李紅昌 吳旭波 雷若慶 張圣道

·綜述與講座·

降鈣素原與急性胰腺炎

李紅昌 吳旭波 雷若慶 張圣道

急性胰腺炎(AP)的死因可歸結(jié)為早期的休克和繼發(fā)的多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)及后期的胰腺、胰周嚴(yán)重感染及其并發(fā)癥。尋找一種能夠精確地預(yù)測AP嚴(yán)重程度和準(zhǔn)確地預(yù)示胰腺壞死感染的標(biāo)志物是診治AP的主要課題之一。降鈣素原(procalcitonin, PCT)作為一種新型重癥感染的檢測指標(biāo)[1]，對全身性感染具有較高的診斷價值。近幾年來，PCT在AP嚴(yán)重程度的評估及感染性與非感染性壞死的鑒別中越來越受到人們的重視。

一、PCT的構(gòu)成及生物學(xué)作用

PCT是由116個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，屬于降鈣素基因相關(guān)蛋白家族，與降鈣素具有相同的32個氨基酸序列，是人類降鈣素的前體物質(zhì)，其相對分子質(zhì)量約為13 000，無激素活性。PCT在正常人血清檢測不到(<0.1 ng/ml)，其體內(nèi)的半衰期為20～24 h，體外是高度穩(wěn)定的。生理狀態(tài)下， PCT主要來源于甲狀腺C細(xì)胞，也可由其他內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)的前降鈣素原水解產(chǎn)生。正常人的許多組織都有PCT mRNA表達(dá)，尤其在肝、胰腺、腎臟和睪丸中表達(dá)最高。病理狀態(tài)下，PCT由甲狀腺及其他器官組織產(chǎn)生，肝、肺、腎、腎上腺、腦和胰腺等多種組織器官也都可能是PCT的生成場所。

PCT的生成受細(xì)菌毒素及多種炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，其中細(xì)菌內(nèi)毒素是誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生的最主要的刺激因子。PCT在內(nèi)毒素刺激后3～4 h內(nèi)升高，6 h達(dá)到最高，可維持24 h。真菌感染及瘧疾患者的PCT值也升高，局部感染、病毒感染、腫瘤性自身免疫性疾病時PCT輕微升高。PCT水平的下降取決于血漿中的衰減和新生成PCT間的平衡。盡管腎功能損傷可延緩PCT的代謝，但研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重腎功能衰竭的病例中并沒有PCT的蓄積[2]，推測有可能是由于感染源去除后的PCT生成減少所致。

PCT的生物學(xué)作用尚不清楚，它可能是一種非甾體抗炎物質(zhì)，在調(diào)控細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。研究表明，在全身嚴(yán)重細(xì)菌感染的情況下，PCT并不促使IL-6和TNF的表達(dá)，而PCT持續(xù)明顯升高受到有關(guān)細(xì)胞因子的誘導(dǎo)，所以PCT被認(rèn)為是一種繼發(fā)介質(zhì)，對感染的炎性反應(yīng)具有放大效應(yīng)[3]。由于PCT增高與炎癥活動和促炎因子的產(chǎn)生有關(guān)，同時還發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞上有降鈣素的結(jié)合位點，并且PCT受體可促進(jìn)G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活化，故認(rèn)為PCT有干擾免疫功能的效用。還有研究發(fā)現(xiàn)PCT可干擾NO介導(dǎo)的血管效應(yīng)[4]。

二、PCT與急性胰腺炎

臨床研究表明，PCT檢測作為早期診斷全身感染性炎癥的指標(biāo)，優(yōu)于其他臨床常規(guī)檢查項目，且具有特異性強的特點。而AP的發(fā)展以全身炎癥為特征，所以PCT在AP中的應(yīng)用逐漸受到人們的關(guān)注。

1．PCT與AP病情的嚴(yán)重程度：對AP病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行及時地評估是非常重要的，早期識別重癥急性胰腺炎(SAP)，及早積極治療，及時針對器官功能的支持，是有可能改善SAP預(yù)后的?，F(xiàn)用來評估AP嚴(yán)重程度的有Ranson系統(tǒng)、Glassgow評分及APACHEⅡ評分系統(tǒng)等。盡管它們已經(jīng)應(yīng)用于臨床，但只有中度的準(zhǔn)確性，此外，評分系統(tǒng)的復(fù)雜性阻礙了臨床的廣泛應(yīng)用。C反應(yīng)蛋白(CRP)被認(rèn)為是預(yù)測急性疾病嚴(yán)重性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但起病48 h后才呈陽性以及低敏感性限制了其早期評估的價值。

