商瑞芹 劉志輝

1)濰坊醫(yī)學(xué)院在職碩士研究生(山東壽光市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)濰坊 261031 2)濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 濰坊261053

腦膜癌病(meningeal carcinomatosis,MC)又稱癌性腦膜炎(neoplastic meningitis),是癌癥患者重要的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,在實(shí)體腫瘤患者中其發(fā)生率為1%～5%,在白血病和淋巴瘤患者中發(fā)生率5%～15%,在原發(fā)性腦腫瘤患者中發(fā)生率為1%～2%,1%～7%的患者找不到腫瘤原發(fā)灶,解剖發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀和體征并被證實(shí)有腦膜受累證據(jù)的癌癥患者發(fā)生率達(dá)19%,且隨著癌癥患者生存時(shí)間的延長MC越來越常見[1]。由于MC原發(fā)病灶隱匿,轉(zhuǎn)移形式特殊,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,部分患者則以腦和脊髓軟膜癥狀首發(fā),一般常規(guī)的影像學(xué)檢查無異常發(fā)現(xiàn),易于誤診和漏診。不經(jīng)治療的MC患者的平均生存期很短,只有數(shù)周,而經(jīng)早期診斷、早期治療后患者的平均生存期可明顯延長,且可減輕或延緩患者的神經(jīng)癥狀。結(jié)合文獻(xiàn)對腦膜癌病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 病理及病理生理

MC一般是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的原發(fā)性腫瘤經(jīng)血液或淋巴轉(zhuǎn)移種植播散而引起的,腫瘤細(xì)胞到達(dá)腦和脊髓軟膜的途徑有6種:(1)血源轉(zhuǎn)移到脈絡(luò)膜叢血管而達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔;(2)血源轉(zhuǎn)移到軟腦膜而達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔;(3)沿神經(jīng)周圍淋巴管及鞘逆行散布;(4)轉(zhuǎn)移到Batson靜脈叢而達(dá)腦脊膜下腔;(5)血管周圍淋巴管向心性蔓延;(6)轉(zhuǎn)移至顱骨再侵犯腦膜[2]。當(dāng)癌細(xì)胞進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔后,通過腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)擴(kuò)散,造成軟膜彌漫性或多灶性浸潤,這種浸潤主要是發(fā)生在腦底部、脊髓背側(cè)面、尤其是馬尾。由于腫瘤細(xì)胞在室管膜形成結(jié)節(jié)阻塞腦脊液循環(huán)可引起腦積水,而腫瘤細(xì)胞在脊髓任何平面的沉積可造成CSF循環(huán)障礙。尸體解剖可見MC患者腦組織水腫,腦回增寬,腦溝變窄,腦膜血管充血,腦脊髓軟膜混濁增厚呈灰白色,切面可見腦室系統(tǒng)擴(kuò)大。鏡檢可見在腦脊髓軟膜及蛛網(wǎng)膜下腔癌細(xì)胞呈彌漫性或多灶性浸潤,腦神經(jīng)及脊神經(jīng)根有不同程度的浸潤,腦膜比脊髓膜重,癌細(xì)胞可沿血管周圍間隙侵入腦皮質(zhì)淺層,而腦實(shí)質(zhì)內(nèi)無明顯瘤細(xì)胞結(jié)節(jié)[3]。

2 臨床表現(xiàn)

