姜 靈 陳志衛(wèi)

（1.浙江工業(yè)大學藥學院教育部制藥工程重點實驗室，浙江 杭州 310014）

0 前言

α-硫辛酸（簡稱LA），化學名1，2-二硫戊環(huán)-3-戊酸，廣泛分布于動植物等生物組織中。它具有很強的抗氧化性能，被譽為"萬能抗氧劑"［1］。近年來，它在預防及治療與自由基有關(guān)的疾病，如：糖尿病及其并發(fā)癥、老年癡呆癥、衰老等方面發(fā)揮的重要作用受到研究學者的廣泛關(guān)注［2-4］。

已報道的硫辛酸的主要合成方法有己二酸及其衍生物法［5-6］和環(huán)己酮及其衍生物法［7-8］，其中環(huán)己酮及其衍生物法雖具有反應(yīng)步驟少、操作簡單等優(yōu)點，但具有起始原料價格比較昂貴、反應(yīng)總收率不高等缺點。目前國內(nèi)外工業(yè)上制備硫辛酸的主要方法是將6，8-二氯辛酸乙酯與硫化鈉反應(yīng)環(huán)合，經(jīng)堿性水解、鹽酸酸化制得［6］。因此，6，8-二氯辛酸乙酯是硫辛酸制備的關(guān)鍵中間體。目前，6，8-二氯辛酸乙酯的合成方法是以己二酸單乙酯為起始原料，經(jīng)酰氯化，加成，還原，氯代等四步反應(yīng)制備得到［6］。該方法的主要缺點是在酰氯化及氯代反應(yīng)中需要消耗大量的氯化亞砜，工藝尾氣中產(chǎn)生大量的二氧化硫氣體難以吸收，造成嚴重的環(huán)境污染，環(huán)境治理成本很高，隨著環(huán)保法的嚴格實施，采用該法生產(chǎn)硫辛酸的企業(yè)面臨停產(chǎn)的命運。因此研究該關(guān)鍵中間體的環(huán)境友好合成技術(shù)具有十分重要的經(jīng)濟意義和社會意義。

雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC），俗稱三光氣，外觀為白色結(jié)晶體，儲存、運輸、使用均十分方便，是一種理想的氯化亞砜替代品。雙（三氯甲基）碳酸酯參與的化學反應(yīng)條件比較溫和，反應(yīng)收率較高，因而在醫(yī)藥化工中間體的合成中有極為廣泛的應(yīng)用［9-12］。本文在參考文獻［6］的基礎(chǔ)上采用己二酸單乙酯為起始原料，與BTC發(fā)生酰氯化反應(yīng)得到6-氯-6-氧代己酸乙酯，然后在三氯化鋁催化下通乙烯發(fā)生加成反應(yīng)制得8-氯-6-氧代辛酸乙酯，之后用硼氫化鉀將其還原得到8-氯-6-羥基辛酸乙酯，最后將其用雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）氯代制得6，8-二氯辛酸乙酯。該工藝具有生產(chǎn)安全，三廢少，操作簡單等優(yōu)點，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。具體反應(yīng)式如Scheme 1所示：

Scheme 1 6，8-二氯辛酸乙酯合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

儀器為Varian NMR-400MHz型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS作內(nèi)標）、Frace DSQ FINNGAN質(zhì)譜儀、所用試劑均為市售化學純。

1.2 合成部分

1.2.1 6-氯-6-氧代己酸乙酯（2）的合成

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的250mL的三口燒瓶中，將己二酸單乙酯100g（575mmol）溶解于100mL甲苯，加入N，N-二甲基甲酰胺2.1g（28.8mmol），冰水浴，攪拌下滴加BTC的甲苯溶液（將BTC 68.31g（230mmol）溶解于100mL甲苯配制而成），滴完緩慢升溫至65～70℃，保溫反應(yīng)4h，反應(yīng)完畢后，先減壓回收甲苯，真空度為17mm汞柱蒸餾收集128～130℃的餾分得無色液體6-氯-6-氧代己酸乙酯103.8g，收率93.0％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.13（q，2H，J=3.6Hz，OCH2CH3），2.93（t，2H，J=6.8Hz，CH2），2.34（t，2H，J=7.2Hz，CH2），1.71～1.68（m，4H，2×CH2），1.26（t，3H，J=6.8Hz，OCH2CH3）.MSm/z（％）：193.5（M+），157（32）.