眾多研究證實，PCT是一個較好的、早期且可靠的預(yù)測AP嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。Yonetci等[5]在動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，PCT在水腫型胰腺炎、無菌型胰腺炎和感染壞死型胰腺炎中均顯著升高，以感染壞死型胰腺炎升高最嚴(yán)重。有資料顯示，AP患者血清PCT含量在AP早期就明顯升高，且SAP明顯高于輕癥急性胰腺炎(MAP)。MAP患者治療一周后PCT水平逐漸降至正常，而SAP患者則一直處于高峰，且有逐漸升高的趨勢[6]。MAP組患者血清PCT水平和APACHEⅡ評分無明顯相關(guān)性，而SAP組則有明顯相關(guān)性。在發(fā)病1、3 d SAP組APACHEⅡ評分無顯著差異，到第7天時APACHEⅡ才有顯著差異；而血清PCT在1、3 d就有明顯差異，到第7天時更為顯著。國內(nèi)研究也顯示，PCT與APACHEⅡ評分及SOFA評分顯著相關(guān)，并且與住院天數(shù)呈正相關(guān)，優(yōu)于傳統(tǒng)的感染指標(biāo)[7]。

Kyl?np??-B?ck等[8]研究發(fā)現(xiàn)，入院時PCT濃度在MAP和SAP間即有顯著性差異，SAP患者入院12 h和24 h的PCT濃度在MODS組較無MODS組顯著升高；而且入院12 h的PCT濃度可區(qū)分是否進(jìn)展為器官衰竭，PCT濃度的峰值與入院到發(fā)展為器官衰竭的時間呈正比。有研究發(fā)現(xiàn)，PCT在24 h內(nèi)可區(qū)分MAP和SAP,并與感染性壞死性胰腺炎相關(guān)，其預(yù)測SAP比CRP和其他評分系統(tǒng)更準(zhǔn)確，24 h的敏感性為92%，特異性為84%，陰性預(yù)測值高達(dá)97%[8]。入院時及入院24 h的PCT預(yù)測器官衰竭的敏感性分別是86%和95%。當(dāng)入院時和入院24 h同時被考慮時其敏感性增加到100%，并且陰性預(yù)測值比其他評分系統(tǒng)及CRP高得多[8]。Hensel等[9]對PCT與CRP等指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)比較，結(jié)果PCT是最敏感、最特異性的指標(biāo)，最能即時反應(yīng)炎癥或敗血癥的過程。

但有研究認(rèn)為，入院24 h和48 h的PCT水平在預(yù)測SAP中無作用[10]。Shafiq等[11]在2005年做的Meta分析中也指出，PCT在評估AP的嚴(yán)重程度上并不是一個良好指標(biāo)，他們認(rèn)為由于在AP中急性膽源性胰腺炎發(fā)病率較高，較高的PCT水平可能與膽管炎相關(guān)。值得一提的是，他們只對PCT的4個參數(shù)做出了分析(真陽性、假陰性、假陽性及真陰性)，所以不能對所包含的文獻(xiàn)做出完全正確地質(zhì)量評估，并且還沒進(jìn)行敏感性分析和Meta回歸分析。

2．PCT與AP的壞死感染：臨床上區(qū)分SAP患者無菌性壞死和感染性壞死至關(guān)重要。感染是影響SAP患者病程和預(yù)后的重要因素，感染壞死可以使SAP的風(fēng)險增加3倍。此外，被確診胰腺無菌壞死的患者通?？刹挥猛饪浦委煟腥緣乃勒呷绮徊扇⊥饪埔?，無一例外都有致命的危險。目前壞死感染的確定主要根據(jù)臨床膿毒綜合征表現(xiàn)，結(jié)合增強CT動態(tài)掃描觀察。當(dāng)判斷有困難時，可在B超或CT引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺抽吸術(shù)(FNA)，F(xiàn)NA當(dāng)前被譽為診斷胰腺壞死感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但它需要有較高的技術(shù)設(shè)備、專業(yè)的技術(shù)人員以及存在出血或醫(yī)源性感染等并發(fā)癥的危險。

