郭峰

1953 年 Nelson 發(fā)現(xiàn)人類紅細(xì)胞可與特異調(diào)理過(guò)的梅毒螺旋體及肺炎雙球菌結(jié)合，稱為免疫黏附，并推測(cè)紅細(xì)胞膜表面可能存在免疫黏附受體，免疫復(fù)合物與該受體結(jié)合可促進(jìn)白細(xì)胞的吞噬作用，是宿主防御機(jī)制的一部分。后來(lái)證明此黏附受體即為 C3b 受體（CR1、CD35）。隨后，1981 年Siegel 發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞具有多種免疫功能，不僅可免疫黏附細(xì)菌，而且紅細(xì)胞膜中的過(guò)氧化物酶等對(duì)細(xì)菌還具有氧化殺傷作用，并由此提出紅細(xì)胞免疫系統(tǒng)的新概念，為補(bǔ)體與補(bǔ)體受體在血液免疫反應(yīng)中的重要性可量化研究提供了依據(jù)。上述研究使人們認(rèn)識(shí)到抗原-抗體免疫復(fù)合物能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，進(jìn)而引發(fā)補(bǔ)體裂解片段調(diào)理致病原與紅細(xì)胞表面 CR1 黏附，具有向白細(xì)胞傳遞致病原信息以及參與白細(xì)胞免疫反應(yīng)的重要作用，開拓了血液免疫反應(yīng)中紅細(xì)胞天然免疫功能與白細(xì)胞固有和適應(yīng)性免疫功能之間網(wǎng)絡(luò)關(guān)系研究的新領(lǐng)域[1]。1982 年，我們?cè)趪?guó)內(nèi)首開紅細(xì)胞天然免疫研究工作，驗(yàn)證了 Siegel等的研究工作的真實(shí)性與科學(xué)性，我們的研究表明紅細(xì)胞免疫黏附能力的高低與免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）和腫瘤患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[2]。進(jìn)而在此研究思路上我們還有所創(chuàng)新，創(chuàng)建了免疫原快速激活血細(xì)胞固有免疫反應(yīng)的體外實(shí)驗(yàn)研究體系，為現(xiàn)代系統(tǒng)血液免疫學(xué)研究提供了扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)。本文對(duì)血液免疫研究思路的演變歷程進(jìn)行回顧，希望對(duì)現(xiàn)代系統(tǒng)血液免疫學(xué)的創(chuàng)建與開拓能有所幫助。

