趙海濤　陳為濤　李萬忠

（1.安丘市中醫(yī)院，山東 安丘 262100；2.莒南縣人民醫(yī)院，山東 莒南 276600；

3.濰坊醫(yī)學院，山東 濰坊 261042）お

摘 要：白藜蘆醇具有抗腫瘤、抗突變、抗炎、抗氧化、雌激素調(diào)節(jié)等多方面有益人類健康的生物藥理活性。白藜蘆醇作為來自種子植物中的抗毒素，對人類健康有著特殊保健功能，具有較高推廣和綜合利用價值，引起了生物醫(yī)學界工作者高度重視。綜述白藜蘆醇在制備和制劑方面的研究進展，為開發(fā)與利用白藜蘆醇提供依據(jù)。

關鍵詞：白藜蘆醇；制備；制劑；綜述

中圖分類號：R283文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2009）01-0113-03オ

迄今為止的研究表明：白藜蘆醇具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)免疫等作用，已成為科學家們高度重視的天然活性成分，可以廣泛應用于醫(yī)藥、保健品、食品、化妝品等領域，具有很高的藥用價值和廣闊的市場前景^[1]。有關白藜蘆醇的藥理、純化、分析等方面的綜述較多，現(xiàn)就近年來有關白藜蘆醇制備與制劑研究進展進行概述，以期為促進白藜蘆醇的進一步開發(fā)和利用起到拋磚引玉的作用。

1 白藜蘆醇的生物學特性

1.1 結構與性質(zhì)

白藜蘆醇化學名稱為3，4′，5-三羥基-1，2-二苯乙烯（3，4′，5-trihydrolystilbene），是非黃酮類的多酚化合物。白藜蘆醇的分子式為Cl4H12O3，分子量為228.25，有順、反兩種結構。白藜蘆醇為無色針狀結晶，熔點為256～257℃，升華點為261℃。白藜蘆醇易溶于乙醚、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。白藜蘆醇對光不穩(wěn)定，在365 nm的紫外光照下產(chǎn)生熒光，可與三氯化鐵-鐵氰化鉀起顏色反應^[2]。

1.2 吸收與代謝

口服白藜蘆醇在腸道以葡萄糖醛酸酯形式易于吸收，人口服白藜蘆醇1.5mg／kg于30 min血中達高峰，并在120 min恢復。白藜蘆醇按一室或二室模型分布于肝、脾等組織，主要由尿排出。白藜蘆醇苷靜脈注射兔體內(nèi)后，在體內(nèi)呈二室開放模型，提示在兔體內(nèi)由中央室向外周室分布甚快，消除亦頗為迅速，在體內(nèi)不易蓄積^[3]。

1.3 安全評價

由于實驗對象及防治目的不同，關于有效劑量的報告亦不同。美國推薦成人白藜蘆醇的有效劑量為4 mg／d（日服）；白藜蘆醇甙用于防治大鼠休克時的有效劑量為10 mg／kg（iv）；大鼠口服的最大耐受量達300 mg／kg；大鼠口服20 mg／d，28 d后，組織學、血象、生化指標等均無變化；小鼠白藜蘆醇苷的LD50為1000mg／kg（Po）^[3]。

白黎蘆醇為低毒的天然藥物，存在于多種人類食物中，如桑椹、花生、風梨、葡萄等，有著較高的使用安全性。白黎蘆醇現(xiàn)有藥理作用的研究大多集中于細胞及分子水平，而在臨床應用方面研究較少，所以在今后的白黎蘆醇研究中，臨床應用的安全性、有效性將是一個重點方向。

2 制備方法

2.1 直接提取法

白藜蘆醇存在于葡萄科、百合科、豆科、傘形科等多種植物中，在花生仁、桑椹、葡萄等中也含有此物質(zhì)^[4]。白藜蘆醇的來源廣闊，是生產(chǎn)藥品以及保健食品的理想原料^[5]。

2.1.1 滲漉法

將原料粉末用95％（質(zhì)量分數(shù)）的乙醇滲漉提取，減壓回收溶劑，用5％（質(zhì)量分數(shù)）酒石酸溶解提取物，酸溶液乙醚萃取得白藜蘆醇提取物^[6]。滲漉法多用不同濃度的乙醇或水作溶劑在室溫下進行，適于遇熱不穩(wěn)定成分或含大量多糖藥材的提取。滲漉過程中，能夠保持一定的濃度差，所以提取效率較高，但是本法存在溶劑用量大，提取時間較長等缺點。

2.1.2 加熱回流法

楊連春等將粉碎的紅背絲綢根，用95％乙醇回流提取3次，合并提取液，并減壓回收溶劑得到含有白藜蘆醇的膏狀物^[7]?；亓魈崛》ㄖ腥軇┑倪x擇主要根據(jù)溶劑極性、被提取成分的性質(zhì)、共存成分的性質(zhì)三方面綜合考慮。選擇的溶劑應對有效成分溶解度大，對其他成分溶解度??；同時溶劑應具有易回收、安全、低毒、廉價等特點。

