藥物警戒快訊

自2009年各國(guó)大規(guī)模接種甲型H1N1流感疫苗（以下簡(jiǎn)稱甲流疫苗）和常規(guī)接種季節(jié)性流感疫苗以來(lái)，流感疫苗的安全性受到普遍關(guān)注。甲流疫苗被認(rèn)為與季節(jié)性流感疫苗總體安全性近似。多年來(lái)，美國(guó)上億公民接種了季節(jié)性流感疫苗，美國(guó)疾控中心和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)這些流感疫苗的不良反應(yīng)進(jìn)行了密切監(jiān)測(cè)及報(bào)道。

接種三價(jià)滅活流感疫苗后的不良事件

2009年10月

兒童

研究證明兒童和青少年每年接種三價(jià)滅活流感疫苗（TIV）是安全的。已發(fā)表的最大規(guī)模的注冊(cè)后人群研究通過(guò)疫苗安全數(shù)據(jù)鏈接系統(tǒng)（VSD）評(píng)價(jià)了TIV在251 600名18歲以下兒童中的安全性（包括6～23個(gè)月的兒童中的8 476次接種），這些兒童是1993-1999年間5個(gè)健康維護(hù)組織（HMO）的會(huì)員。這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，接種滅活流感疫苗后2周期內(nèi)有臨床意義的就診事件與疫苗接種前后3～4周的對(duì)照時(shí)間段相比沒(méi)有增加。一項(xiàng)利用VSD病歷資料對(duì)45 356名6～23個(gè)月兒童進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究提供了更多的證據(jù)，說(shuō)明TIV在該年齡組中是安全的。疫苗接種后的2周內(nèi)，除了胃炎/十二指腸炎外，接種TIV的兒童中有臨床意義的就診事件并無(wú)明顯增多，因急性上呼吸道疾病、中耳炎和哮喘等13種疾病就診的事件還明顯減少。病歷回顧發(fā)現(xiàn)，診斷有胃炎/十二指腸炎的兒童多數(shù)有自限性嘔吐或腹瀉。TIV和這些疾病之間的陽(yáng)性或陰性關(guān)聯(lián)不一定說(shuō)明兩者之間有因果關(guān)系。

在791名1～15歲健康兒童參加的一項(xiàng)研究中，疫苗接種后發(fā)熱在1～5歲年齡組中的發(fā)生率為12%，6～10歲年齡組中為5%，11～15歲年齡組中為5%。接種滅活疫苗后可能發(fā)生的發(fā)熱、不適、肌肉痛和其他全身癥狀多見于以前未接觸過(guò)這種疫苗中所含的流感病毒的人群（如幼兒）。這些反應(yīng)從接種疫苗后6～12小時(shí)開始出現(xiàn)，可持續(xù)1～2天。疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）提供了兒童接種流感疫苗后可能發(fā)生的不良事件的數(shù)據(jù)，但由于被動(dòng)報(bào)告系統(tǒng)存在不足，單用VAERS數(shù)據(jù)通常不能確定特定類型不良事件的因果關(guān)系。

對(duì)6～23個(gè)月的兒童接種TIV后的VAERS報(bào)告進(jìn)行了綜述分析，已發(fā)表的分析報(bào)告說(shuō)明，最常見的不良事件是發(fā)熱、皮疹、注射部位反應(yīng)和驚厥。在為數(shù)不多的驚厥報(bào)告中，多數(shù)可能是熱性驚厥。按照通用判斷標(biāo)準(zhǔn)，驚厥和發(fā)熱是這些研究中報(bào)告給VAERS的最主要的嚴(yán)重不良事件。對(duì)VSD的研究未證實(shí)接種疫苗與VAERS中發(fā)現(xiàn)的熱性驚厥有關(guān)聯(lián)性。