MC臨床表現(xiàn)呈多樣性,其主要的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征有3種[4]:(1)腦半球功能受累(占15%);(2)腦神經(jīng)受累(占35%);(3)脊髓和脊神經(jīng)根受累(占60%)。體栓所發(fā)現(xiàn)的體征常常多于患者所敘述的自覺癥狀。大腦半球功能障礙最常見的是頭痛、精神狀態(tài)改變,其他的體征包括意識(shí)混淆、認(rèn)知障礙、癲發(fā)作和偏癱等。最常見的腦神經(jīng)受累癥狀是復(fù)視,最常受累的腦神經(jīng)是外展神經(jīng),其次是動(dòng)眼和滑車神經(jīng)。三叉神經(jīng)感覺和運(yùn)動(dòng)障礙、耳蝸損害、視神經(jīng)病也常見。脊髓損害的癥狀和體征有下肢重于上肢的無力,節(jié)段性感覺缺損、頸背部疼痛以及根性癥狀。僅有15%的患者出現(xiàn)頸項(xiàng)強(qiáng)直。當(dāng)已知患者有惡性腫瘤存在時(shí),出現(xiàn)多灶性神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí),強(qiáng)力支持M C的診斷,但是MC患者也常常僅存在一個(gè)獨(dú)立的癥狀,如顱內(nèi)壓增高、馬尾綜合征或腦神經(jīng)病。新的神經(jīng)癥狀和體征可能表明MC進(jìn)展,但需要與腦或脊髓實(shí)質(zhì)損害的表現(xiàn)(30%～40%的MC患者有共同存在的腦轉(zhuǎn)移)以及化療或放療引起的不良反應(yīng)相鑒別。另外,MC還應(yīng)該注意與結(jié)核、霉菌或肉芽腫引起的慢性腦膜炎、代謝性或中毒性腦病相鑒別。

總之,中年以上患者,有惡性腫瘤病史,出現(xiàn)頭痛、嘔吐等顱壓增高癥狀,腦膜刺激征(+),有腦神經(jīng)尤其多組腦神經(jīng)和(或)脊神經(jīng)損害癥狀,而影像學(xué)又未見到顱內(nèi)占位病變時(shí),應(yīng)想到MC之可能。

3 影像學(xué)檢查

MRI掃描作為評估腦膜疾病的技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用多年了,其敏感性在71%以上[5]。由于大部分MC患者無腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移,腫瘤細(xì)胞主要彌漫浸潤腦膜及蛛網(wǎng)膜下腔,通常無明顯占位效應(yīng),且病變組織與鄰近腦脊液無明顯對比。因此,普通CT和MRI平掃對診斷本病價(jià)值非常有限,而增強(qiáng)的影像學(xué)檢查對MC診斷可能會(huì)提供一些有價(jià)值的信息,MC患者增強(qiáng)MRI T1WI檢查可有特異性表現(xiàn),Watanabe等[6]的研究認(rèn)為,MC患者注射對比劑后延遲30 min再行MRI掃描,軟腦膜強(qiáng)化比注射對比劑后即刻掃描更明顯。

MC的M RI影像學(xué)表現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移生長方式有關(guān),腫瘤細(xì)胞通常以彌漫性和局灶性2種方式生長,彌漫性生長是沿著腦膜表面呈被蓋狀蔓延,累及硬腦膜時(shí)沿著顱骨內(nèi)側(cè)面、大腦鐮和小腦幕蔓延,累及軟腦膜及蛛網(wǎng)膜下腔者常伸入腦溝;局灶性生長可單獨(dú)發(fā)生,也可合并彌漫性生長,這種生長方式使腫瘤細(xì)胞在腦膜表面、蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)或室管膜下聚集,形成大小不等的灶性結(jié)節(jié)。故前者表現(xiàn)為彌漫線型強(qiáng)化,后者表現(xiàn)為結(jié)節(jié)型強(qiáng)化。莊建華等[7]的研究認(rèn)為腦膜混合型強(qiáng)化是MC患者最具特征性的表現(xiàn),MC的這種腦膜強(qiáng)化表現(xiàn)可以與顱內(nèi)的其他疾病相鑒別。顱內(nèi)感染(結(jié)核、真菌或細(xì)菌感染)的腦膜強(qiáng)化,雖然也主要表現(xiàn)為腦膜線型強(qiáng)化,但一般不會(huì)出現(xiàn)結(jié)節(jié)型強(qiáng)化,有時(shí)結(jié)核桿菌可在顱底形成結(jié)核球而出現(xiàn)類似結(jié)節(jié)型強(qiáng)化,但這種結(jié)核球一般只出現(xiàn)在顱底而不會(huì)出現(xiàn)在腦膜表面或室管膜下,如果考慮臨床有無發(fā)熱則更利于鑒別;其他疾病如結(jié)節(jié)病、自發(fā)性低顱壓、頭顱外傷、腦部手術(shù)等情況下,也均只出現(xiàn)線型強(qiáng)化,而無結(jié)節(jié)型強(qiáng)化。所以,有無結(jié)節(jié)型強(qiáng)化是區(qū)分MC與其他疾病的重要標(biāo)志。