國外研究報道，PCT值是區(qū)別全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)患者感染與非感染的最好指標(biāo)[1]，PCT水平隨細(xì)菌感染的炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度增加而升高。Luzzani等[12]將70例ICU患者根據(jù)病情分為4類：一般炎癥、SIRS、局部感染和嚴(yán)重感染，并進(jìn)行血清PCT檢測，發(fā)現(xiàn)PCT水平和患者感染程度呈直線相關(guān)性。感染壞死性胰腺炎與無菌壞死性胰腺炎相比，PCT水平顯著增高，而IL-6、IL-8和CRP無論有無感染都升高[13]。PCT預(yù)測感染壞死性胰腺炎或胰腺膿毒癥的界值為1.8 ng/ml，如能維持2 d，則敏感性和特異性分別為94%和91%，若PCT>2.0 ng/ml，可以明確有胰腺壞死感染。PCT預(yù)測感染的精確性大致和B超或CT引導(dǎo)下FNA相同[13]，且壞死感染性胰腺炎的早期即可檢測到PCT水平的升高，而FNA只能是壞死感染存在時才可以檢測到。PCT不但對早期判別SAP是否感染有較大的優(yōu)勢，而且還可以判斷壞死性胰腺炎的感染嚴(yán)重程度，如持續(xù)性增高是預(yù)后不佳的標(biāo)志[14]。

肺部感染、導(dǎo)尿管感染、深靜脈導(dǎo)管感染等也可以引起PCT水平的升高[15]，但只有腹部感染存在，尤其腹部膿腫積聚時，PCT水平會極度增高，并且在明確診斷腹部感染(CT或手術(shù)證實)的幾天前或幾周前PCT就會升高。

3．PCT與AP的腸道屏障損害：AP發(fā)生后72 h腸道通透性就開始改變，與MAP相比，SAP與腸道通透性、內(nèi)毒素血癥的關(guān)聯(lián)性更高。SAP感染的主要原因是腸源性細(xì)菌或內(nèi)毒素易位，而內(nèi)毒素是PCT產(chǎn)生和釋放的有效刺激因子，所以血漿PCT的濃度更能反應(yīng)腸功能屏障的損害。Ammori等[16]研究了AP患者的腸功能屏障受損與血PCT水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PCT水平與腸屏障損害的相關(guān)性比其與全身炎癥程度的相關(guān)性還要好。

4．PCT與AP的治療：PCT的水平與臨床狀況和治療的有效性相一致，PCT的降低預(yù)示著臨床上的改觀，沒有降低說明嚴(yán)重情況還在繼續(xù)。Rau等[17]報道19例感染壞死性胰腺炎患者，12例病死者術(shù)前PCT有較高的中位峰濃度，并且術(shù)后持續(xù)升高，而7例存活者PCT濃度在術(shù)后1～3 d恢復(fù)至正常范圍，以PCT≥5.7 ng/ml預(yù)測患者病死的敏感性和特異性分別是93%和91%。PCT還可以評估手術(shù)治療效果，如果手術(shù)非常成功，壞死組織清除得較為徹底，PCT水平會迅速降低，并且手術(shù)本身不會引起PCT水平的升高[13]。

Nylen等[18]通過腹腔注射大腸桿菌制作膿毒癥休克大鼠模型，以特異性的抗PCT抗體中和PCT可顯著降低大鼠的死亡率(由62%降至6%)，感染發(fā)生1 h后用抗PCT抗血清處理可使死亡率由82%降至54%，將人PCT注入膿毒性休克大鼠體內(nèi)可使死亡率由56%增至93% 。AP患者中PCT水平的增高較為顯著， 如免疫中和PCT治療在人體得到證實，則對治療SAP，提高存活率有重要的價值，但是否能成為一個潛在的治療靶點還有待于我們進(jìn)一步的研究。

5．其他：Brunkhost等[19]發(fā)現(xiàn)，急性膽源性胰腺炎和其他原因所致的胰腺炎相比，血PCT水平顯著升高，因此他們建議將PCT作為區(qū)分膽源性和非膽源性胰腺炎的一個標(biāo)志物。但其他大多數(shù)的研究并沒有發(fā)現(xiàn)膽源性和非膽源性胰腺炎的PCT水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，國內(nèi)有研究顯示[20]，AP患者的PCT水平與Ca2+濃度變化有相關(guān)性，而Claeys等[21]則認(rèn)為它們之間并沒有相關(guān)性。

三、結(jié)語

對于AP個體病程嚴(yán)重程度及其相關(guān)并發(fā)癥的理想化評估體系應(yīng)該具有穩(wěn)定、廉價、易于操作、無風(fēng)險并且精確度高的特點。研究發(fā)現(xiàn),PCT與感染壞死的形態(tài)學(xué)特征和全身并發(fā)癥的嚴(yán)重性同時具有相關(guān)性[14]，是一個有潛力的指標(biāo)，但在AP中的應(yīng)用還有待于進(jìn)一步大樣本量的基礎(chǔ)和臨床研究。

[1] Balcl C，Sungurtekin H，Gürses E，et al.Usefulness of procalcitonin for diagnosis of sepsis in the intensive care unit.Crit Care,2003,7：85-90.

