劉　明　吳光輝　高如生　蔡智基

[摘要] 脊髓損傷是嚴(yán)重危害人類健康的疾病,給個(gè)人、社會(huì)和家庭帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于脊髓損傷的治療已有多種藥物應(yīng)用于臨床,但其中被公認(rèn)有效的藥物只有類固醇類藥物(甲基強(qiáng)的松龍),其他藥物的療效如神經(jīng)營養(yǎng)藥物、鈣離子拮抗劑、自由基清除劑等仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

[關(guān)鍵詞]脊髓損傷; 藥物治療

[中圖分類號] R651.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701(2009)27-36-02

脊髓損傷(SCI)是嚴(yán)重危害人類健康的疾病,每年在大多數(shù)國家,因車禍、高處墜落、體育運(yùn)動(dòng)等致的SCI年發(fā)病率約為20/100萬～40/100萬[1]。盡管自上世紀(jì)初Allen等便開始研究SCI,但直到上世紀(jì)80年代,對SCI治療仍然是前景悲觀。隨著基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展及認(rèn)識水平的提高,人們逐步認(rèn)識到脊髓損傷后永久性的神經(jīng)損害是由原發(fā)損傷引發(fā)的一系列繼發(fā)性反應(yīng)所致,脊髓損傷最終結(jié)果由原發(fā)損傷和繼發(fā)損傷共同作用所決定[2]。原發(fā)性損傷是不可逆的,繼發(fā)性脊髓損傷是脊髓原發(fā)損傷后由許多生化因子啟動(dòng)的病理生理過程所導(dǎo)致的繼發(fā)性細(xì)胞損傷、死亡,這種損害在原發(fā)傷之后繼續(xù)發(fā)展幾天至幾個(gè)月,對其控制水平直接影響到最終損傷程度。根據(jù)脊髓損傷后的一些特點(diǎn),目前研究脊髓損傷的主要方向:①減少脊髓損傷后早期創(chuàng)傷、炎癥、瘢痕的有害作用。②對脊髓再生給予營養(yǎng)支持,阻止抑制因子的影響。③支持軸突再生,促進(jìn)損傷軸突和靶器官的聯(lián)系。④開發(fā)利用不完全脊髓損傷的殘存功能和仍完整的神經(jīng)纖維。現(xiàn)將脊髓損傷的藥物研究進(jìn)展分述如下。

1 類固醇治療

類固醇通過多種機(jī)制阻止脊髓繼發(fā)性損傷的發(fā)生,是目前被明確肯定療效的藥物。美國1979年、1985年二次全國急性脊髓損傷研究表明,在SCI早期(傷后8h內(nèi))給予大劑量甲基強(qiáng)的松龍能明顯改善SCI患者的運(yùn)動(dòng)、感覺功能。類固醇治療脊髓損傷有益的作用包括[3]:通過恢復(fù)血中樞神經(jīng)系統(tǒng)屏障抑制脈管源性水腫,增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血流量,穩(wěn)定溶酶體膜,抑制垂體內(nèi)啡肽釋放;改善創(chuàng)傷后脊髓缺血,增強(qiáng)創(chuàng)傷后脊髓組織Na+-K+-ATP酶活性,增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元興奮能力,抑制脂質(zhì)過氧化物。

2 阿片受體拮抗劑

脊髓損傷引起的內(nèi)源性阿片肽釋放是造成脊髓繼發(fā)性損傷發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一,其中以強(qiáng)啡肽A影響最大[4]。內(nèi)源性阿片拮抗劑有納洛酮、甲狀腺激素釋放激素(TRH),在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示其能增加脊髓血流量、減少脊髓損傷。Henschen等[5]用TRH配合脊髓移植發(fā)現(xiàn),TRH明顯促進(jìn)神經(jīng)再生,其機(jī)制可能與拮抗興奮性氨基酸和血小板活化因子的作用、促進(jìn)損傷后Mg2+的恢復(fù)、穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)外陽離子平衡、穩(wěn)定磷脂、改善能量代謝等有關(guān)。

