董晨彬 鄭珊

·綜述·

腭裂術(shù)后瘢痕組織對上頜骨生長發(fā)育影響的防治進(jìn)展

董晨彬 鄭珊

自1861年Langenbeck以兩側(cè)松弛切口減張的原則治療腭裂以來，該術(shù)式得到了廣泛應(yīng)用和充分肯定，但術(shù)后易導(dǎo)致顏面部的畸形發(fā)育。這種顏面部發(fā)育畸形主要表現(xiàn)為上頜骨的長、寬、高發(fā)育受限，引起面中1/3部位的凹陷，形成獨(dú)特的“碟形臉”畸形。眾多的研究證實(shí)，腭裂術(shù)后松弛切口處骨面裸露所致的瘢痕組織是引起這一發(fā)育畸形的主要因素。部分學(xué)者希望通過改變手術(shù)方式來避免松弛切口及其引發(fā)的發(fā)育畸形，但當(dāng)面對寬大的裂隙時松弛切口仍是必需的[1-2]。目前，有關(guān)防治腭裂術(shù)后瘢痕組織對上頜骨生長發(fā)育的影響已有許多研究，亦取得了一定的進(jìn)展，本文就此進(jìn)行綜述。

1 裸露骨面瘢痕組織影響上頜骨生長發(fā)育的機(jī)制

腭裂術(shù)后裸露骨面創(chuàng)面和其他部位的創(chuàng)面愈合過程一樣，包括了創(chuàng)面收縮和瘢痕組織形成。在創(chuàng)面收縮時，肉芽組織中的成纖維細(xì)胞明顯增生，隨著成纖維細(xì)胞遷徙運(yùn)動，產(chǎn)生收縮創(chuàng)面效應(yīng)，成纖維細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，并成為肉芽組織中的主要細(xì)胞成分和創(chuàng)面收縮的動力源。肌成纖維細(xì)胞具有膠原合成作用，主要是Ⅲ型膠原。當(dāng)肉芽組織收縮時，肌成纖維細(xì)胞增生常與Ⅲ型膠原同時出現(xiàn)；而創(chuàng)面愈合后，肌成纖維細(xì)胞逐漸凋亡，Ⅰ型膠原取代Ⅲ型膠原，并與基質(zhì)的粘多糖融合，形成瘢痕組織，并通過Sharpey’s纖維牢固地附著在骨面上，從而影響了上頜骨的生長發(fā)育。Wijdeveld等[3]將裸露骨面影響上頜骨生長發(fā)育的因素歸納為：①創(chuàng)面的收縮；②瘢痕組織牢固地附著于骨面上；③瘢痕組織中缺乏彈力纖維；④牙周纖維呈扇形進(jìn)入瘢痕組織。

2 瘢痕組織影響上頜骨生長發(fā)育的防治進(jìn)展

2.1 細(xì)胞因子的應(yīng)用

由于肌成纖維細(xì)胞是創(chuàng)面收縮的動力源，所以減少肌成纖維細(xì)胞在創(chuàng)面內(nèi)的含量，可有效地預(yù)防裸露骨面對上頜骨發(fā)育的影響。而細(xì)胞因子在成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及肌成纖維細(xì)胞凋亡的過程中，起到了重要的調(diào)控作用，雖然具體的調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。Cornelissen等[4]在硬腭骨面裸露的動物模型上，以不同的時間點(diǎn)注射IFN-γ制劑，通過生物學(xué)鑒定和組織學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)IFN-γ在創(chuàng)面愈合過程中能有效減少肌成纖維細(xì)胞和Ⅲ型膠原在硬腭切口內(nèi)的含量。但術(shù)后60 d（創(chuàng)面愈合）后，其組織內(nèi)仍然充滿了瘢痕組織和Ⅰ型膠原蛋白。Cornelissen等[5]又以同樣的方法研究了IFN-β對硬腭裸露骨面創(chuàng)面內(nèi)肌成纖維細(xì)胞和瘢痕組織形成的影響，認(rèn)為IFN-β不能減少創(chuàng)面內(nèi)肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量，且無法有效地預(yù)防瘢痕形成。Choi等[6]研究了bFGF對鼠硬腭裸露骨面創(chuàng)面內(nèi)膠原合成的影響。實(shí)驗(yàn)通過免疫熒光和電子顯微鏡觀察分析了注射bFGF后創(chuàng)面內(nèi)Ⅰ型膠原蛋白的分布，以及膠原纖維的三維結(jié)構(gòu)。結(jié)果提示，bFGF可以抑制Ⅰ型膠原蛋白的合成并減少瘢痕組織的形成，能夠降低上頜骨牙槽突和硬腭之間因瘢痕而產(chǎn)生的作用力。