成年人

成年人的安慰劑對(duì)照研究中，疫苗接種最常見的副作用是接種部位疼痛（見于10%～64%的患者），持續(xù)時(shí)間不到2天。這些局部反應(yīng)一般為輕度，極少妨礙接種疫苗者的日?；顒?dòng)。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，老年人和健康成年人中，接種TIV的全身癥狀（如發(fā)熱、不適、肌肉痛和頭痛）發(fā)生率不比安慰劑組高。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，≥65歲和18～64歲有一種或多種慢性病的住院患者，其不良事件發(fā)生率與門診患者相似。對(duì)1990-2005年間報(bào)告給VAERS的≥18歲的成年人中的不良事件發(fā)生率進(jìn)行了分析，成年人中最常見的不良事件包括注射部位反應(yīng)、疼痛、發(fā)熱、肌肉痛和頭痛。VAERS綜述分析未發(fā)現(xiàn)新的安全問(wèn)題。臨床試驗(yàn)中，報(bào)告接種TIV疫苗后有嚴(yán)重不良事件發(fā)生，發(fā)生率不低于1%。成年人接種TIV后的VAERS報(bào)告中，少部分（14%）屬于嚴(yán)重不良事件，但沒(méi)有因果關(guān)系的評(píng)價(jià)。成年人接種TIV后VAERS中報(bào)告的最常見的嚴(yán)重不良事件是格林巴利綜合征（GBS）。TIV和GBS之間是否有關(guān)聯(lián)，目前正在進(jìn)行研究。

孕婦和新生兒

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局將TIV劃歸為“妊娠用藥C類”，即這類藥品尚未進(jìn)行充分的動(dòng)物生殖毒性研究?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，孕婦接種流感疫苗不引起胎兒傷害，也不影響生育能力。對(duì)妊娠期間接種TIV的約2 000名孕婦進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，疫苗對(duì)胎兒沒(méi)有不良作用，嬰幼兒期也沒(méi)有不良反應(yīng)。對(duì)252名分娩前6個(gè)月內(nèi)接種TIV的孕婦進(jìn)行了一項(xiàng)配對(duì)病例對(duì)照研究，確定孕婦接種疫苗后無(wú)不良事件，與826名未接種疫苗的孕婦相比，妊娠結(jié)果沒(méi)有差別。2000-2003年間，估計(jì)200萬(wàn)名孕婦接種了疫苗，這段時(shí)間內(nèi)接種TIV的婦女中只有20例不良事件報(bào)告給VAERS，包括9例注射部位反應(yīng)，8例全身反應(yīng)（如發(fā)熱、頭痛和肌肉痛）。另外，報(bào)告了3例流產(chǎn)，但不知道這些事件是否與疫苗接種有因果關(guān)系。某些小規(guī)模的研究中也報(bào)告了類似的結(jié)果，最近對(duì)TIV安全性數(shù)據(jù)所做的一個(gè)國(guó)際綜述得出的結(jié)論是，沒(méi)有證據(jù)提示TIV疫苗對(duì)胎兒有害。孟加拉國(guó)的一個(gè)小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TIV的不良事件發(fā)生率與接種肺炎球菌多糖疫苗的孕婦中的不良事件發(fā)生率相似，各研究組均無(wú)嚴(yán)重不良事件報(bào)告。

慢性病患者

一項(xiàng)在兒童和成年哮喘患者中開展的隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)研究中，兩個(gè)年齡組均未見哮喘急性加重增多的情況；另外兩項(xiàng)研究也表明，接種疫苗的哮喘患兒和成年人中，哮喘事件沒(méi)有增多。一項(xiàng)研究報(bào)告指出，年齡9個(gè)月至18歲的哮喘患兒中，20%～28%出現(xiàn)接種部位疼痛或腫脹，另一項(xiàng)研究報(bào)道，6個(gè)月至4歲有慢性心臟病或肺病的患兒中，23%有局部反應(yīng)。對(duì)1 952名患哮喘的成年人和兒童進(jìn)行的一項(xiàng)設(shè)盲的隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)研究表明，接種TIV后只有“身體疼痛”的發(fā)生率（25%）高于安慰劑組（21%）。但是，一項(xiàng)TIV的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，53名6個(gè)月至6歲有高危疾病的患兒中的局部反應(yīng)與305名3～12歲的健康兒童的結(jié)果沒(méi)有差別。