MC在MRI上還可表現(xiàn)為腦溝、腦回消失、側(cè)腦室增大、交通性腦積水等,但這些表現(xiàn)都是非特異性的,只要存在顱內(nèi)高壓或顱內(nèi)炎癥均可出現(xiàn)以上表現(xiàn)。

還有文獻(xiàn)報(bào)道運(yùn)用液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)技術(shù)(FLAIR)MRI可提高腦膜病變的檢出率,所以,對于一般增強(qiáng)M RI T1WI檢查無陽性發(fā)現(xiàn)者可試行 MRI FLAIR序列檢測。Hirota等[8]報(bào)導(dǎo)1例60歲女性肺癌患者,臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、定向力障礙及癲發(fā)作,腦CT檢查發(fā)現(xiàn)腦積水,腦M RI平掃和加強(qiáng)掃描檢查,T1WI和T2WI除證實(shí)有腦積水外,無其他異常。加強(qiáng)T1W也沒有發(fā)現(xiàn)異常增強(qiáng),而MRI FLAIR發(fā)現(xiàn)前正中裂和左顳下回異常高信號(hào),為了證實(shí)這個(gè)異常發(fā)現(xiàn),在注射對比劑后 2 h,再次進(jìn)行了 T1WI和FLAIR MRI掃描檢查,延遲T1WI仍然沒有發(fā)現(xiàn)異常增強(qiáng)信號(hào),而延遲FLAIR M RI掃描顯示更加明確的信號(hào)異常,這種信號(hào)的異常,被認(rèn)為是由于血腦屏障破壞造影劑滲漏到CSF中所致,強(qiáng)烈支持MC。隨后的CSF細(xì)胞學(xué)檢查找到腺癌細(xì)胞。

Watanabe等[6]提出根據(jù)MRI的表現(xiàn)類型可判定M C患者的生存期,按影像學(xué)表現(xiàn)可將MC分為4組,第1組純軟腦膜受累,第2組硬腦膜受累,第3組脊髓軟腦膜受累,第4組除交通性腦積水外未見其他表現(xiàn),其對應(yīng)的平均生存期分別為1個(gè)月、10～15個(gè)月、1個(gè)月、4～5個(gè)月。

盡管影像學(xué)的檢查為MC的診斷提供了許多有益的幫助,但對本病的早期診斷幫助不大,且約1/3 MC患者腦膜可無任何形式的強(qiáng)化,故增強(qiáng)M RI檢查也并不能替代腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查。

4 腦脊液檢查

CSF檢查是診斷MC最常用的實(shí)驗(yàn)室檢查手段,包括CSF常規(guī)檢查、CSF細(xì)胞學(xué)檢查、CSF免疫細(xì)胞化學(xué)檢查、免疫熒光細(xì)胞化學(xué)技術(shù)和激光掃描共聚焦顯微鏡技術(shù)等。

4.1 CSF常規(guī)檢查主要異常有顱內(nèi)壓升高,白細(xì)胞數(shù)增多,蛋白升高和葡萄糖降低,前三者系癌細(xì)胞浸潤腦膜及其腫瘤代謝產(chǎn)物的化學(xué)刺激,血-腦屏障破壞和血管通透性增加,白細(xì)胞及蛋白滲出增加所致,而葡萄糖含量降低,系大量癌細(xì)胞加速糖酵解和阻滯血糖通過血-腦屏障的結(jié)果。白細(xì)胞增多常以單核細(xì)胞、激活型單核細(xì)胞增多為主。氯化物可以正?；蚪档?乃葡萄糖降解產(chǎn)酸,在酸性環(huán)境下氯化物水平下降,同時(shí)持續(xù)性顱內(nèi)壓增高,致嘔吐亦可使氯化物水平下降。上述CSF異常表現(xiàn)不具有特異性,類似的異常也可見于結(jié)核性腦膜炎、霉菌性腦膜炎等,所以,僅憑上述的異常是不能診斷MC,只有找到腫瘤細(xì)胞才能確診,這常常需要CSF細(xì)胞學(xué)的檢查。