[2] Meisner M，Lohs T，Huttemann E，et al.The plasma elimination rate and urinary secretion of procalcitonin in patients with normal and impaired renal function.Eur J Anaesthesiol,2001,18：79-87.

[3] Whang KT，Vath SD，Becker KL，et al.Procalcitonin and proinflammatory cytokine interactions in sepsis.Shock,2000,14：73-78.

[4] Morgenthaler NG，Struck J，Chancerelle Y，et al.Production of procalcitonin(PCT) in non-thyroidal tissue after LPS injection.Horm Metab Res,2003,35：290-295.

[5] Yonetci N，Sungurtekin U，Oruc N，et al.Is procalcitonin a reliable marker for the diagnosis of infected pancreatic necrosis? ANZ J Surg,2004,74：591-595.

[6] 殷?？?急性胰腺炎患者血清降鈣素原與ARDS關(guān)系的研究.胰腺病學(xué),2007,7：157-159.

[7] 劉曉利，杜斌，潘家奇，等.降鈣素原在全身炎癥反應(yīng)綜合征鑒別診斷和檢測中的作用.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報,2005,27：48.

[8] Kyl?np??-B?ck ML，Takala A，Kemppainen E，et al.Procalcitonin strip test in the early detection of severe acute pancreatitis.Br J Surg,2001,88：222-227.

[9] Hensel M，Volk T，Docke WD，et al.Hyperprocalcitonemia in patients with noninfectious SIRS and pulmonary dysfunction associated with cardiopulmonary bypass.Anesthesiology,1998,89：93-104.

[10] Melzi D′Ederil GV，Merlini G，F(xiàn)inazzi S,et al.Procalcitonin is not a reliable marker for assessment of severity in acute panacreatitis without infenctious complications.Clin Chem,2000,46：428-430.

[11] Shafiq N，Malhotra S，Bhasin DK,et al.Estimating the diagnostic accuracy of procalcitonin as a marker of the severity of acute pancreatitis：a meta-analytic approach.JOP,2005,6：231-237.

[12] Luzzani A，Polati E，Dorizzi R，et al.Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis.Crit Care Med,2003,31：1737-1741.

[13] Makay R，Issekutz A，Banga P，et al.Role of procalcitonin rapid test in the differential diagnosis of uninfected and infected forms of acute pancreatitis.Magy Seb,2003,56：31-33.

[14] Rau B，Steinbach G，Gansauge F，et al.The potential role of procalcitonin and interleukin 8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis.Gut,1997,41：832-840.

[15] Rau BM，Kemppainen EA,Gumbs AA,et al.Early assessment of pancreatitc infections and overall prognosis in severe acute pancreatitis by procalcitonin(PCT):a prospective international multicenter study.Ann Surg,2007,245：745-754.

[16] Ammori BJ，Becker KL，Kite P，et al.Calcitonin precursors：early markers of gut barrier dysfunction in patients with acute pancreatitis.Pancreas,2003,27：239-243.

[17] Rau B，Steinbach G，Baumgart K，et al.The clinical value of procalcitonin in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis .Intensive Care Med,2000,26：S159-S164.

[18] Nylen ES，Whang KT，Snider RH Jr，et al.Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis.Crit Care Med,1998,26：1001-1006.

[19] Brunkhorst FM，Eberhard OK，Brunkhorst R.Early identification of biliary pancreatitis with procalcitonin.Am J Gastroenterol,1998,93：1191-1192.

[20] 賈國葆,吳建勝,陳民新.血漿降鈣素原測定在急性胰腺炎患者中的臨床應(yīng)用.中華消化雜志,2004,24：694-695.

[21] Claeys R，Vinken S，Spapen H，et al.Plasma procalcitonin and C-reactive protein in acute septic shock:clinical and biological correlates.Crit Care Med,2002,30：757-762.

2009-04-10)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.04.026

200025 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普通外科

雷若慶，Email：ruoqinglei@yahoo.com.cn