段星星,周臨東,杜 斌,沈計榮

髖關節(jié)置換術后假體無菌性松動的原因及治療

段星星1,周臨東2,杜 斌2,沈計榮3

髖關節(jié)置換術；無菌性松動；假體

人工關節(jié)置換是作為一種重建關節(jié)功能有效的方法之一，使患者的生活質量得到很大改善。隨著人工關節(jié)使用年限的延長,人工關節(jié)無菌性松動已成為人工關節(jié)置換術遠期療效受限的最主要原因,并嚴重妨礙了人工關節(jié)的發(fā)展和推廣。盡管對于人工關節(jié)無菌性松動基礎和臨床研究很多,但其確切的機制目前仍不清楚。多種研究表明,無菌性松動是多因素的,既有機械因素(假體磨損、微動、高液壓、應力遮擋、假體設計等),又有生物學因素(主要是磨損微粒誘發(fā)的細胞活化反應、細胞因子釋放等生物學反應)。現就當前關于人工髖關節(jié)無菌性松動的發(fā)病因素及治療的研究簡述如下。

1 原因

1.1 磨損微粒 上世紀70年代末,Charnley等首次發(fā)現，松動的髖關節(jié)假體周圍有一層含有大量巨噬細胞和異物巨細胞的界膜組織,人們才開始關注假體的磨損碎屑及其引起假體周圍纖維界膜的生物學反應。鈷鉻合金、鈦合金、骨水泥、聚乙烯等碎屑被相繼證實能引起“微粒病”,從而導致無菌松動。研究發(fā)現，磨損顆?？烧T導巨噬細胞產生白細胞介素1 (IL-1)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子a(TNF-a）、前列腺素E2（PGE2）等破骨細胞激活因子[1]。其中，TNF-a能促進已經與核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）作用過的前體細胞分化為破骨細胞，也能激活成熟的破骨細胞，抑制破骨細胞的凋亡，增加成熟破骨細胞的成活率[2]。同時，磨損顆粒也可抑制成骨細胞的功能,使其增殖能力減弱、胞外基質分泌減少,導致假體周圍骨形成減少，進而引起假體松動。

1.2 微動 Goodman將微動或可誘導的運動定義為，在水泥或非水泥假體與周圍骨之間的細小的運動,用傳統(tǒng)的X線不能發(fā)現。界面的微動可以抑制假體表面的骨長入而影響生物學固定效果。經過實驗研究發(fā)現,1 d 1次的短期的微動足以抑制骨長入作用。臨床上所指的微動是指發(fā)生在假體與骨或骨水泥界面的活動，多與假體松動有直接關系。假體-骨界面的微動大于150 μm時會抑制骨形成，導致纖維膜形成。對纖維膜形成的不穩(wěn)定假體進行制動可以促進骨形成，使假體固定程度提高。

1.3 應力遮擋 骨的改造是適應骨負荷情況的變化,遵循Wolff定律。在關節(jié)插入假體后，由于其插入導致新的負荷情況而引發(fā)骨的改造，這在假體周圍沒有承受負荷的地方可以發(fā)生骨丟失,這就是通常所說的遮擋。髖關節(jié)置換術后股骨近端承受的應力部分經髓內假體直接傳至股骨遠端，造成股骨近端應力遮擋，異常應力引起骨組織的自我調節(jié)，使局部骨組織應力場恢復到正常水平，其結果造成股骨近端骨質疏松、骨皮質變薄和假體松動。由于股骨近端骨質疏松,使得磨損顆粒擴散更為容易,也進一步促進了磨損顆粒誘導骨溶解的發(fā)生。朱俊峰等[3]通過在體外分組模擬應力遮擋的細胞力學環(huán)境，發(fā)現股骨假體近端的應力遮擋能抑制成骨細胞增殖并(或)刺激其凋亡。

1.4 內毒素 細菌內毒素，又稱脂多糖，它與蛋白質、磷脂等共同構成革蘭陰性細菌的外膜。在很多沒有臨床感染表現的松動假體上，?？砂l(fā)現革蘭陰性菌細胞膜分子，其細胞外膜的主要成分是脂多糖，為典型細菌內毒素[4]。內毒素可引起前列腺及細胞因子釋放，并通過增加破骨細胞分化而導致骨吸收。王鋼等[5]通過體外培養(yǎng)發(fā)現，細菌內毒素可以啟動核轉錄因子κB/破骨性細胞因子信號通路，誘導溶骨。

