黎金秀 凌澤繼 葉世光 秦 津 潘堂峰 潘 瓊 韓 濤 李瑞明 謝瑩雪 周辰瑜 宋小白

摘要從基因結(jié)構(gòu)、合成代謝、神經(jīng)元分布、生物學(xué)功能及生產(chǎn)應(yīng)用等方面對(duì)哺乳動(dòng)物促性腺激素釋放激素(GnRH)進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞GnRH;合成代謝;分布定位;應(yīng)用

中圖分類(lèi)號(hào) Q57 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào) 1007-5739(2009)11-0220-02

促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)是下丘腦分泌產(chǎn)生的十肽神經(jīng)激素,它與位于垂體前葉的促性腺激素細(xì)胞上的特異性受體(GnRH-R)結(jié)合,從而刺激促性腺激素(GTH)的產(chǎn)生和釋放,起著調(diào)節(jié)生殖活動(dòng)的重要作用,是“下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis,HPG)”系的原動(dòng)力。目前,隨著分子生物學(xué)發(fā)展和免疫酶標(biāo)定位技術(shù)的廣泛應(yīng)用,研究學(xué)者對(duì)傳統(tǒng)的GnRH分布定位、生物學(xué)功能與其生產(chǎn)應(yīng)用等觀念有了進(jìn)一步深入地研究認(rèn)識(shí)。筆者主要從GnRH的基因結(jié)構(gòu)、合成代謝、神經(jīng)元分布、生物學(xué)功能及生產(chǎn)應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。

1GnRH多肽的種類(lèi)及基因結(jié)構(gòu)

目前GnRH家族至少已經(jīng)有24個(gè)類(lèi)型,哺乳類(lèi)具有同一化學(xué)結(jié)構(gòu)[1](pGlu·His·Try·Ser·Tyr·Gly·Leu·Arg·Pro·Gly·NH2。其中pGlu為末端帶1個(gè)磷酸基的谷氨酸)。每種哺乳動(dòng)物的腦至少合成2種GnRH類(lèi)型,一種出現(xiàn)在下丘腦而作用于腦垂體,稱為GnRH-I;其他1～2種出現(xiàn)在下丘腦以外的腦區(qū),起神經(jīng)遞質(zhì)作用,間接參與生殖活動(dòng)的調(diào)節(jié),稱為GnRH-Ⅱ或GnRH-Ⅲ。

GnRH基因內(nèi)有3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子,由第2、第3外顯子和第4外顯子的一部分共同編碼GnRH前體,該前體包含一段21～23個(gè)氨基酸的信號(hào)肽、10個(gè)氨基酸的GnRH、1個(gè)斷裂位點(diǎn)和40～60個(gè)氨基酸的相關(guān)肽(GAP)。信號(hào)肽和GnRHs非常保守,但磷酸核糖基甘氨酰胺合成酶(GAPs)在不同物種間同源性很低[2]。

2GnRH的合成與代謝

GnRH首先在下丘腦視前區(qū)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)的核糖體合成一個(gè)92個(gè)氨基酸的前體,然后被下丘腦的肽酶降解為具有生物活性的激素[3],這與其他多肽類(lèi)激素極其相似。Maurer等[4]將大鼠視前區(qū)/下丘腦組織塊在視交叉處均分為嘴側(cè)和尾側(cè)兩部分,發(fā)現(xiàn)嘴側(cè)雖為GnRH神經(jīng)元胞體的主要分布區(qū)域,但它的GnRH含量只占1/4,其余3/4存在于尾側(cè)。因此,他們認(rèn)為合成后的GnRH存在于GnRH的釋放部位或鄰近釋放的部位。

GnRH的分泌有一個(gè)精確的圖線,在胎兒和嬰兒早期GnRH發(fā)揮短暫的機(jī)能作用,嬰兒期后期和兒童期其活動(dòng)被壓制到低水平,到青春期被再次激活達(dá)成人水平。在青春期初期,GnRH的分泌是在睡眠時(shí),以后是在夜間,但隨后晝夜分泌基本一樣。在女性,GnRH的脈沖頻率以月經(jīng)周期的不同階段而不同。已證實(shí),GnRH分泌呈間歇脈沖式,這種脈沖方式受Ca2+、IP3-DAG途徑、PKC和DG信號(hào)級(jí)聯(lián)等調(diào)控,每次間隔30～70min,峰值在10～24min衰退。GnRH這種脈沖式分泌對(duì)維持垂體性腺功能和排卵前期LH峰至關(guān)重要。連續(xù)或高頻率的GnRH脈沖會(huì)導(dǎo)致GTH細(xì)胞的GnRH受體脫敏[5],而導(dǎo)致LH和FSH的分泌量降低;而較高頻率的GnRH脈沖有利于LH合成分泌,而較低頻率有利于FSH合成分泌[6]。但GnRH軸突末梢能如此同步地、協(xié)調(diào)地將GnRH釋放入初級(jí)毛細(xì)血管網(wǎng)的機(jī)理以及調(diào)控GnRH分泌的解剖定位還不很清楚。

GnRH在血液中被迅速降解,其生物半衰期約為2～4min。有關(guān)GnRH的降解作用主要來(lái)自下丘腦和垂體,其機(jī)理可能有2個(gè)方面[7]:一是通過(guò)丘腦下部和垂體的GnRH降解酶使之滅活;二是GnRH被內(nèi)切酶從分子內(nèi)段裂解為GnRH 1～6肽和GnRH 7～10肽2個(gè)片段,然后再通過(guò)氨基肽酶和羧基肽酶的作用使之滅活。