4.2普通CSF細(xì)胞學(xué)檢查文獻(xiàn)報(bào)道[9]腦脊液細(xì)胞學(xué)MGG染色診斷 MC的敏感性為75%～90%,特異性為100%,其方法簡單、快捷,找到腫瘤細(xì)胞是診斷MC的重要依據(jù)。MC時(shí)CSF癌細(xì)胞的主要形態(tài)學(xué)表現(xiàn)有:(1)腫瘤細(xì)胞大小不一,畸形怪狀;(2)胞核偏大,核漿比例失調(diào);(3)核形態(tài)多變,有分葉,芽痕畸形怪狀等惡性征象;(4)染色質(zhì)增多,顆粒粗糙嗜堿性;(5)核分裂活躍,有異常的有絲分裂,不對稱,有的呈環(huán)狀分裂;(6)胞漿內(nèi)可有色素顆粒,大的特殊空泡形成;(7)核仁明顯,呈多形性,占染色質(zhì)大部分;(8)核膜增厚,邊緣有據(jù)齒狀壓痕和磨損,有近似裸核細(xì)胞;(9)細(xì)胞與細(xì)胞間關(guān)系,排列不整,呈簇狀出現(xiàn),細(xì)胞和細(xì)胞核大小不均一為重要特征。其中可辨別性質(zhì)的癌細(xì)胞有:(1)腺癌:瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征包括:細(xì)胞呈簇狀分布,大小不一,嗜堿性強(qiáng),核大,核仁清晰,可見有雙核,有的胞質(zhì)內(nèi)富含空泡,可找到典型印戒細(xì)胞;(2)黑色素瘤:瘤細(xì)胞呈散在或數(shù)個(gè)聚集,胞漿內(nèi)有黑色素顆粒沉著;(3)髓母細(xì)胞瘤:瘤細(xì)胞常成簇分布,假花瓣?duì)钆帕?胞漿少,胞核豐富。

國外報(bào)導(dǎo)[1]MC患者首次普通CSF細(xì)胞學(xué)檢查陰性率在45%以上,第二次檢查陽性率可增加到80%,而超過二次以上反復(fù)腰穿很少能夠獲得更多的意義。國內(nèi)何俊瑛等[10]報(bào)導(dǎo),14.3%的患者經(jīng)反復(fù)多次檢查才發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞,最多者第4次才發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。

另外,MC患者CSF細(xì)胞學(xué)檢查還可見到白細(xì)胞數(shù)中-高度增多,可見淋巴-單核細(xì)胞反應(yīng),多數(shù)表現(xiàn)為激活型單核細(xì)胞增加為主,MC早期激活單核細(xì)胞增加可能為腫瘤細(xì)胞刺激現(xiàn)象,少數(shù)也可表現(xiàn)為激活型淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞增加為主。有研究[11]提出,與結(jié)核性腦膜炎、霉菌性腦膜炎的CSF細(xì)胞學(xué)檢查所見有所不同,雖然結(jié)核性腦膜炎和隱球菌性腦膜炎CSF細(xì)胞都常輕-中度增加,但結(jié)核性腦膜炎早期以中性粒細(xì)胞增加為主,而隱球菌性腦膜炎常以混合細(xì)胞反應(yīng)為主。Kaplan等[4]對淋巴瘤和白血病性腦膜癌病的研究發(fā)現(xiàn),CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)和腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查陽性之間常常存在著交叉(29%CSF細(xì)胞學(xué)陽性患者而CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4個(gè)/mm3)。