1 系統(tǒng)血液免疫學(xué)創(chuàng)新的源頭

Siegel 利用經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)的原理，設(shè)計(jì)了人紅細(xì)胞免疫功能測(cè)定的綿羊紅細(xì)胞花環(huán)實(shí)驗(yàn)，主要程序是用綿羊紅細(xì)胞免疫兔從而產(chǎn)生兔抗羊紅細(xì)胞抗體，滴定效價(jià)后，取適量的兔抗羊紅細(xì)胞抗體進(jìn)行孵育，加入亞溶血單位的補(bǔ)體，形成抗羊紅細(xì)胞抗體與羊紅細(xì)胞和補(bǔ)體相結(jié)合的抗原-抗體-補(bǔ)體復(fù)合物，將此復(fù)合物加至待測(cè)人紅細(xì)胞懸液中，37 ℃ 作用 30 min，形成羊紅細(xì)胞包繞人紅細(xì)胞的玫瑰花，以玫瑰花率來(lái)判定人紅細(xì)胞免疫功能的高低。這種通過(guò)抗原-抗體復(fù)合物激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑探討紅細(xì)胞免疫功能變化與系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病關(guān)系的方法，只能認(rèn)識(shí)到紅細(xì)胞在清除白細(xì)胞免疫反應(yīng)后產(chǎn)生的免疫復(fù)合物方面具有重要作用，卻無(wú)法證明紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體調(diào)理過(guò)的致病原的直接清除作用，對(duì)深入研究紅細(xì)胞固有免疫功能在血液免疫反應(yīng)中的重要地位具有局限性[3]。酵母菌膜中含有 β-葡萄糖和甘露聚糖，酵母菌可通過(guò)旁路和甘露聚糖結(jié)合凝集素 MBL 途徑激活補(bǔ)體，直接形成抗原-補(bǔ)體復(fù)合物，這種被調(diào)理而附有補(bǔ)體的致病原可與紅細(xì)胞表面 C3b 受體（CR1、CD35）相結(jié)合。我們用酵母菌取代綿羊紅細(xì)胞，建立了紅心蘭瓣的酵母菌花環(huán)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示致病原進(jìn)入血液中首先激活了補(bǔ)體系統(tǒng)，被補(bǔ)體調(diào)理后的抗原可直接遞呈給紅細(xì)胞處理，證明在白細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體前，紅細(xì)胞就可直接參與補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)致病原的調(diào)理作用[2]；實(shí)驗(yàn)還表明細(xì)菌可直接通過(guò)旁路和MBL 途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)和紅細(xì)胞固有免疫系統(tǒng)，可直接被補(bǔ)體和紅細(xì)胞識(shí)別、滅活和清除，這是系統(tǒng)血液快速固有免疫反應(yīng)的重要組成部分[4]，致病原不需要通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)即可被清除。酵母多糖直接激活補(bǔ)體系統(tǒng)后能與紅細(xì)胞表面CD35 分子免疫黏附形成花環(huán)，后來(lái)我們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞膜中也含有多糖，同樣可通過(guò)旁路和MBL 途徑直接激活補(bǔ)體系統(tǒng)，與紅細(xì)胞和白細(xì)胞補(bǔ)體受體免疫黏附形成花環(huán)，因此我們建立了腫瘤紅細(xì)胞花環(huán)、腫瘤淋巴細(xì)胞花環(huán)和腫瘤粒細(xì)胞花環(huán)，分別作為紅細(xì)胞固有免疫活性、淋巴細(xì)胞固有免疫活性、粒細(xì)胞固有免疫活性的強(qiáng)弱指標(biāo)，用來(lái)研究血細(xì)胞固有免疫黏附活性與淋巴細(xì)胞適應(yīng)性免疫活性之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，具有重要的實(shí)用價(jià)值。血細(xì)胞固有免疫黏附活性高低與 CR1 基因型密切相關(guān)，高表達(dá)型花環(huán)率高，低表達(dá)型花環(huán)率低[5]，酵母菌花環(huán)和腫瘤花環(huán)實(shí)驗(yàn)的推廣與應(yīng)用對(duì)我國(guó)紅細(xì)胞固有免疫功能與其他血細(xì)胞固有免疫功能及適應(yīng)性免疫功能之間網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的研究具有重要貢獻(xiàn)。但這些實(shí)驗(yàn)方法的創(chuàng)立都是還原法的研究思路，需分離出被研究的血細(xì)胞，棄除其他血細(xì)胞，而不是系統(tǒng)免疫學(xué)的研究方法，這些方法用于研究不同血細(xì)胞免疫功能之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系還具有局限性。因此，為了使實(shí)驗(yàn)研究方法更客觀、更自然和更科學(xué)，必須以系統(tǒng)論研究思路改良花環(huán)實(shí)驗(yàn)。