3GnRH神經(jīng)元的形態(tài)及分布

GnRH 神經(jīng)元多為單極,胞體呈橢圓形或梭形,根據(jù)細(xì)胞表面棘樣結(jié)構(gòu)的有無(wú)將神經(jīng)元分為光滑型和棘型。一般認(rèn)為,棘樣結(jié)構(gòu)是傳入纖維末梢與GnRH 細(xì)胞發(fā)生突觸聯(lián)系的部位。隨著動(dòng)物年齡的增長(zhǎng),棘樣結(jié)構(gòu)也逐漸減少[8]。腦內(nèi)GnRH神經(jīng)元在分布上具有種屬差異,人和靈長(zhǎng)類(lèi)GnRH神經(jīng)元主要分布于隔、視前區(qū)、斜角帶、邊緣葉、室周核、弓狀核和漏斗核[9]。利用放射免疫和免疫酶標(biāo)定位技術(shù),已基本確定了下丘腦神經(jīng)分泌細(xì)胞中GnRH的分布,下丘腦內(nèi)GnRH總含量的85%左右集中在正中隆起的弓狀核區(qū),在視前區(qū)及第3腦室周?chē)加蠫nRH的分布。除下丘腦外,松果體、海馬體、嗅球、Cingulate、腦皮層等也有GnRH[10]。研究發(fā)現(xiàn),投射到正中隆起的GnRH纖維占70%,參與GTH合成和釋放的管理,其余30%投射到腦內(nèi)的其他區(qū)域,如嗅區(qū)、杏仁體和中腦的中央灰質(zhì)區(qū)域。它們有可能作為神經(jīng)遞質(zhì),調(diào)節(jié)正常的生殖行為。另外,腦外組織,包括腸、胃、胰臟、卵巢、子宮內(nèi)膜、胎盤(pán)的滋養(yǎng)細(xì)胞、輸卵管上皮細(xì)胞及交感神經(jīng)節(jié)等器官和組織中也發(fā)現(xiàn)有GnRH類(lèi)似物存在[11]。此外,在腦脊液、乳汁、視網(wǎng)膜以及人的腫瘤組織中也有高水平的GnRH分布。可見(jiàn),GnRH廣泛分布于神經(jīng)、內(nèi)分泌、生殖、消化系統(tǒng)和免疫系統(tǒng),通過(guò)傳遞信息,使各系統(tǒng)達(dá)到協(xié)調(diào)統(tǒng)一。

4GnRH受體

GnRH受體(GnRH mRNA,GnRH-R)是由327個(gè)氨基酸構(gòu)成的糖蛋白,相對(duì)分子量37 684,含7個(gè)跨膜區(qū),是典型的G蛋白(protein G)偶聯(lián)受體。其結(jié)構(gòu)上與其他G蛋白受體顯著不同在于缺少細(xì)胞內(nèi)C-末端的氨基酸尾巴[12]。研究證明,細(xì)胞內(nèi)第2和第3環(huán)及C-末端尾巴對(duì)于受體與G蛋白結(jié)合、受體專(zhuān)一性決定和脫敏很重要[13]。其作用機(jī)制為:GnRH—GnRH-R—G蛋白(Gq/11,Gs,and Gi)—磷脂酶C(phospholipase C,PLC)—第2信使(肌醇、DG)—蛋白激酶(protein kinase,PKC,PKA,MAPK)和細(xì)胞內(nèi)Ca2+流動(dòng);GnRH還激活PLA、PLD、MAP激酶途徑,對(duì)細(xì)胞膜外信號(hào)傳導(dǎo)至核內(nèi)及GTH的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。

從眾多相關(guān)定位研究顯示GnRH-R除主要分布在垂體促性腺細(xì)胞外,在卵巢、睪丸、中樞海馬、胃、腸道、乳腺、前列腺等組織細(xì)胞上也存在著GnRH特異結(jié)合位點(diǎn)[14]。

5GnRH的臨床及生產(chǎn)應(yīng)用

GnRH及其激活劑類(lèi)似物[15]已廣泛用于內(nèi)分泌科、婦科、兒科和部分腫瘤疾病的治療,并取得較好的較果。在神經(jīng)外科方面,GnRH試驗(yàn)有判斷預(yù)后的價(jià)值。GnRH的臨床應(yīng)用主要包括評(píng)價(jià)垂體GTH細(xì)胞功能和輔助生育技術(shù)及性激素相關(guān)疾病的治療,如特發(fā)性低促性腺激素型性功能減退癥、男性不孕癥、下丘腦閉經(jīng)、多囊卵巢綜合癥(polycystic ovary syndrome,PCOS);GnRH-A已應(yīng)用于前列腺和前列腺增生、內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤和多毛癥等的治療。

在動(dòng)物生產(chǎn)繁殖方面[7],外源性的注射GnRH后,通過(guò)HPG軸引起垂體釋放LH和FSH,在LH與FSH的協(xié)同作用下促進(jìn)性腺中的類(lèi)固醇激素合成與釋放量的變化,從而可以提高發(fā)情期受胎率、縮短產(chǎn)后發(fā)情時(shí)間、提高家畜超排效果和產(chǎn)仔率;也能在一定程度上提早家畜的性成熟、治療母畜卵巢疾病;還能應(yīng)用于提高公畜精液品質(zhì)、提高瘦肉率、治療少精無(wú)精癥等。

GnRH是神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)之間互相聯(lián)系的信使之一,在哺乳動(dòng)物生殖神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控中特別是在刺激GTH的合成和釋放方面具有至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。而GnRH類(lèi)似物的應(yīng)用及受體在分子水平上的調(diào)控將成為神經(jīng)內(nèi)分泌和生殖生物學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。

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