有高危疾病的兒童中，對(duì)52名6個(gè)月至3歲大的兒童所做的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱的發(fā)生率在27%左右，煩躁和失眠的發(fā)生率在25%左右；對(duì)33名6～18個(gè)月的兒童所做的研究發(fā)現(xiàn)，1名兒童接種疫苗后有煩躁，1名兒童有發(fā)熱和驚厥。這些研究中未設(shè)安慰劑對(duì)照組。

免疫缺陷者

TIV用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者的安全性數(shù)據(jù)有限，但沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明疫苗接種在臨床上對(duì)HIV感染或免疫能力有重要影響。一項(xiàng)研究表明，1例HIV感染者感染流感病毒后有一過(guò)性（即2～4周）HIV核糖核酸水平升高。研究表明，接種疫苗后HIV感染者的血漿或外周血單核細(xì)胞中有一過(guò)性HIV-1復(fù)制增多。但是，最近設(shè)計(jì)比較完善的研究未發(fā)現(xiàn)HIV復(fù)制有大幅增加。HIV感染者接種流感疫苗后，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)或HIV病情進(jìn)展與未接種疫苗的HIV感染者相比均無(wú)實(shí)質(zhì)性改變。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對(duì)自然流感病毒感染或接種流感疫苗后HIV核糖核酸水平升高的影響，目前所知信息有限。

有其他免疫缺陷疾病者，數(shù)據(jù)同樣也比較有限。小規(guī)模研究中，接受腎臟移植、心臟移植或肝臟移植的患者，疫苗接種不影響同種異體移植物的功能，也不引起移植排異反應(yīng)。

過(guò)敏反應(yīng)

罕見的情況下，疫苗成分在某些接種疫苗者中可引起變態(tài)反應(yīng)，也叫速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)（immediate hypersensitivity）。速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)由免疫球蛋白E（IgE）抗體介導(dǎo)，通常在暴露后幾分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生。速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的癥狀從輕度的蕁麻疹和血管性水腫到過(guò)敏反應(yīng)綜合征（anaphylaxis）。過(guò)敏反應(yīng)綜合征是嚴(yán)重的可危及生命的反應(yīng)，涉及多個(gè)器官系統(tǒng)，進(jìn)展迅速。過(guò)敏反應(yīng)綜合征的癥狀和體征包括全身蕁麻疹、氣喘、口腔和咽喉腫脹、呼吸困難、嘔吐、低血壓、意識(shí)模糊和休克等，也可以有比較輕的癥狀，如眼睛發(fā)紅或聲音嘶啞。

變態(tài)反應(yīng)可由疫苗抗原、殘留的動(dòng)物蛋白、抗菌藥、防腐劑、穩(wěn)定劑或其他疫苗成分所致。生產(chǎn)企業(yè)使用各種不同的化合物來(lái)滅活流感病毒，添加抗生素預(yù)防細(xì)菌生長(zhǎng)。更多信息可查閱疫苗的產(chǎn)品說(shuō)明書。免疫接種顧問(wèn)委員會(huì)（ACIP）建議所有疫苗接種單位應(yīng)當(dāng)熟悉嚴(yán)重不良反應(yīng)的急救方案，并應(yīng)通過(guò)心肺復(fù)蘇資格認(rèn)證。臨床免疫安全評(píng)價(jià)（CISA）網(wǎng)絡(luò)是CDC和6家有疫苗接種安全性專業(yè)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)研究中心的合作項(xiàng)目，該網(wǎng)絡(luò)制定了一個(gè)規(guī)則，指導(dǎo)對(duì)接種疫苗后懷疑有速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的人進(jìn)行評(píng)價(jià)，決定是否再次接種疫苗。