1.5 高液壓 關節(jié)置換術破壞了原來的關節(jié)囊，產生了與關節(jié)囊相通的潛在腔隙，包括未完全封閉的假體-骨界面。當人工關節(jié)活動時，關節(jié)腔內的壓力發(fā)生改變，關節(jié)液可以進入這些潛在的腔隙，而主要產生于負重摩擦面的微粒則通過這一途徑到達假體-骨界面。有人將這一關節(jié)液可以進入的區(qū)域稱為“有效關節(jié)腔”,此腔由假體與骨質緊密接觸的范圍所限定。高液壓理論是Vander Vis等在1998年提出的,根據該理論,關節(jié)液的高液體壓力將磨損微粒移入有效關節(jié)腔,使骨細胞和巨噬細胞暴露于磨屑。經計算機模擬和直接測量發(fā)現,關節(jié)內壓力可高達700 mmHg。動物實驗發(fā)現,200 mmHg的壓力作用2周,在受壓部位就產生了大量的骨吸收,組織學觀察證實存在大量的巨噬細胞[6]。

1.6 假體材料、設計和工藝 不同材料人工關節(jié)假體對骨溶解及假體松動的作用是不同的，股骨假體材料的剛度與結構強度是影響應力遮擋性骨吸收最主要因素。彈性模量越高，應力遮擋越大，骨吸收越多。鈦合金或鈷合金與股骨本身的相對剛度決定骨吸收的大小，當假體柄直徑小于 12 mm，兩種材料假體遠端柄的彎曲剛度小于股骨，骨吸收相應較少，當假體直徑大于15～18 mm時，鈷鉻鉬合金假體的彎曲剛度明顯的高于股骨。而鈦合金的彎曲剛度仍然很低，接近于股骨。為此，鈷合金引起的骨吸收比鈦合金明顯，在股骨干骺端由于兩種假體的材料剛度顯著高于股骨，骨吸收也很易形成。

1.7 其他 醫(yī)師經驗、患者的個體差異。如肥胖、活動量大、有骨質疏松等病史，都有可能導致假體較早的松動。王萬勝等[7]對34例髖關節(jié)翻修患者和171例未翻修患者對照發(fā)現，翻修組置換前體重、BMI(體重指數)與隨訪時體重、BMI均高于對照組。Godoy-Santos AL等[8]對58例病人研究發(fā)現，MMP-1基因的異?？赡苁求y關節(jié)置換術后假體早期松動的原因之一。

2 預防和治療

2.1 抗生素 大環(huán)內酯類抗生素紅霉素作為青霉素的替代品之一，在治療和預防假體松動方面引起了廣泛的研究。陶崑等[9]通過動物實驗發(fā)現，紅霉素可抑制破骨細胞激活，降低IL-1、TNF等的分泌和表達，進而延緩和治療人工關節(jié)松動。基質金屬蛋白(MMPs)在假體無菌性松動病機理中可能發(fā)揮重要作用，而強力霉素可抑制MMPs。Ong SM[10]研究發(fā)現，強力霉素可抑制假體無菌性松動所致骨溶解。

2.2 二磷酸鹽 二膦酸鹽類是一類合成化合物，主要用于抑制骨吸收，在臨床治療骨質疏松癥上取得了較好的效果。二膦酸鹽類進入體內與羥基磷灰石緊密結合，抑制破骨細胞活性，從而抑制骨質吸收。此外，二膦酸鹽類也有促進成骨的作用。陳明等[11]通過36只SD大鼠的動物實試驗證明,阿侖膦酸鈉能夠抑制IL-1beta、IL-6、TNF-alpha的產生，預防磨損微粒導致的骨溶解。

2.3 他汀類藥物 他汀類藥物屬3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑。崔維頂等[12]通過體外成骨細胞培養(yǎng)發(fā)現，辛伐他汀可以增加堿性磷酸酶的分泌，促進成骨細胞增殖。他汀類藥物不僅能夠刺激骨形成，而且對骨吸收及改建也有影響，它參與調控骨代謝的整個過程，進而增加骨生成量、增強骨質強度。

2.4 腫瘤壞死因子拮抗劑 已酮可可堿為甲基黃嘌呤衍生物是一種TNF拮抗劑，長期應用于治療周圍血管疾病。Jinhong Lin等[13]研究發(fā)現，己酮可可堿能抑制人外周血單核細胞中TNF的釋放，對加入鈦微粒的實驗組中，TNF的釋放明顯下降。依那西普是一種人重組可溶性TNF受體蛋白，其在體內對TNF-a介導的炎性反應有顯著抑制作用。陳志榮等[14]實驗研究發(fā)現，依那西普能夠呈劑量依賴地有效抑制磨屑誘導的巨噬細胞分泌腫瘤壞死因，有望成為預防人工關節(jié)無菌性松動的藥物。