1.2.2 8-氯-6-氧代辛酸乙酯（3）的合成

在裝有溫度計和機械攪拌的250mL的三口燒瓶中加入三氯化鋁200g（1.5mol）和1，2二氯乙烷150mL，開啟機械攪拌，控制內(nèi)溫低于20℃緩慢滴加上述6-氯-6-氧代己酸乙酯，滴畢繼續(xù)保溫反應(yīng)1h?？刂苾?nèi)溫在20℃左右緩慢通入乙烯氣體1h（流速大約為0.25L/min），隨后在劇烈攪拌下將反應(yīng)液倒入200mL冰水混合物中，靜置分層，取下層有機層水洗兩次。先將有機層在常壓下蒸去溶劑，剩余液在真空度為5mm汞柱下減壓蒸餾，收集146～148℃的餾分得淺黃色液體8-氯-6-氧代己酸乙酯109.7g，收率93％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.16（q，2H，J=7Hz，OCH2CH3），3.22～3.08（m，2H，CH2Cl），2.44（dt，1H，J1=6.0Hz，J2=12.4Hz，CH2），2.36（t，2H，J=6.4Hz，CH2），1.92（dt，1H，J1=6.8Hz，J2=13.6Hz，CH2），1.73～1.63（m，4H，CH2），1.53～1.41（m，2H，CH2），1.26（t，3H，J=7Hz，OCH2CH3）.MSm/z（％）：220.5（M+，100），185（34）.

1.2.3 8-氯-6-羥基辛酸乙酯（4）的合成

在裝有溫度計和機械攪拌的250mL三口燒瓶中，將上述8-氯-6-氧代辛酸乙酯溶于150mL甲醇，控制內(nèi)溫低于20℃分兩次將硼氫化鉀32.4g（600mmol）加入上述溶液中。加畢20℃保溫攪拌反應(yīng)2h。隨后用濃鹽酸調(diào)反應(yīng)液pH值至5。反應(yīng)液常壓下蒸餾回收溶劑，剩余液在真空度為5mm汞柱下高真空蒸餾收集155～157℃的餾分得淺黃色液體8-氯-6-羥基己酸乙酯101.8g，收率92％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.12（q，2H，J=7Hz，OCH2CH3），4.00～3.82（m，1H，CHOH），3.25～3.11（m，2H，CH2Cl），2.56（s，1H，CHOH），2.45（dt，1H，J1=6.0Hz，J2=12.4Hz，CH2），2.36（t，2H，J=6.4Hz，CH2），1.93（dt，1H，J1=6.8Hz，J2=13.6Hz，CH2），1.72～1.62（m，4H，CH2），1.55～1.43（m，2H，CH2），1.26（t，3H，J=7.0Hz，OCH2CH3）.MS m/z（％）：222.5（M+，100），205.4（64）.

1.2.4 6，8-二氯辛酸乙酯（5）的合成

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的250mL三口燒瓶中，將上述8-氯-6-羥基己酸乙酯101.8g（457.5mmol）溶解于80mL甲苯中，加入N，N-二甲基甲酰胺5g（68.6mmol），冰水浴，室溫下滴加BTC的甲苯溶液（將BTC 49.8g（168mmol）溶于100mL甲苯配制而成），滴完緩慢升溫至回流反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢后先減壓下回收溶劑甲苯，剩余液在真空度為5mm汞柱下減壓蒸餾，收集145～148℃的餾分得淺黃色液體6，8-二氯辛酸乙酯102g，收率92.5％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.18（q，2H，J=7Hz，OCH2CH3），3.76～3.57（m，1H，CHCl），3.22～3.09（m，2H，CH2Cl），2.46（dt，1H，J1=6.0Hz，J2=12.4Hz，CH2），2.38（t，2H，J=6.4Hz，CH2），1.91（dt，1H，J1=6.8Hz，J2=13.6Hz，CH2），1.74～1.64（m，4H，CH2），1.57～1.43（m，2H，CH2），1.26（t，3H，J=7.0Hz，OCH2CH3）.MSm/z（％）：241（M+，100），198（35）.