2.2 自體材料的應(yīng)用

雖然早期的收縮可影響上頜骨的生長和牙槽突的發(fā)育，但創(chuàng)面收縮僅是手術(shù)后的一個短期效應(yīng)，更主要的是瘢痕組織的長期效應(yīng)。預(yù)防瘢痕形成的最好辦法是全層植皮。Johnson等[7]在腭中線造成犬的硬腭裸露骨面后，一側(cè)的裸露骨面任其自行愈合，另一側(cè)則植入自體腹股溝皮片。結(jié)果整個上頜骨的橫向生長受到明顯抑制，但植皮側(cè)較近似正常寬度。研究也發(fā)現(xiàn)，雖然全層植皮能預(yù)防瘢痕組織形成，但手術(shù)后皮片往往萎縮較嚴(yán)重，并易出現(xiàn)植皮區(qū)中心壞死，而且即使是處于口腔內(nèi)的環(huán)境，但移植皮片依然保持上皮角化、分泌、毛發(fā)生長等特征，并不會完全化生為口腔黏膜。國內(nèi)有學(xué)者以自體口腔頰黏膜、腭黏膜移植至兔硬腭裸露骨面處，結(jié)果顯示口腔黏膜可作為預(yù)防上頜骨裸露骨面瘢痕繼發(fā)畸形的修復(fù)材料，而且頰黏膜與腭黏膜的修復(fù)效果相仿[8]。Levi等[9]以帶蒂口腔頰脂墊瓣修補(bǔ)裸露的硬腭骨面，術(shù)后2周內(nèi)頰脂墊瓣能完全上皮化，并可減少創(chuàng)面收縮和繼發(fā)的上頜骨橫向生長障礙，但是否能真正減少對上頜骨生長發(fā)育的影響尚缺乏長期的隨訪和足夠的樣本量。

2.3 異體材料的應(yīng)用

2．3．1 生物降解材料

裸露骨面對上頜骨生長的長期影響是因創(chuàng)面瘢痕組織對骨面的牽拉。理論認(rèn)為只要能防止瘢痕組織附著在裸露骨面上，即可消除障礙。因此，提出在黏骨膜瓣與骨面之間植入可降解生物材料。聚乳酸和膠原具有良好的組織相容性[10]和生物降解性。Barket等[11-12]在犬硬腭裸露骨面上植入聚乳酸膜，能有效阻止Sharpey’s纖維附著在骨面上，但是植入后聚乳酸膜很快降解，長期觀察發(fā)現(xiàn)與不植入聚乳酸膜組無明顯差別。Jansen等[13]將膠原材料植入于黏骨膜瓣與骨面之間，發(fā)現(xiàn)能有效減少肌成纖維細(xì)胞，并快速地誘導(dǎo)血管組織長入。但是，膠原同樣存在降解速度不可控制、強(qiáng)度小和抗原性的缺點(diǎn)。因此，目前尚無合適的生物降解材料能真正長效地減少裸露骨面對上頜骨生長發(fā)育的影響。

2．3．2 組織工程技術(shù)

雖然自體口腔黏膜修復(fù)硬腭裸露骨面取得了一定成效，但是供源缺乏使其難以廣泛應(yīng)用。近年來，有學(xué)者以不同的人工皮膚替代物移植于硬腭裸露骨面，動物實(shí)驗(yàn)證明，皮膚替代物移植能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減少瘢痕形成，間接改善上頜骨的生長發(fā)育[14-15]。 組織工程化黏膜研究得到廣泛開展[16-17]，目前研究最多的是組織工程化單層口腔黏膜。Sumi等[18]利用成人的口腔上皮細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，3周后移植到腭裂術(shù)后患兒裸露骨面上，移植1周后移植區(qū)域出現(xiàn)上皮化，2～3周后創(chuàng)面愈合，無移植物排斥反應(yīng)。石冰等[19]分離提取SD乳鼠硬腭黏膜上皮細(xì)胞并進(jìn)行培養(yǎng)，以自制藻酸鈉薄膜作為支架材料，構(gòu)建組織工程化口腔黏膜，移植于硬腭裸露骨面，通過測量左右側(cè)硬腭骨寬度，顯示組織工程化口腔黏膜移植修復(fù)裸露硬腭對腭裂術(shù)后上頜骨繼發(fā)畸形有一定的預(yù)防效果。但是，理想的黏膜替代物應(yīng)與正?？谇火つは嗨?，即具有上皮和上皮下層兩層結(jié)構(gòu)。因此，李宏衛(wèi)等[20]將口腔黏膜上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，分別接種于聚乳酸/聚羥基乙酸共聚物（Polylactic/glyco-licacidcopolymer,PLGA）膠原復(fù)合膜上培養(yǎng)，然后將其移至氣液面進(jìn)行復(fù)合，制成復(fù)層組織工程口腔黏膜，組織學(xué)觀察顯示移植區(qū)結(jié)構(gòu)和周邊正常組織相似，無明顯瘢痕組織。但是，目前的組織工程技術(shù)制備時間較長，移植黏膜術(shù)后逐漸萎縮[21]，可能與支架內(nèi)是否有血管形成密切相關(guān)[21－22]。因此，只有使移植后的組織工程化膜具有良好的血供并具備生理功能，才能真正應(yīng)用于臨床。

3 展望

繼發(fā)的上頜骨發(fā)育異常已經(jīng)成為腭裂術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，在減少裸露骨面瘢痕組織形成方面已有了許多探索，組織工程化黏膜移植修復(fù)可能是最有前景的方法。但是，各種方法仍存在問題，如細(xì)胞因子如何調(diào)控肌成纖維細(xì)胞的凋亡；如何在短時間內(nèi)構(gòu)建具有完整結(jié)構(gòu)的復(fù)層組織工程化黏膜；如何誘導(dǎo)創(chuàng)面基底的纖維血管組織長入，形成更接近于生理的永久性的黏膜替代物。我們相信，隨著研究的深入，將進(jìn)一步改進(jìn)對腭裂術(shù)后顏面部發(fā)育畸形的防治。

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B

1673－0364（2010）06－0352－02

2010年11月16日，

2010年12月1日)

10.3969/j.issn.1673-0364.2010.06.016

201102 上海市 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院外科。