另外,CSF細(xì)胞學(xué)檢查還可以對患者治療效果進(jìn)行評價(jià),經(jīng)治療CSF細(xì)胞學(xué)檢查腫瘤陽性轉(zhuǎn)陰的患者可以繼續(xù)進(jìn)行治療。

4.3 CSF免疫細(xì)胞化學(xué)檢查CSF免疫細(xì)胞化學(xué)檢查是通過不同的抗體標(biāo)記腫瘤細(xì)胞,以鑒別細(xì)胞的組織類型。雖然免疫細(xì)胞化學(xué)檢查方法不能替代常規(guī)CSF細(xì)胞學(xué)檢查,但它能增加MC診斷的敏感性。臨床上常用的指標(biāo)有癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA),CEA是一種分子量為180KDa的糖蛋白,在妊娠第8周胎兒的腸、肝、胰腺中開始產(chǎn)生,到 20周停止生成。當(dāng)發(fā)生腫瘤時(shí)可重新表達(dá),廣泛分布在各種上皮性腫瘤,絕大多數(shù)消化道(結(jié)腸、胃、胰腺、膽囊)腺癌、肺腺癌、乳腺癌、子宮體腺癌、卵巢癌呈陽性反應(yīng)。EMA是從人乳脂小球膜上分離的糖蛋白的總稱,EM A免疫細(xì)胞化學(xué)定位主要在細(xì)胞膜上,EMA廣泛分布于各種類型的正常上皮,腫瘤性上皮含量常增加,特別是在分化差和末分化的上皮腫瘤也常常能檢出。CEA與EMA一樣都可作為上皮性惡性腫瘤的重要標(biāo)記物,但不是某一種癌的特異性標(biāo)記物。CEA和EMA聯(lián)合應(yīng)用,可提高M(jìn)C患者診斷的敏感性。

MC患者CSF中腫瘤細(xì)胞CEA和EMA免疫組化染色,一般表現(xiàn)為細(xì)胞膜陽性強(qiáng)染,胞漿呈彌漫性或灶性著色。劉振華等[12]對43份CSF標(biāo)本進(jìn)行CEA和EMA檢查,發(fā)現(xiàn)其陽性率分別為88.37%和83.72%,與普通CSF細(xì)胞學(xué)檢查的陽性率41.86%相比有顯著性增高。Jorda等[13]對38例患者的研究表明,23例確診為MC的患者,13例普通CSF細(xì)胞學(xué)檢查即確診,其中CEA陽性5例,EMA陽性9例。9例普通CSF細(xì)胞學(xué)檢查可疑MC的患者,8例隨訪證實(shí)為MC,CEA或EMA呈陽性,1例CEA和EM A均呈陰性,隨訪排除了MC。

CEA和EMA免疫細(xì)胞化學(xué)檢查法其過程簡單易行,克服了常規(guī)CSF細(xì)胞學(xué)檢查中的一些難點(diǎn):(1)可以區(qū)分反應(yīng)性軟腦膜間皮細(xì)胞:軟腦膜間皮細(xì)胞不表達(dá)EMA和CEA,所以檢查結(jié)果呈陰性,從而可以輕松區(qū)分哪些是腫瘤細(xì)胞,哪些是間皮細(xì)胞,判斷方法簡單,只要觀察到細(xì)胞膜或細(xì)胞漿呈陽性表達(dá),即可作出陽性判斷,而不必觀察細(xì)胞核漿比例及細(xì)胞的異形性,就可對普通CSF細(xì)胞學(xué)檢查時(shí)不能肯定的腫瘤細(xì)胞作出鑒別;(2)可以區(qū)分出反應(yīng)性炎性細(xì)胞:CSF中的中性粒細(xì)胞有時(shí)可表達(dá)少量CEA,但不表達(dá)EMA,故中性粒細(xì)胞或表現(xiàn)為CEA抗體弱陽性,而EMA抗體陰性,所以不會(huì)引起混淆[14]。