2 結(jié)果與討論

本文報道了以己二酸單乙酯為起始原料，經(jīng)酰氯化，加成，還原，氯代等四步反應(yīng)合成6，8-二氯辛酸乙酯的新工藝，反應(yīng)總收率由文獻［6］的43.5％提高到73.6％。

第一步酰氯化反應(yīng)中，作者重點考察了原料配比對反應(yīng)收率的影響，當BTC和DMF用量太少時，反應(yīng)不完全，隨著BTC和DMF用量的增加，反應(yīng)進行趨于完全，當n（己二酸單乙酯）：n（BTC）：n（DMF）的比值在1：0.4：0.05，收率基本趨于穩(wěn)定，達到93％左右。

第三步還原反應(yīng)中以國產(chǎn)的硼氫化鉀代替價格昂貴而且易潮解的進口硼氫化鈉，在不影響產(chǎn)品收率和質(zhì)量的前提下降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。

第四步氯代反應(yīng)中，作者重點考察了催化劑DMF和反應(yīng)溫度對產(chǎn)品收率的影響。當DMF用量太少時，反應(yīng)不完全，隨著DMF用量的增加，反應(yīng)進行趨于完全，當反應(yīng)物料的摩爾比n（己二酸單乙酯）：n（BTC）：n（DMF）的比值在1：0.367：0.15時，收率基本趨于穩(wěn)定，達到92.5％.在較佳的物料配比情況下，作者研究發(fā)現(xiàn)，溫度過低反應(yīng)進行不完全，升高溫度有利于反應(yīng)的進行，究其原因可能在回流條件下反應(yīng)中間體8-氯-6-（氯羰基氧基）辛酸乙酯容易脫去CO2生產(chǎn)目標化合物6，8-二氯辛酸乙酯。

［1］Biewenga G P，etal.The pharmacology of the antioxidant Lipoic acid［J］.General Pharmacology，1997，29（3）：315-331.

［2］Smith A R，et al.Lipoic acid as a potential therapy for chronic disease associated with oxidative stress［J］.Current Medicinal Chemistry，2004，11（9）：1135-1146.

［3］Lina H，et al.Lipoic acid as a novel treatment of Alzheimer's disease and related dementias［J］.Pharmacology and Therapeutics，2007，113（1）：154-164.

［4］Marishka K B，et al.Beneficial effects of natural antioxidants EGCG and α-lipoic acid on life span and agedependent behavioral declines in Caenorhabdities elegans［J］.Pharmacology Biochemistry and Behavior，2006，85（3）：620-628.

［5］Friedhelm B，et al.A short and productive synthesis of racemic Lipoic Acid［J］.Z Naturforsch，1999，54：649-654.

［6］Donald S A，et al.Process of preparing α-lipoic acid using dichlorooctanoate and metal disulfide：US，2792406［P］.1957-05-01.

［7］王鈍，宮平，丁亞平.6-硫辛酸的新合成方法［J］.中國藥物化學雜志，1999，9（4）：304-305.

［8］周國平，楊運泉，楊彥松.微波輻射合成α-硫辛酸［J］.化學試劑，2009，31（3）：207-208；305.

［9］許洪濤，申曉霞，曹丹，等.三光氣合成N-硝基-N，N'-二苯基脲的"一鍋法"工藝［J］.精細化工中間體，2008，38（2）：27-29.

［10］徐之俊，陳志衛(wèi)，蘇為科.2，3，5-取代-［1，2，4］-噻二唑類化合物的合成及生物活性［J］.農(nóng)藥，2008，47（6）：417-419.

［11］Li Z H，et al.A Convenient Method for the Synthesis of 3，5，6-Trisubstituted-2-chloropyridines with bis-（Trichlorome thyl）Carbonate［J］.Organic Preparationsand Procedures International，2009，41（6）：533-538.

［12］Su W K，et al.First Catalytic and Green Synthesis of Aryl-（Z）-vinyl Chlorides and Its Plausible Addition-Elimination Mechanism［J］.Organic Letters，2007，9（6）：993-996.