;頭顱MRI檢查顯示顱內(nèi)多發(fā)膿腫灶,MRA未顯示血栓栓塞影。不排除曲霉或金葡菌感染,經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合靜脈滴注利奈唑胺(2月15日至3月9日,600 mg,2次/d)、米卡芬凈(2月14日至2月 15日,100 mg,1次/d)、卡泊芬凈(2月16日首劑70 mg,2月17日至3月9日50 mg,1次/d)和美羅培南控制感染。2月17日咳痰無(wú)力、呼吸困難,給予氣管切開(kāi)。輔助檢查：感染性骨髓象,AKP陽(yáng)性率90%,積分 290分;2月24日腰穿壓力81.6 mmH2O,CSF混濁,WBC計(jì)數(shù)2.1×109/L,N 0.80,色氨酸試驗(yàn)陽(yáng)性,乳酸 9.8 mmol/L。3月 2日腰穿壓力 75.0 mmH2O,CSF混濁,WBC計(jì)數(shù) 0.49×109/L,N 0.67,色氨酸試驗(yàn)陽(yáng)性,乳酸7.0 mmol/L,葡萄糖 2.4 mmol/L。多次血、骨髓、CSF培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng);7次痰細(xì)菌培養(yǎng)為嗜麥芽窄食單胞菌;4次痰鏡檢見(jiàn)45°粗大分隔分枝菌絲、真菌培養(yǎng)為煙曲霉;經(jīng)皮穿刺肺組織抗酸染色和PAS染色無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn),臨床診斷IPA。治療期間,患者神志清、體溫39℃左右。3月19日轉(zhuǎn)外院,血液曲霉半乳甘露聚糖抗原1.3,聯(lián)合應(yīng)用利奈唑胺、卡泊芬凈和碳青霉烯類(lèi)抗生素(β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物或加酶抑制劑)基礎(chǔ)上,加用兩性霉素B脂質(zhì)分散體治療。4月15日因顱內(nèi)高壓,急癥體外腦室持續(xù)引流,5月5日腦室腹腔CSF分流術(shù),5月8日突發(fā)心跳停止予心肺復(fù)蘇、機(jī)械通氣,5月13日死亡。

例2 患者女,43歲。5 d前出現(xiàn)心慌伴咳嗽,咯血性泡沫痰,體溫37～39℃伴寒顫,2008年6月15日入院。CT檢查顯示右側(cè)腎上腺占位、左心室內(nèi)血栓形成、雙肺炎癥伴左肺后基底段實(shí)變,考慮患者臥床、痰多,伴咳痰無(wú)力、高熱、低氧血癥(I型呼吸衰竭),診斷右側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤伴重癥肺炎。在血、痰培養(yǎng)基礎(chǔ)上,經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合美羅培南和替考拉寧治療重癥肺炎。6月20日,患者再次高熱,體溫40℃,考慮患者血糖波動(dòng)12～25 mmol/L、禁飲食和腸外營(yíng)養(yǎng)等危險(xiǎn)因素,6月20日至6月21日加用伊曲康唑口服液(200 mg,2次/d)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。6月18日痰培養(yǎng)為曲霉,臨床診斷疑似IPA。6月22日至6月29日改用伊曲康唑注射液(第1、2天200 mg,2次/d;后改為200 mg,1次/d)。體溫漸下降至38℃以下,6月30日至7月12日改用伊曲康唑口服液(200 mg,2次/d)。6月 23日 WBC 21.02×109/L,7月18日WBC10.98×109/L,肺部侵襲性曲霉感染治愈。7月17日因雙側(cè)股動(dòng)脈血栓栓塞性閉塞導(dǎo)致雙下肢壞疽,行雙側(cè)小腿截肢術(shù)。10月15日行右腎上腺腫瘤切除術(shù),痊愈出院。