總之,雖然腦脊液免疫細(xì)胞化學(xué)檢查不能代替普通的腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查,但是它可增加腦膜癌病診斷的敏感性,聯(lián)合應(yīng)用CEA和EMA比單獨(dú)應(yīng)用CEA或EMA可以增加腦膜癌病診斷敏感性,特別適用于有腫瘤存在,普通CSF細(xì)胞學(xué)檢查可疑陽性或陰性的患者。

4.4免疫熒光細(xì)胞化學(xué)技術(shù)和激光掃描共聚焦顯微鏡檢測技術(shù)熒光原位雜交可以對熒光標(biāo)記的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)和基因結(jié)構(gòu)變異進(jìn)行定位,這些技術(shù)要比CSF細(xì)胞學(xué)檢查更敏感,特別適用于液態(tài)腫瘤(如白血病和淋巴瘤)。何俊瑛等[10]用免疫熒光雙標(biāo)記法,即在 Cy5標(biāo)記的腫瘤標(biāo)志物CEA的同時(shí),以4,6-聯(lián)脒-2-苯基吲哚(DAPI)標(biāo)記細(xì)胞核DNA,兩通道圖像重疊可使CEA(+)細(xì)胞呈現(xiàn)胞核藍(lán)色,胞質(zhì)及胞膜紅色的完整細(xì)胞結(jié)構(gòu),非腫瘤細(xì)胞及CEA(-)者,則只呈現(xiàn)胞核的藍(lán)色結(jié)構(gòu),對比鮮明,使細(xì)胞結(jié)構(gòu)更清晰明確,體現(xiàn)了LSCM 定位上的優(yōu)勢。而DAPI通道、Cy5通道、透射光通道三通道成像重疊,呈現(xiàn)胞核藍(lán)色、胞質(zhì)胞膜紅色者為MC CEA(+)細(xì)胞,而只有藍(lán)色胞核、胞質(zhì)胞膜未顯色者為MC CEA(-)細(xì)胞或非MC細(xì)胞。LSCM對MC細(xì)胞核DNA及胞質(zhì)CEA的定量研究表明,MC細(xì)胞核DNA和CEA平均熒光值均明顯高于對照組。

總之,普通CSF細(xì)胞學(xué)檢查具有方法簡便,宜于操作,檢查費(fèi)用低的優(yōu)點(diǎn),徝得臨床推廣應(yīng)用,而免疫細(xì)胞化學(xué)檢查法、免疫熒光細(xì)胞化學(xué)技術(shù)和激光掃描共聚焦顯微鏡檢測技術(shù),則能更加準(zhǔn)確的確定癌細(xì)胞,但技術(shù)要求高,設(shè)備昂貴,操作復(fù)雜,檢查費(fèi)用高,適合于普通CSF細(xì)胞學(xué)檢查不能確診的MC患者。

5 治療

一般來說,MC屬惡性腫瘤晚期,預(yù)后差,未經(jīng)治療的MC患者癥狀不能自行緩解,病程是不可逆的,中位數(shù)生存時(shí)間4～6周。早期診治原發(fā)腫瘤是主要預(yù)防措施,但針對腦膜癌病的適當(dāng)治療(包括全腦放療、全身化療和鞘內(nèi)化療)可延長生存期,減少或穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征,使患者中位數(shù)生存時(shí)間延長至3～6個(gè)月[15]。聯(lián)合治療可能更有益。

綜上所述,MC的臨床表現(xiàn)多種多樣,許多患者以腦膜刺激癥狀為首發(fā)癥狀,而原發(fā)腫瘤的臨床表現(xiàn)缺如,一般的影像學(xué)檢查也不能發(fā)現(xiàn)異常,增強(qiáng)的M RI T1WI和flair檢查有時(shí)能為臨床診斷提供有益的幫助,普通的腦脊液檢查不能確定診斷,只有腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查找到癌細(xì)胞才是診斷MC的金標(biāo)準(zhǔn),早期診治可使患者生存期延長,神經(jīng)癥狀改善。

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