2 系統(tǒng)血液免疫學(xué)方法學(xué)新的研究領(lǐng)域的開拓

我們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞（包括肝癌細(xì)胞、Hela 細(xì)胞、小鼠艾氏腹水癌 S180 細(xì)胞傳代株等）可直接快速激活補(bǔ)體系統(tǒng)，被補(bǔ)體分子調(diào)理的腫瘤細(xì)胞絕大多數(shù)被紅細(xì)胞免疫黏附，紅細(xì)胞花環(huán)率占總花環(huán)數(shù)的99%，而白細(xì)胞和血小板黏附腫瘤細(xì)胞形成的花環(huán)率只占 1%。血細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫黏附反應(yīng)的表現(xiàn)形式只有一種，即血細(xì)胞包繞腫瘤細(xì)胞形成花環(huán)狀。酵母菌的體積要小于腫瘤細(xì)胞，如果用酵母菌取代腫瘤細(xì)胞，酵母菌比紅細(xì)胞和白細(xì)胞小，因此各種血細(xì)胞對(duì)酵母菌的固有免疫反應(yīng)可表現(xiàn)出多種形式：①免疫黏附形式，一個(gè)紅細(xì)胞可免疫黏附一個(gè)或多個(gè)酵母菌；②粒細(xì)胞對(duì)酵母菌的固有免疫反應(yīng)可為吞噬或免疫黏附；③淋巴細(xì)胞和血小板對(duì)酵母菌的固有免疫反應(yīng)的主要表現(xiàn)形式與紅細(xì)胞類同，以固有免疫黏附為主[6]。我們將酵母菌加入全血中 37 ℃ 作用 30 min 后，結(jié)果顯示還是紅細(xì)胞黏附占多數(shù)，粒細(xì)胞吞噬以及淋巴細(xì)胞、血小板黏附比例均較小，這種發(fā)現(xiàn)為以后創(chuàng)立系統(tǒng)血液快速固有免疫反應(yīng)、紅細(xì)胞固有（天然）免疫反應(yīng)主干道假設(shè)與理論奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。而將分離法花環(huán)實(shí)驗(yàn)與系統(tǒng)論花環(huán)法相結(jié)合，形成自然與分離花環(huán)實(shí)驗(yàn)免疫研究體系也是一個(gè)重大創(chuàng)新。我們用全血腫瘤花環(huán)實(shí)驗(yàn)和分離法的腫瘤紅細(xì)胞花環(huán)、腫瘤淋巴細(xì)胞花環(huán)、腫瘤粒細(xì)胞花環(huán)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，研究原發(fā)性肝癌患者血細(xì)胞固有免疫反應(yīng)變化與正常人之間的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者全血細(xì)胞腫瘤花環(huán)率與分離法的腫瘤紅細(xì)胞花環(huán)率、腫瘤淋巴細(xì)胞花環(huán)率、腫瘤粒細(xì)胞花環(huán)率都明顯低于正常人，表明原發(fā)性肝癌患者系統(tǒng)血液快速固有免疫黏附反應(yīng)低下，這種變化與血液固有免疫炎癥反應(yīng)的關(guān)系值得我們?nèi)ニ伎己蛣?chuàng)新；此外，我們還設(shè)計(jì)了滅活補(bǔ)體活性的 ETDA 抗凝與不滅活補(bǔ)體活性的枸櫞酸抗凝血對(duì)比花環(huán)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn) EDTA 抗凝血組血細(xì)胞包繞黏附腫瘤細(xì)胞花環(huán)率明顯下降，表明補(bǔ)體系統(tǒng)的激活是花環(huán)形成的必需條件[7]。不論腫瘤細(xì)胞與紅細(xì)胞補(bǔ)體受體黏附，還是與淋巴細(xì)胞補(bǔ)體受體和粒細(xì)胞補(bǔ)體受體黏附形成花環(huán)，腫瘤細(xì)胞都必須首先激活補(bǔ)體系統(tǒng)，腫瘤細(xì)胞被補(bǔ)體調(diào)理后才能被各種血細(xì)胞表面的補(bǔ)體受體捕獲，并誘發(fā)進(jìn)一步的免疫炎癥反應(yīng)，這是一種系統(tǒng)的血細(xì)胞固有免疫黏附反應(yīng)。血細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞固有免疫黏附后分子水平的變化規(guī)律，需要構(gòu)建系統(tǒng)論與還原論相結(jié)合的系統(tǒng)血液快速固有免疫反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究體系進(jìn)行深入研究，而這種靈感與思路，隨而構(gòu)成了現(xiàn)代系統(tǒng)血液快速固有免疫反應(yīng)的體外實(shí)驗(yàn)研究體系。

