邱遲娥 殷應(yīng)勇

云南省昭通市第一人民醫(yī)院（657000）

獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥是指一些原因不明的活化凝血活酶時(shí)間（APTT）和凝血酶原時(shí)間（PT）明顯延長(zhǎng)的出血患者，對(duì)維生素K治療有效，停藥后易復(fù)發(fā)。此病在臨床上并少見，但并未引起臨床醫(yī)師重視，為進(jìn)一步提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，我們報(bào)道9例患者的臨床特征及治療方案。

1 病例和方法

1.1 病例資料

2005年1月至2009年1月我院收治9例獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥患者，其中男性5例，女性4例;年齡30～65歲，平均年齡46歲。9例患者均有皮下出血，6例患者表現(xiàn)血尿，4例患者出現(xiàn)鼻出血及牙齦出血，2例患者出現(xiàn)陰道出血。

1.2 實(shí)驗(yàn)室資料

9例患者就診時(shí)APTT為90～110秒，平均為98秒；PT為25～45秒，平均為34秒，均明顯延長(zhǎng)。所有患者出血時(shí)間、纖維蛋白原、凝血酶時(shí)間及血小板計(jì)數(shù)均正常。因?yàn)槲以簩?shí)驗(yàn)室條件有限，未進(jìn)行FⅡ FⅦFⅨ FⅩ活性測(cè)定及外周血長(zhǎng)效抗凝血物質(zhì)檢測(cè)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-3]

1.3.1 有可疑鼠藥中毒史、出血癥狀明顯、伴有APTT及PT明顯延長(zhǎng)者。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：具有下列至少一項(xiàng)異常：①血APTT及PT明顯延長(zhǎng)；②FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性降低；③外周血中檢測(cè)出長(zhǎng)效抗凝物質(zhì)；④維生素K治療有效。如果沒有條件進(jìn)行FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性檢測(cè)，則①和④項(xiàng)為診斷必備條件。

1.3.3 需要排除遺傳性凝血因子缺乏癥、獲得性凝血因子抑制物、肝臟及膽道系統(tǒng)疾病及彌漫性血管內(nèi)凝血等。

1.4 治療方法

所有病例均予維生素K1（30～50mg/d）靜脈輸注，同時(shí)予新鮮冰凍血漿等替代治療。除血尿患者外均予止血芳酸抗纖溶、適量糖皮質(zhì)激素減輕毛細(xì)血管通透性。

2 結(jié) 果

2.1 病因

4患者誤食抗凝血鼠藥，3例患者有口服中藥史，2例患者病因不清。

2.2 診斷

患者自有出血癥狀至診斷明確的中位時(shí)間為2～9d，平均為5d，2例因血尿收到泌尿科，后發(fā)現(xiàn)有皮下出血轉(zhuǎn)入我科，2例因消化道出血收到消化科，后發(fā)現(xiàn)牙齦出血及鼻出血轉(zhuǎn)入我科，另外5例因血尿、鼻出血及牙齦出血多部位出血收到我科，上述病例均查凝血功能發(fā)現(xiàn)活化凝血活酶時(shí)間（APTT）和凝血酶原時(shí)間（PT）明顯延長(zhǎng)，均予維生素K治療有效，排除遺傳性凝血因子缺乏癥、肝臟及膽道系統(tǒng)疾病及彌漫性血管內(nèi)凝血后診斷為獲得的性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥。

2.3 預(yù)后

9例患者均予維生素K1（30～50mg/d）靜脈輸注，同時(shí)予新鮮冰凍血漿等替代治療。除血尿患者外均予止血芳酸抗纖溶、適量糖皮質(zhì)激素減輕毛細(xì)血管通透性，5例患者72h內(nèi)PT及APTT恢復(fù)正常，4例96h內(nèi)PT及APTT恢復(fù)正常，9例均好轉(zhuǎn)出院，所有患者出院后繼續(xù)予維生素K4（24mg/d）治療3月后停藥，病情無(wú)一例反復(fù)。

3 討 論

維生素K依賴的凝血因子（FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ）都在肝臟中合成，生理情況下，上述凝血因子在其翻譯加工過程中，其N端的一些谷氨酸殘基需在羧基化酶催化下進(jìn)行加γ-羧基化反應(yīng)，而維生素K是羧基化酶反應(yīng)不可缺少的輔因子[4]。獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥發(fā)病有一些常見的病因，如中草藥或抗生素的使用、殺鼠藥。

中草藥引起獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥的機(jī)制不詳，此類藥物中可能存在雙香豆素或茚滿二酮類物質(zhì)，可阻斷維生素K還原，因而抑制維生素K依賴的凝血因子的合成。正常腸道菌群可合成維生素K，長(zhǎng)期服用光譜抗生素可以抑制或殺滅腸道正常菌群，導(dǎo)致細(xì)菌不能合成足量的維生素K。殺鼠藥可干擾肝臟對(duì)維生素K的利用。

相關(guān)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)存在“超華法令”的作用。超華法令是指某些新型抗凝血毒鼠藥如以溴鼠隆為代表的第二代長(zhǎng)效抗凝血?jiǎng)?，抗凝血?dú)⑹髣┍Ａ袅巳A法令的4-羥基香豆素母核，但是以多個(gè)不同的苯基環(huán)替代了華法令德末端甲基環(huán)，增加了親脂性，使半衰期及毒性明顯增加（比華法令強(qiáng)100倍以上）[3]。超華法令的作用機(jī)制在于其抑制了維生素K環(huán)氧化物還原酶（VKORC），使得FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ前體的谷氨酸不能進(jìn)行羧基化形成有凝血活性的γ-羧基谷氨酸功能區(qū)，無(wú)法形成凝血瀑布，從而導(dǎo)致凝血的發(fā)生[5]。

獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥在臨床上并不少見，但容易被臨床醫(yī)師忽略，對(duì)于一些原因不明的活化凝血活酶時(shí)間（APTT）和凝血酶原時(shí)間（PT）明顯延長(zhǎng)的出血患者，注意詳細(xì)詢問病史，有無(wú)殺鼠藥中毒，有無(wú)中草藥及長(zhǎng)期抗生素使用病史，如無(wú)上述原因，經(jīng)維生素K治療后，明顯延長(zhǎng)的PT和APTT會(huì)很快糾正的患者，也應(yīng)考慮獲得性維生素K 依賴性凝血因子缺乏癥，因此類患者存在“超華法令”作用，所以需要至少3個(gè)月的維生素K長(zhǎng)期維持治療。

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[4]張之南,李家增.血液病治療學(xué)[M].北京：科學(xué)技術(shù)出版社,2005：323.

[5]鄧家棟.鄧家棟臨床血液病學(xué)[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社,2001：1435-1436.