例3 患者男,65歲。因腹痛、腹脹,伴肛門(mén)停止排氣排便4 d,2009年3月6日急癥入院行剖腹探查術(shù),術(shù)中腹腔內(nèi)灰綠色液體3 500 mL,胃竇小彎側(cè)1.8 cm橫行裂口,行胃穿孔修補(bǔ)術(shù)。術(shù)后收住ICU,經(jīng)驗(yàn)性使用美羅培南聯(lián)合替考拉寧控制腹腔感染。3月6日自麻醉口腔氣管插管吸痰培養(yǎng)為曲霉,未干預(yù)。因咳痰無(wú)力、間歇機(jī)械通氣,3月8日氣管切開(kāi)。3月11—25日,連續(xù)5次腹腔引流液培養(yǎng)均為光滑念珠菌,3月16—26日靜脈滴注氟康唑(400 mg,1次/d)。治療期間體溫38.5℃左右,3月27日—4月6日改用伊曲康唑注射液(第1、2天200 mg,2次/d;后改為200 mg,1次/d)。3月29日、3月31日連續(xù)2次痰鏡檢均見(jiàn)45°粗大分隔分枝菌絲、痰培養(yǎng)均為煙曲霉,臨床診斷疑似IPA。4月7日CT檢查顯示雙肺多發(fā)片狀高密度影、雙側(cè)胸腔積液。4月7—28日改用靜脈滴注伏立康唑(第1天400 mg,2次/d;后改為200 mg,2次/d)。4月10日急性胃出血導(dǎo)致失血性休克,給予靜脈滴注奧美拉唑、生長(zhǎng)抑素、輸血等治愈。連續(xù)多次痰涂片和痰培養(yǎng)無(wú)真菌生長(zhǎng),侵襲性肺部感染治愈。5月6日轉(zhuǎn)外院康復(fù),6月6日拔除氣管導(dǎo)管,康復(fù)出院。

例4 患者男,55歲。因自高處墜落導(dǎo)致右股骨干骨折、多發(fā)性右側(cè)肋骨骨折,外院治療3 d后,出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、頑固性低氧血癥不緩解,CT檢查顯示雙肺滲出。2008年10月15日急癥入院。給予口腔氣管插管、有創(chuàng)機(jī)械通氣,亞胺培南-西司他丁和萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。10月20日氣管切開(kāi)。10月19、22日2次痰培養(yǎng)均為曲霉,臨床診斷疑似IPA。10月22—25日靜脈滴注伊曲康唑注射液(第1、2天 200 mg,2次/d;后改為200 mg,1次/d)。3 d后體溫、血象改善。10月27日胸部CT檢查顯示兩肺炎癥、多發(fā)空洞。10月31日機(jī)械通氣期間發(fā)生右側(cè)氣胸,急癥持續(xù)性胸腔閉式引流,家屬放棄治療后死亡。

討 論

IPA的癥狀、體征無(wú)特異性。免疫功能低下患者,IPA影像學(xué)有特征性改變：早期胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影、光暈征、新月形空氣征、實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等,但缺乏特異性,不能據(jù)此診斷IPA[2]。特別是ICU中危重患者大部分無(wú)免疫功能抑制,缺乏上述典型影像學(xué)表現(xiàn)[3]。如根據(jù)影像學(xué)變化,例1患者被高度懷疑金葡菌感染所致。

實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢查是診斷IPA的重要手段,痰液是最常用的臨床標(biāo)本。合格痰液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)曲霉絲、2次培養(yǎng)曲霉陽(yáng)性,可以臨床診斷IPA[2,4]。單次咳痰標(biāo)本培養(yǎng)曲霉屬陽(yáng)性,不足以診斷IPA。例3患者首次痰培養(yǎng)曲霉陽(yáng)性,被認(rèn)為是污染所致,僅應(yīng)用氟康唑治療腹腔念珠菌感染。曲霉培養(yǎng)需要一定時(shí)間,難以早期確診。但是合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,具有快速、直接、簡(jiǎn)便的特點(diǎn),是區(qū)別真菌是否致病的客觀證據(jù)。例1、例3患者痰鏡檢發(fā)現(xiàn)特征性角狀、有隔膜的分枝菌絲。