3 鈣通道拮抗劑

脊髓損傷后脊髓組織缺血缺氧致微循環(huán)障礙,血管通透性改變,大量Ca2+內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),脊髓組織鈣蓄積,觸發(fā)自由基生成增加的生化反應(yīng),引起膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)是脊髓損傷神經(jīng)變性、功能喪失的主要原因之一[6]。在脊髓損傷中研究較多的有尼莫地平、尼卡地平等。但也有報(bào)道認(rèn)為鈣阻滯劑對脊髓損傷無明顯治療作用,在應(yīng)用過程中應(yīng)監(jiān)測血壓、補(bǔ)充血容量,以免引起低血壓。

4 神經(jīng)節(jié)苷脂(GM-1)

是一種含唾液酸的糖鞘脂,占細(xì)胞膜總脂類的5%～10%,廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上,尤以腦脊髓含量豐富。Geisler[7]將GM-1應(yīng)用于脊髓損傷的治療,給予GM-1 100mg/d持續(xù)18～32d,1年后隨訪較對照組有明顯的療效,作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明它們能促進(jìn)神經(jīng)外生和突觸傳遞介導(dǎo)軸索再生和發(fā)芽,減少損傷后神經(jīng)潰變,促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育和塑形。

5 神經(jīng)營養(yǎng)因子

包括神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3、神經(jīng)營養(yǎng)因子- 4/5、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子等[8]。Tuszynski等[9]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,將具有NGF分泌能力的培養(yǎng)猴成纖維細(xì)胞,移植進(jìn)行急性SCI 猴體內(nèi)可促進(jìn)傷髓背根等運(yùn)動(dòng)、感覺軸突再生。在脊髓損傷的動(dòng)物模型應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子表明能夠防止脊髓神經(jīng)元萎縮,增強(qiáng)皮質(zhì)脊髓束發(fā)芽生長和促進(jìn)紅核脊髓神經(jīng)通路的再生。

6 抗氧化劑和自由基清除劑[10]

脊髓損傷后內(nèi)源性抗氧化劑,如維生素C等明顯減少或耗竭。預(yù)先給予抗氧化劑如維生素,可明顯減輕組織損害。各種對抗自由基的藥物包括維生素E、輔酶Q、二甲基亞砜、raffinee等,如傷前給藥均能夠減輕繼發(fā)性損害,而傷后使用則效用不大。

7 一氧化氮合酶(NOS)抑制劑

一氧化氮具有血管舒張、神經(jīng)信息傳遞和細(xì)胞毒的作用[11]。最近的研究表明,DNA損傷是NO神經(jīng)毒性的關(guān)鍵機(jī)制。使用非特異性NOS抑制劑L-硝基精氨酸甲酯可以減輕脊髓損傷后組織水腫,減少有髓纖維的退變和神經(jīng)元的壞死。

8 炎性反應(yīng)的調(diào)控和免疫治療

脊髓損傷后中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在傷部聚集,釋放大量的炎性介質(zhì),同時(shí)這些趨化物的受體在傷區(qū)表達(dá)增加。如將血源性巨噬細(xì)胞去除,可以促進(jìn)脊髓損傷大鼠后肢功能的恢復(fù)。使用趨化因子拮抗劑VMIPⅡ,可以觀察到白細(xì)胞浸潤的減輕和膠質(zhì)瘢痕的減少。應(yīng)用抗炎的細(xì)胞因子IL-10可以減少腫瘤壞死因子α的含量,并改善脊髓功能。