接種TIV和減毒活疫苗（LAIV）后的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)較罕見。對(duì)1991-1997年間4個(gè)HMO中年齡＜18歲的兒童進(jìn)行的VSD研究，估計(jì)接種疫苗后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)綜合征的總體風(fēng)險(xiǎn)＜1/500 000次接種。這個(gè)研究中，接種TIV的受試者中沒(méi)有過(guò)敏反應(yīng)綜合征的病例。VAERS收到的報(bào)告中成年人接種TIV或LAIV后發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)綜合征也較罕見。

有些接種TIV或LAIV后的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)由疫苗中殘留的卵蛋白所致。雖然流感疫苗中所含的卵蛋白量很有限，但這種蛋白在嚴(yán)重雞蛋過(guò)敏者體內(nèi)可誘發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。吃雞蛋后出現(xiàn)過(guò)蕁麻疹、嘴唇或舌頭腫脹等癥狀，以及出現(xiàn)急性呼吸窘迫的人，應(yīng)向醫(yī)生咨詢，由醫(yī)生確定是否可以接種流感疫苗。已知對(duì)雞蛋有IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)的人，包括接觸雞蛋有職業(yè)性哮喘或者對(duì)卵蛋白有其他變態(tài)反應(yīng)的人，接種流感疫苗后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也可能會(huì)升高，接種疫苗前要向醫(yī)生咨詢。

罕見的情況下，也會(huì)發(fā)生對(duì)其他疫苗成分的過(guò)敏反應(yīng)。雖然含硫柳汞的疫苗可導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，但硫柳汞作為疫苗的成分接種后，多數(shù)患者對(duì)硫柳汞沒(méi)有反應(yīng)，包括斑貼試驗(yàn)或皮試陽(yáng)性者。對(duì)硫柳汞的過(guò)敏反應(yīng)一般屬于局部遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。

（美國(guó)CDC網(wǎng)站）

接種流感減毒活疫苗后的不良事件

2009年10月

兒童

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中60～71個(gè)月年齡組的健康兒童，首次接種流感減毒活疫苗（LAIV）后（n=214）報(bào)告的某些體征和癥狀比安慰劑（n=95）組多見，這些癥狀包括流涕（分別為48%和44%）、頭痛（分別為18%和12%）、嘔吐（分別為5% 和3%）和肌肉痛（分別為6%和4%）。但是，這些差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他試驗(yàn)中，接種LAIV后報(bào)告的體征和癥狀包括流涕或鼻塞（20%～75%）、頭痛（2%～46%）、發(fā)熱（0～26%）、嘔吐（3%～13%）、腹痛（2%）和肌肉痛（0～21%）。這些癥狀多見于首劑接種，并為自限性。在9 689名1～17歲的兒童中開展的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了在疫苗接種后42天內(nèi)一些病癥的發(fā)生率。經(jīng)過(guò)對(duì)LAIV接種后42天內(nèi)＞1 500個(gè)事件的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生下列病癥的風(fēng)險(xiǎn)升高，并且生物學(xué)上有合理性：哮喘，上呼吸道感染，肌肉骨骼疼痛，中耳炎和中耳積液，淋巴腺炎/淋巴結(jié)病。發(fā)現(xiàn)18～35個(gè)月年齡組的兒童，接種LAIV后發(fā)生哮喘事件的風(fēng)險(xiǎn)升高（RR：4.06；90%CI=1.3～17.9）。這個(gè)研究中，LAIV接種組和安慰劑組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率均為0.2%；研究者認(rèn)為嚴(yán)重不良事件均與所研究的疫苗無(wú)關(guān)。