肺組織病理學(xué)是確診IPA金標(biāo)準(zhǔn),如侵襲性肺念珠菌病的治療必須以病理學(xué)為依據(jù)[4-5]。國(guó)內(nèi)較少開(kāi)展支氣管肺泡灌洗、經(jīng)皮纖維支氣管鏡肺活檢,較少進(jìn)行六胺銀染色法(GMS)和高碘酸-無(wú)色品紅染色法(PAS)等特殊病理染色。經(jīng)皮肺穿刺或支氣管鏡活檢未能在病變部位取材,可能導(dǎo)致假陰性。

確診IPA需從肺組織同時(shí)獲得病理學(xué)和微生物學(xué)的證據(jù),結(jié)合我國(guó)現(xiàn)狀,容易造成多數(shù)患者失去早期治療機(jī)會(huì)。因此,積極尋找病因同時(shí),強(qiáng)調(diào)早期給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的必要性和現(xiàn)實(shí)性[6]。但是,必須充分認(rèn)識(shí)到過(guò)分強(qiáng)調(diào)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的危害性[6]。一方面,可能導(dǎo)致臨床醫(yī)師忽視病原學(xué)檢查的重要性和積極性,如本組4例患者均未進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查和活檢,特別是例1患者,缺乏曲霉感染的病理診斷標(biāo)準(zhǔn);另一方面,可能導(dǎo)致不合理應(yīng)用抗真菌藥物和增加真菌耐藥性[7]。因此,必須充分強(qiáng)調(diào)痰病原學(xué)和肺組織病理學(xué)檢查的重要性,提高對(duì)IPA的認(rèn)識(shí)和確診率[1,8]。

經(jīng)驗(yàn)性治療中,伏立康唑和伊曲康唑用于絕大多數(shù)IPA患者治療,應(yīng)足量、足療程(至少持續(xù)6～12周)抗真菌治療,以免疾病復(fù)發(fā)[4]。本組3例患者抗曲霉感染療程不足,應(yīng)予以重視。

若未經(jīng)適當(dāng)治療,IPA合并肺空洞患者,機(jī)械通氣期間可能并發(fā)氣胸,如例4患者,或者進(jìn)一步播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病是最致命的曲霉感染,病死率超過(guò)90%。如例1患者合并顱內(nèi)多發(fā)性曲霉感染。伏立康唑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病治療的首選藥物,卡泊芬凈作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病補(bǔ)救治療的資料少[4]。如例1患者給予卡泊芬凈和兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合抗真菌治療,患者死于繼發(fā)性梗阻性腦積水所致顱內(nèi)壓增高。提示早期在伏立康唑基礎(chǔ)上聯(lián)合抗曲霉治療,有可能改善患者預(yù)后。

[1] 李華茵,朱利平,李惠萍,等.侵襲性肺曲霉病49例臨床分析[J].中華內(nèi)科雜志,2008,47(12)：1017-1021.

[2] Munoz P,Guinea J,Bouza E.Update on invasive aspergillosis：clinical and diagnostic aspects[J].Clin Microbiol Infect,2006,12(Suppl 7)：24-39.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46(11)：960-966.

[4] Walsh TJ,Anaissie EJ,Denning DW,et al.Treatment of aspergillosis：clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2008,46(3)：327-360.

[5] Pappas PG,Kauffman CA,Andes D,et al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis：2009 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2009,48(5)：503-535.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組,中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會(huì).肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,30(11)：821-834.

[7] Chamilos G,Kontoyiannis DP.Update on antifungal drug resistance mechanisms of Aspergillus fumigatus[J].Drug Resist Updat,2005,8(6)：344-358.

[8] De Pauw B,Walsh TJ,Donnelly JP,et al.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and T reatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases M ycoses Study G roup(EORTC/MSG)Consensus Group[J].Clin Infect Dis,2008,46(12)：1813-1821.