9 興奮性氨基酸受體拮抗劑

興奮性氨基酸是包括谷氨酸、天門冬氨酸、甘氨酸在內(nèi)的一組具有細(xì)胞毒性作用的氨基酸,谷氨酸是引起毒性的主因。大量研究結(jié)果表明,谷氨酸受體在繼發(fā)性脊髓損傷中擔(dān)當(dāng)著重要的角色。NMDA受體介導(dǎo)的鈣內(nèi)流可以引起神經(jīng)細(xì)胞的變性、壞死。NMDA競爭性拮抗劑美沙芬、氯胺酮、MK-801在脊髓損傷治療中有顯著的效果,能明顯減輕組織水腫和損害、促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

10 血小板激活因子拮抗劑

血小板激活因子被認(rèn)為是中樞神經(jīng)損傷后繼發(fā)性損傷的啟動(dòng)因子。應(yīng)PAF拮抗劑BN5202、BN50739、WB2170可以顯著減輕脊髓水腫、降低血管通透性、增加局部的血流量,其作用機(jī)制可能通過是阻斷PAF受體,間接抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物PGI2及TXA2的合成和釋放,從而有效防止血管痙攣、血栓形成;同時(shí)可抑制鈣離子大量內(nèi)流、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及興奮性氨基酸的產(chǎn)生和釋放,從而抑制繼發(fā)性損傷的發(fā)生和發(fā)展[12]。

11 針對凋亡的治療

凋亡是脊髓損傷后神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性死亡的主要原因。前述的多種藥物,如皮質(zhì)激素、生長因子、NOS 抑制劑、NMDA受體拮抗劑等,均有抑制凋亡的作用。脊髓損傷后神經(jīng)凋亡的發(fā)生常持續(xù)兩周,這給臨床治療脊髓損傷提供了更好的時(shí)機(jī),而各種抗細(xì)胞凋亡藥物及因子在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的成功報(bào)道,又為脊髓損傷的治療開辟了廣闊的前景。

12 巴比妥類藥物

有學(xué)者將巴比妥類藥物如硫賁妥鈉、苯巴比妥鈉等用于脊髓損傷的治療后認(rèn)為,巴比妥類藥物對脊髓損傷的預(yù)后無影響,而另有學(xué)者發(fā)現(xiàn),應(yīng)用巴比妥療法可以使橫斷面損傷面積由78.2%下降到8.8%,誘發(fā)電位異常的比例也大大減少,并且認(rèn)為巴比妥用藥劑量不足、使用較晚(傷后1～2h 給藥)、未持續(xù)靜脈滴注是治療無效的原因。

13 中藥治療

中醫(yī)治療脊髓損傷的原則為“急則治其標(biāo),緩則治其本”、“雜合以治,各有其所宜”。治療早期要求使用活血化瘀中藥,以疏通督脈、通經(jīng)活絡(luò),促進(jìn)脊髓損傷的恢復(fù)。胡偵明等[13]實(shí)驗(yàn)證實(shí),三七總皂(PNS)能有效增加脊髓的血流量,調(diào)節(jié)PGI2與TXA2之間的關(guān)系,清除氧自由基,抑制MDA的產(chǎn)生,減輕繼發(fā)性損害,保護(hù)損傷區(qū)的脊髓神經(jīng)組織。特別是較多白質(zhì)的存留,將有利于促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)功能的恢復(fù)。其他如人參皂甙、丹參、黃芪等的實(shí)驗(yàn)研究都取得了很大的進(jìn)展。

脊髓損傷是一個(gè)復(fù)雜的課題,目前在傷情估價(jià)、診斷技術(shù)、治療技術(shù)等方面都有了較大進(jìn)展,但對于如何提高神經(jīng)損傷的恢復(fù)仍需進(jìn)一步研究。脊髓損傷的研究一方面著眼于繼發(fā)損傷的病理生理過程的研究,并試圖尋找有效的方法來阻止、延緩繼發(fā)性損傷;另一方面在于促進(jìn)損傷脊髓的再生、修復(fù)和調(diào)節(jié)的研究。盡管不少治療方法在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床上的效果尚有很大的差距,卻給臨床治療脊髓損傷帶來了希望。

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(收稿日期:2009-04-01)