2007年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，在6～59個(gè)月大的兒童中對(duì)LAIV和TIV做了比較。這個(gè)研究中排除了入選前42天內(nèi)診斷為哮喘或按哮喘治療的兒童，也排除了有重度哮喘病史的兒童。接種LAIV的24～59個(gè)月的兒童中，按預(yù)先確定的定義判斷，喘鳴的發(fā)生率不高于接種TIV的兒童。這項(xiàng)研究中，LAIV接種組中6～23個(gè)月的兒童喘鳴更為常見，LAIV未被批準(zhǔn)用于該年齡組兒童。以前在年齡12個(gè)月～17歲并且父母報(bào)告沒(méi)有哮喘病史的兒童中開展了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的安全性試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)接種LAIV的728名18～35個(gè)月大的兒童中，發(fā)生哮喘事件的風(fēng)險(xiǎn)升高（RR：4.1；CI=1.3～17.9）。這個(gè)研究中有哮喘相關(guān)事件的16名兒童中，根據(jù)隨后的病歷回顧分析發(fā)現(xiàn)其中7名有哮喘病史。無(wú)人需要住院，其他年齡組未見哮喘風(fēng)險(xiǎn)升高。

在＞11 000名年齡為18個(gè)月～18歲的兒童中開展了另一項(xiàng)研究，研究中4年共接種疫苗18 780劑。年齡18個(gè)月～4歲的兒童中，接種疫苗后0～15天訪視期間與疫苗接種前相比，哮喘沒(méi)有增加。疫苗接種后15～42天，報(bào)告的哮喘事件明顯增多，但僅見于開始疫苗接種的第1年。一項(xiàng)為期4年的開放試驗(yàn)在有間斷性哮喘病史、年齡18個(gè)月至18歲的兒童中評(píng)價(jià)了接種2 000多劑LAIV的安全性。這些兒童中，接種LAIV后0～14天和0～42天期間與疫苗接種前后的參照時(shí)間段相比，需要就診的急性呼吸道疾?。ò毙韵又兀┑娘L(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有升高。

按ACIP關(guān)于2～4歲健康兒童接種LAIV的建議接種疫苗后，2007～2008年間疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）的最初數(shù)據(jù)未提示幼兒接種LAIV后的哮喘問(wèn)題。但是，數(shù)據(jù)也指出LAIV的使用數(shù)量有限，對(duì)接種LAIV后哮喘事件的安全性監(jiān)測(cè)還在進(jìn)行中。

成年人

成年人中，接種疫苗的受試者報(bào)告的流涕或鼻塞（28% ～78%）、頭痛（16%～44%）和咽喉痛（15%～27%）癥狀比安慰劑組常見。18～49歲年齡組的健康成年人中開展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接種LAIV（n=2 548）后7天內(nèi)報(bào)告明顯比安慰劑組（n=1 290）多的體征和癥狀（P＜0.05）包括咳嗽（分別為14%和11%）、流涕（分別為45%和27%）、咽喉痛（分別為28%和17%）、寒戰(zhàn)（分別為9%和6%）和疲勞/無(wú)力（分別為26%和22%）。

發(fā)生流感相關(guān)并發(fā)癥的高危人群

目前，評(píng)價(jià)LAIV用于某些流感相關(guān)并發(fā)癥的高危人群的安全性數(shù)據(jù)有限。在一項(xiàng)研究中，54例18～58歲的HIV感染者，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200/mm3，這些患者接種了LAIV，隨訪1個(gè)月期間未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。同樣，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)用有效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的1～8歲的HIV感染患兒，接種LAIV后的不良事件發(fā)生率和病毒散發(fā)（viral shedding）期與未感染HIV的兒童無(wú)明顯差異?！?5歲有慢性疾病的成年人接種LAIV的耐受性良好。這些結(jié)果提示，有發(fā)生流感并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的人不慎接種了LAIV，不會(huì)出現(xiàn)大的不良事件，不會(huì)延長(zhǎng)病毒散發(fā)期，與此類人接觸者也可以接種LAIV。

（美國(guó)CDC網(wǎng)站）

（來(lái)源：國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心）