黃文倫　梁麗珍

【摘要】 目的 探索阿德福韋酯膠囊與復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合治療早期乙肝肝硬化的療效。方法83例早期乙肝肝硬化患者隨機(jī)分為阿德福韋酯膠囊與復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合治療組及阿德福韋酯膠囊組，每月查肝功等生化指標(biāo)，每3個(gè)月檢測(cè)乙肝兩對(duì)半定量(化學(xué)發(fā)光法)、HBV-DNA(熒光定量PCR法)，38例患者治療前及治療 12個(gè)月后行肝穿刺病理活組織檢查。結(jié)果 12個(gè)月后聯(lián)合治療組及阿德福韋酯膠囊組肝功能均明顯恢復(fù)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；前者 HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率均高于后者(χ²值分別為4．36與5．84，P均 <0．05)、HBV DNA陰轉(zhuǎn)更為顯著(χ²值為 34．56，P＜0．005)；聯(lián)合治療組肝組織炎性反應(yīng)活動(dòng)度、纖維化程度改善更明顯(t值分別為 3．30、2．75，P均 <0．05)。結(jié)論 阿德福韋酯膠囊與復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合治療組將抗乙肝病毒與抗肝纖聯(lián)合起來,在抗乙肝病毒、改善肝臟炎性反應(yīng)及抗肝纖維化等方面均優(yōu)于單用阿德福韋酯膠囊組，是治療早期乙肝肝硬化有效的聯(lián)合方案。

【關(guān)鍵詞】阿德福韋酯膠囊；復(fù)方鱉甲軟肝片；早期乙肝肝硬化; 抗乙肝病毒與抗肝纖聯(lián)合

阿德福韋酯膠囊是安全有效的新一代核苷類抗病毒藥物，其細(xì)胞內(nèi)活性代謝產(chǎn)物 PMEApp是強(qiáng)力病毒抑制劑 ，在治療慢性乙型肝炎、肝硬化和肝移植方面取得良好效果，筆者將其與抗纖維化藥物復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合應(yīng)用取得了更為理想的治療效果。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 參照第六版《傳染病學(xué)》早期乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)。選擇2007年 2月 至2008年 10月廣東懷集縣人民醫(yī)院收治的門診及住院患者，均 HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)、HBV DNA(+)，ALT、AST及GGT水平高于正常值上限，血清白蛋白下降，A/G比例降低，經(jīng)彩色B超或肝穿刺活組織病理學(xué)檢查診斷為肝硬化，近0.5年內(nèi)未應(yīng)用過干擾素、拉米呋啶、阿德福韋等抗病毒藥物，未合并 HAV、HCV、HDV、HEV、HIV感染，無自身免疫性疾病及其他嚴(yán)重全身性疾病。治療組43例，其中男 32例，女11例，年齡 28～41歲，平均 32．5歲；病程 2 ～7年，平均 4．5年。對(duì)照組 40例，男 31例，女 9例，年齡25 ～43歲，平均 33．6歲；病程3．6 ～8．2年，平均 5．3年。兩組在性別、年齡、病程等方面具有可比性。

1．2 方法 治療組予阿德福韋酯膠囊(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))10 mg，1次/d，口服，同時(shí)給予復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞制藥有限公司生產(chǎn))治療，4片/次，3次/d；對(duì)照組單用阿德福韋酯膠囊，暫以12個(gè)月為基本療程，其后根據(jù)患者依從性給予繼續(xù)治療或停藥觀察。治療前及治療中每3個(gè)月檢測(cè)HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb等乙肝肝兩對(duì)半定量(化學(xué)發(fā)光法)及HBV-DNA(熒光定量PCR法)，每月查肝功1次，并適當(dāng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)及腎功等，注意觀察用藥后的不良反應(yīng)。大部分病例(治療組35例、對(duì)照組 32例)基本療程前后行肝穿刺活組織病理學(xué)檢查，在彩色 B超引導(dǎo)下利用一次性穿刺活檢行 1 s快速肝穿刺，標(biāo)本經(jīng) HE染色，網(wǎng)織染色及 Masson三色染色判斷肝纖維化程度采用 Ishak評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行肝組織學(xué)評(píng)估。