3 現(xiàn)代系統(tǒng)血液免疫學(xué)研究領(lǐng)域的戰(zhàn)略性突破

經(jīng)過(guò)對(duì)測(cè)定紅細(xì)胞固有免疫黏附能力的花環(huán)實(shí)驗(yàn)的改良與創(chuàng)新，利用旁路激活補(bǔ)體原理，建立酵母菌紅細(xì)胞花環(huán)、全血細(xì)胞腫瘤花環(huán)、腫瘤淋巴細(xì)胞花環(huán)、腫瘤粒細(xì)胞花環(huán)，我們的研究思路從只研究紅細(xì)胞的固有免疫功能，過(guò)渡到同時(shí)還研究其他血細(xì)胞的固有免疫功能。這種研究思路的基本點(diǎn)就是考慮到所有血細(xì)胞包括紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板表面都有多種補(bǔ)體受體，可與補(bǔ)體調(diào)理過(guò)的抗原黏附結(jié)合形成花環(huán)。在研究實(shí)踐中，我們會(huì)思考一個(gè)問(wèn)題：調(diào)理過(guò)的致病原（包括酵母菌、腫瘤細(xì)胞）被各種血細(xì)胞免疫黏附后會(huì)發(fā)生怎樣的后續(xù)變化？血細(xì)胞膜各種免疫分子的表達(dá)會(huì)有什么變化？白細(xì)胞分泌的各種細(xì)胞因子會(huì)有什么變化？血漿中補(bǔ)體系統(tǒng)活化后會(huì)有什么變化？這就需要設(shè)計(jì)更客觀、更科學(xué)而又簡(jiǎn)單的體外實(shí)驗(yàn)免疫研究體系進(jìn)行驗(yàn)證與進(jìn)一步的深入研究[8]。我們首先將一定量的枸櫞酸抗凝血與一定量的免疫原（如酵母菌或小鼠艾氏腹水癌 S180 細(xì)胞株）混勻，37 ℃ 水浴 1 h后離心，結(jié)果發(fā)現(xiàn)測(cè)定的 IL-8 含量與對(duì)照組（用生理鹽水取代免疫原）相比增加了100 倍以上[9]。表明血細(xì)胞不僅可免疫黏附外來(lái)的免疫原細(xì)胞，而且被外來(lái)免疫原物質(zhì)快速激活后，白細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子，并對(duì)致病原發(fā)生快速的固有免疫炎癥反應(yīng)，這是一種連鎖的系統(tǒng)血液固有免疫炎癥反應(yīng)。根據(jù) 1 滴血加 1 滴癌細(xì)胞混勻37 ℃ 作用 30 min 后，主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞黏附腫瘤細(xì)胞形成花環(huán)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[6]，我們需要弄清楚在有紅細(xì)胞與沒(méi)有紅細(xì)胞 2 種狀態(tài)下，IL-8 等細(xì)胞因子的含量變化差異。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了自然與分離實(shí)驗(yàn)免疫研究體系：包括自然體系實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組、分離體系實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組。自然體系每管均為枸櫞酸抗凝全血 0.2 ml 和血漿 0.3 ml，實(shí)驗(yàn)組另加免疫原細(xì)胞（酵母菌或小鼠艾氏腹水癌 S180 細(xì)胞株）0.2 ml，對(duì)照組加生理鹽水取代免疫原細(xì)胞。分離體系每管均為白細(xì)胞懸液（用低溫冰水法除去紅細(xì)胞）0.2 ml 和血漿 0.3 ml，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均與自然體系相同，4組混勻后 37 ℃ 水浴 1 h，測(cè)定反應(yīng)液中 IL-8、IL-6 含量。4組都有不同的變化規(guī)律，有紅細(xì)胞的自然體系實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的IL-8 與 IL-6 含量都分別低于分離體系實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，說(shuō)明紅細(xì)胞有負(fù)調(diào)控 IL-8 和IL-6 的作用；而自然體系實(shí)驗(yàn)組和分離體系實(shí)驗(yàn)組 IL-8、IL-6 含量都比相應(yīng)的對(duì)照組含量高，說(shuō)明免疫原可在體外快速激活血液中白細(xì)胞分泌細(xì)胞因子 IL-8、IL-6 等[8]。自然與分離體系研究結(jié)果表明免疫原進(jìn)入血液中可快速激發(fā)系統(tǒng)血液固有免疫炎癥反應(yīng)，而紅細(xì)胞在系統(tǒng)血液快速固有免疫反應(yīng)中起著重要的固有免疫炎癥反應(yīng)調(diào)控作用。我們可以根據(jù)研究目的的不同設(shè)計(jì)各種公式，計(jì)算免疫原的激活指數(shù)和紅細(xì)胞免疫的調(diào)控指數(shù)，利用這種體外實(shí)驗(yàn)免疫研究體系，可發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)血液快速固有免疫反應(yīng)中，補(bǔ)體 C3、C4，紅細(xì)胞 CD35、CD44、CD55、CD59，白細(xì)胞 CD4、CD8、CD25、CXCR4 和白細(xì)胞因子 IL-6、IL-8、IL-10、IL-12 含量等都有顯著變化，表明我們已建立了免疫原快速激活所有血細(xì)胞固有免疫活性的現(xiàn)代系統(tǒng)血液快速固有免疫炎癥反應(yīng)的體外實(shí)驗(yàn)研究體系，這是一大突破與貢獻(xiàn)[10-12]。

4 我國(guó)現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)的研究基礎(chǔ)