2.5 骨保護素(osteoprotegerin,OPG) 是TNF-α受體超家族的一員,能抑制破骨細胞分化、抑制成熟破骨細胞的活性并誘導其凋亡。所有具有抑制或增加骨吸收作用的各種因子,都是通過調節(jié)胞核因子κB受體活化因子/細胞核因子κB受體活化因子配體/骨保護因子(RANK/RANKL/OPG)系統(tǒng)對破骨細胞的影響而間接發(fā)揮作用。研究表明[15]，OPG表達于各種成骨系的細胞中,在破骨細胞發(fā)育的 RANKL/RANK/ OPG信號通路中，OPG結合RANKL時可以阻止RANKL與表達于破骨細胞前體細胞的RANK的結合，從而抑制破骨細胞的生成。

2.6 中藥及其提取物 淫羊藿是傳統(tǒng)的補腎壯陽藥，其主要化學成分為淫羊藿黃酮和淫羊藿多糖。淫羊藿甙作為淫羊藿的主要有效成分，促進成骨細胞的分化和骨形成，抑制破骨細胞骨吸收，可能是淫羊藿“補腎健骨”的機制之一，近年來吸引了眾多學者的關注。呂明波等[16]通過體外培養(yǎng)兔破骨細胞發(fā)現,淫羊藿苷可誘導破骨細胞凋亡,抑制骨吸收,并隨一定濃度增加抑制作用增強。淫羊藿苷的這種誘導破骨細胞凋亡的作用可能對預防及治療假體松動有一定作用。

2.7 改進假體的材料、設計和工藝 研究新型材料，設計更加符合力學原理的假體，配合先進的加工技術和固定方法，減少假體-骨界面間磨損微粒，限制其在假體周圍的游走和遷移，對臨床上減少人工關節(jié)假體無菌性松動具有重要意義。鈷-鉻合金是目前抗磨損性最強的金屬材料,人們在其表面涂噴特殊的物質防治松動，如使用陰離子噴涂技術或脈沖離子弧技術[17]。但是由于金屬的剛度太大，很難與骨骼達到最佳的力學相容性，同時也產生了一系列負面效應。賈慶衛(wèi)等[18]通過實驗發(fā)現，新型人工關節(jié)假體材料-碳纖維增強的聚醚醚酮(CFPEEK)的體積磨損率分別為超高分子聚乙烯（UHMWPE）、鈦合金(Ti)和鈷鉻鉬(CoCrMo)合金的1/2、1/50和1/20，CFPEEK材料具耐磨損、生物相容性好、彈性模量低的特點，是一種未來假體的理想材料。

2.8 手術技術 一個固定牢固的假體有賴于嚴格的操作規(guī)程,恰當的骨保留，假體的安裝位置和初始穩(wěn)定性。髖關節(jié)骨水泥假體要求骨水泥固定厚度應為2～2.5 mm，Duffy GP[19]等研究表明，股骨柄假體骨水泥過薄，拋光柄和表面粗糙柄都會較早發(fā)生松動。1990年以后出現的第三代骨水泥技術包括髓腔沖洗、髓腔栓、骨水泥槍、加壓固定、假體柄的中心化、真空攪拌，最終提高骨水泥的機械強度包括抗疲勞強度、使假體周圍的骨水泥涂布均勻和增加骨骨水泥假體之間的結合力，從而增加骨水泥的固定效果，減少松動率。曾暉[20]等應用新型髖關節(jié)置換術電腦導航系統(tǒng)進行非骨水泥全髖關節(jié)置換術，發(fā)現手術導航系統(tǒng)很好的提高了髖臼假體植入的精確度，降低了假體松動率。

3 展望

人工關節(jié)髖關節(jié)置換術后假體松動是多方面原因導致的結果，其中，磨損微粒和微動是導致假體松動的主要原因。隨著我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展,行人工關節(jié)置換術的患者也越來越多，假體無菌性松動必然成為一個大家更加關注的問題。目前對于骨溶解治療方法的研究雖然很多,但尚未取得突破性進展。尋找新型材料、設計更加符合力學原理的假體、配合先進的加工技術來減少聚乙烯磨屑及假體各部件之間的磨損，探索新的生物和基因治療方法，發(fā)展治療假體無菌性松動的新型藥物很有必要。

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（收稿：2009-09-06 修回：2009-12-20）

（責任編輯 韓 慧）

R687.4

A

1007-6948(2010)02-0248-03

1.南京中醫(yī)藥大學在讀碩士研究生（南京210029）

2.南京中醫(yī)藥大學骨傷科研究所

3.江蘇省中醫(yī)院骨科

周臨東，Tel：13585100503