1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)及χ²檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2．1 兩組治療前 ALT、AST、GGT、TBil比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0．05)，治療12個(gè)月后兩組生化指標(biāo)均明顯改善，治療組t值分別為3．84、5．29、5．01，對(duì)照組t值分別為4．37、4．66、3．95，P均 <0．01，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。

2．2 治療組 HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組，尤以 HBVDNA陰轉(zhuǎn)更為顯著(見表1)。

2．3 兩組肝組織炎性反應(yīng)活動(dòng)度、纖維化程度均改善以治療組為著(見表2)。

3 討論

早期乙肝肝硬化的治療 目標(biāo)是持續(xù)抑制或終止乙型肝炎病毒的復(fù)制、抗肝纖維化、減少肝細(xì)胞損傷，阻止演變?yōu)楦斡不Т鷥斊诤驮l(fā)性肝癌^[1]。近年來對(duì)早期乙肝肝硬化多采用抗病毒、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、免疫調(diào)節(jié)、抗肝纖維化等綜合療法，其關(guān)鍵是抗乙肝病毒和抗肝細(xì)胞纖維化治療。因阿德福韋酯膠囊耐藥變異出現(xiàn)晚，發(fā)生幾率低，耐藥變異株藥物敏感性降低不明顯，對(duì)HBV野生株及拉米夫定耐藥突變株都具有顯著抑制作用，10 mg/d長(zhǎng)期使用耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為抗乙肝病毒治療的優(yōu)勢(shì)一線藥物。肝纖維化是貫穿慢性肝炎和肝硬化各臨床階段的基本病理過程，復(fù)方鱉甲軟肝片具有明顯的抗纖維化作用^[2]，將二者聯(lián)合治療乙肝肝硬化獲得了更好的治療效果，治療 12個(gè)月后，聯(lián)合治療組 HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率分別為44．19％、41．86％，明顯高于單用阿德福韋酯膠囊組(22．50％、17．50％)，P均 <0．05；治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率90．70％，對(duì)照組為 27．5％，P＜0．005，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)用復(fù)方鱉甲軟肝片可明顯增強(qiáng)阿德福韋酯膠囊對(duì) HBV DNA復(fù)制的抑制作用，對(duì)改善患者的病毒血癥有重要的臨床意義。阿德福韋酯在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物阿德福韋可以誘導(dǎo)內(nèi)生性的 IFN，從而增加 NK細(xì)胞的活力并刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)，復(fù)方鱉甲軟肝片主要由鱉甲、赤芍、冬蟲夏草、三七、紫河車、連翹、當(dāng)歸、莪術(shù)、黨參、黃芪等中藥組成，軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀解毒、健脾益氣、養(yǎng)血柔肝、填精補(bǔ)髓，建扶正祛邪之功，二藥聯(lián)合應(yīng)用取得了良好的抗乙肝病毒和抗肝纖維化的療效。復(fù)方鱉甲軟肝片能夠通過減少肝內(nèi)組織 TIMPs的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng) MMPs的生物活性 ，并從基因轉(zhuǎn)錄水平上誘導(dǎo)多種 MMPs的生成，達(dá)到降解過度沉積的ECM、達(dá)到軟化肝臟之目的；具有明顯抑制 HSC活化、增殖之功能；具有抑制與肝纖維化有關(guān)的細(xì)胞因子 TGF-B1等的作用^[3]，聯(lián)合治療組肝組織炎性反應(yīng)活動(dòng)度、纖維化程度改善更為顯著，阿德福韋酯抗乙肝病毒作用及對(duì)肝臟炎性反應(yīng)的改善亦彌補(bǔ)了復(fù)方鱉甲軟肝片單純抗纖維化之不足，兩藥聯(lián)合治療早期乙肝肝硬化取得很好效果，值得臨床推廣使用。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 姚光弼．展望慢性病毒性肝炎的治療．肝臟，2002,7(1)：62-65．

［2］ 龔啟明，肖家誠(chéng)，周霞秋．復(fù)方鱉甲軟肝片治療 50例肝纖維化的臨床研究．臨床肝膽病雜志，2006,22(3)：196-198．

［3］ 趙景民，周光德，李文淑，等．復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究．解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2004,29(7)：560-562．