國(guó)外已有系統(tǒng)免疫學(xué)的新概念與新的研究報(bào)道。人們已認(rèn)識(shí)到系統(tǒng)免疫學(xué)是最新的現(xiàn)代免疫學(xué)研究領(lǐng)域，其意指在系統(tǒng)生物學(xué)更廣闊的范圍內(nèi)，從客觀存在的復(fù)雜系統(tǒng)工程的角度[13]，對(duì)免疫系統(tǒng)的不同子系統(tǒng)與組成之間，各自在免疫原激活系統(tǒng)免疫反應(yīng)中如何發(fā)揮免疫功能，以及對(duì)相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制進(jìn)行公式和數(shù)字化的深入研究。但在國(guó)際上，系統(tǒng)免疫學(xué)的概念還僅僅只是指白細(xì)胞免疫系統(tǒng)中各子系統(tǒng)（如 T 細(xì)胞子系統(tǒng)與 NK 細(xì)胞子系統(tǒng)等）與組分之間的復(fù)雜工程的研究[13]。而事實(shí)上致病原進(jìn)入血循環(huán)后，首先通過(guò)旁路或 MBL 途徑被血循環(huán)中補(bǔ)體系統(tǒng)等體液性免疫物質(zhì)所識(shí)別激活，進(jìn)而引發(fā)補(bǔ)體系統(tǒng)等體液固有免疫炎癥反應(yīng)。由于 85% 的補(bǔ)體受體 I 型（CR1、CD35）存在于紅細(xì)胞膜上，致病原被補(bǔ)體分子調(diào)理后，85% 黏附有補(bǔ)體 C3b 成分的致病原可被紅細(xì)胞表面 CD35分子識(shí)別、黏附和加工處理，最終遞呈給淋巴細(xì)胞，通過(guò)淋巴細(xì)胞 CD2 和補(bǔ)體受體等多種復(fù)雜機(jī)制，激發(fā)淋巴細(xì)胞固有免疫和適應(yīng)性免疫炎癥反應(yīng)；而血小板、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等其他血細(xì)胞表面也有補(bǔ)體受體以及 CD55、CD59 分子等，因此還有25% 補(bǔ)體調(diào)理后抗原可直接被血小板、白細(xì)胞免疫黏附調(diào)理，最終引發(fā)淋巴細(xì)胞的固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。國(guó)外已有報(bào)道，HIV 進(jìn)入血液后，首先被補(bǔ)體識(shí)別與調(diào)理，然后被紅細(xì)胞表面 C3b 受體（CR1、CD35）免疫黏附處理，將 HIV 分子上 C3b降解為 C3d、C3dg，再遞呈給 B 細(xì)胞 CR2 處理，最終遞呈 CD4+ T 細(xì)胞，引發(fā) CD4+ T 細(xì)胞免疫反應(yīng)并導(dǎo)致發(fā)病[4]，這說(shuō)明紅細(xì)胞固有免疫主干道在系統(tǒng)血液快速固有免疫炎癥反應(yīng)中具有向淋巴細(xì)胞傳遞信息和緩沖致病原損害的重要作用。目前國(guó)外還沒(méi)有體外實(shí)驗(yàn)可驗(yàn)證致病原引發(fā)系統(tǒng)血液快速固有免疫炎癥反應(yīng)的系統(tǒng)免疫學(xué)測(cè)定方法，因此我們構(gòu)建的免疫原快速激活系統(tǒng)血液固有免疫炎癥反應(yīng)的體外實(shí)驗(yàn)免疫研究——自然與分離體系也是獨(dú)一無(wú)二的。我們的實(shí)驗(yàn)研究體系是系統(tǒng)血液固有免疫反應(yīng)最簡(jiǎn)單、最客觀的系統(tǒng)免疫學(xué)研究方法，是獨(dú)創(chuàng)的具有中國(guó)特色和生命力的方法，是系統(tǒng)免疫學(xué)研究戰(zhàn)略學(xué)方面的突破。將系統(tǒng)免疫學(xué)研究范圍從白細(xì)胞系統(tǒng)擴(kuò)展到所有血循環(huán)系統(tǒng)中血細(xì)胞之間網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的研究，這是一大創(chuàng)舉[14-15]，必將會(huì)逐步被學(xué)術(shù)界所認(rèn)識(shí)，并進(jìn)一步推廣及深化。

總而言之，免疫原快速激活血細(xì)胞固有免疫活性體外研究方法從發(fā)展時(shí)間上可劃分為：①分離法的紅細(xì)胞酵母菌花環(huán)（包括紅細(xì)胞 C3b 受體花環(huán)、紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)等）；②分離法的腫瘤紅細(xì)胞花環(huán)、腫瘤淋巴細(xì)胞花環(huán)、腫瘤粒細(xì)胞花環(huán)；③自然法的全血細(xì)胞花環(huán)；④系統(tǒng)免疫學(xué)自然與分離體系。最近形成的現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)自然與分離體系方法，根據(jù)研究目的的不同可選擇不同的設(shè)計(jì)和計(jì)算公式，這些方法學(xué)的具體設(shè)計(jì)還有很大的研究空間，值得我們深入探討[15]。本文回顧了系統(tǒng)血液固有免疫反應(yīng)研究思路與方法創(chuàng)新及演變的歷程，希望對(duì)讀者了解系統(tǒng)血液免疫學(xué)的形成與創(chuàng)建能有所幫助。

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