2.1.3 超聲提取法

曾里等用超聲波輔助提取虎杖中白藜蘆醇，并用HPLC-MS分析提取物并比較其化學成分。在使用占空比較小的超聲波輔助提取時，有利于保持較高的白藜蘆醇相對含量^[8]。

超聲提取具有設備簡單，操作方便，提取時間短，產(chǎn)率高，無需加熱等優(yōu)點，在天然化學成分提取應用上已經(jīng)顯示出明顯的優(yōu)勢，并且已經(jīng)被人們所重視。在國家有關項目資助下，超聲提取的工程放大問題得以解決，但對其作用機制研究有限，缺少針對多數(shù)中藥成分的提取工藝參數(shù)，故其推廣運用受到了很大的限制。

2.1.4 微波提取法（microwave assisted extraction，MAE）

范華均等采用微波輔助提取虎杖中白藜蘆醇，采用掃描電鏡觀察提取后樣品的表面細胞結構，研究了提取過程的動力學機理。結果表明虎杖微波提取過程基于細胞破壁引起的界面反應控制，降低了表觀活化能，使得組分表觀速率常數(shù)明顯增大^[9]。

微波提取應用于天然藥物，具有穿透力強、選擇性高、速度快、溶劑消耗低、污染小、設備簡單及提取收率高等優(yōu)點，受到天然藥物研究和中藥保健品及許多領域的關注。微波提取過程中產(chǎn)生熱量，特別適于對熱穩(wěn)定的成分，而在對熱敏感物質(zhì)的應用上受到一定限制。

2.1.5 堿提取法

蘇文強等采用對虎杖中白藜蘆醇先用堿水提取，再調(diào)節(jié)溶液pH的方法加以分離，通過實驗確立了堿提酸沉的最佳提取條件。與有機溶劑提取法相比，具有工藝簡單，操作方便，有機溶劑用量少，成本低，選擇性強，提取率高等特點^[10]。堿提取法原理是利用白藜蘆醇在和某些無機堿、堿性鹽作用時形成酚鹽而溶解，再通過調(diào)節(jié)溶液pH值使其游離，以此來富集提取白藜蘆醇。

2.1.6 超臨界流體提取術（supercritical fluid extraction，SFE）

井山林等以提取液含固量、有效成分提取率為指標，采用SFE提取了山葡萄藤中的白藜蘆醇。雖然提取率不高，但溶劑用量少，萃取產(chǎn)物含固量低，說明SFE是切實可行的，但萃取條件有待于進一步優(yōu)化^[11]。SFE提取具有常溫無毒、環(huán)境友好、安全簡便、產(chǎn)品質(zhì)量高等特點，主要用于低極性小分子、熱敏性及易氧化成分的萃取，加入夾帶劑可改善其提取選擇性。

采用生物發(fā)酵技術、酶法提取技術對原料進行預處理，可提高直接提取法產(chǎn)品的萃取率，降低其在生產(chǎn)過程中的氧化損失，進一步降低生產(chǎn)成本。直接提取法所得產(chǎn)品為混合物或有效成分，通過柱層析、高速逆流色譜、大孔吸附樹脂等純化手段^[12]，可以提高白藜蘆醇的純度，從而滿足生產(chǎn)與研究的不同需要。

2.2 化學合成

王世盛等以3，5-二羥基苯甲醇為原料，經(jīng)甲基化、溴代、Arbuzov重排、Wittig-Homer縮合、脫甲基反應合成了白藜蘆醇。該合成路線反應步驟少、操作簡便、生成反式目標產(chǎn)物的選擇性高^[13]。Marcella等利用Heck反應合成了單一的反式白藜蘆醇，產(chǎn)率達到70%以上，但是關鍵中間體3，5-二乙酰氧基苯乙烯需經(jīng)保護、Wittig反應、再保護三步反應方可獲得^[14]。

白藜蘆醇市場需求量大，但在植物中含量低，提取成本高，從而限制了在醫(yī)藥、保健食品上的應用?；瘜W法合成白藜蘆醇，原料簡單，成本較低，已成為開發(fā)白藜蘆醇的主要手段之一。

2.3 生物合成

2.3.1 植物組織細胞培養(yǎng)法

將植物細胞在生物反應器中進行培養(yǎng)以生產(chǎn)白藜蘆醇，具有生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品品質(zhì)好等優(yōu)勢^[15]。研究表明，植物組織細胞培養(yǎng)法生產(chǎn)白藜蘆醇的產(chǎn)量是直接提取法的近三倍，并且不受季節(jié)限制，不破壞自然資源，植物組織的生長周期可以人為控制。

現(xiàn)代生物技術的快速發(fā)展，為植物組織培養(yǎng)奠定了基礎，為實現(xiàn)昂貴中藥的規(guī)?；a(chǎn)提供了可能。植物組織細胞培養(yǎng)技術標志著我國一種新的中藥原料和藥材生產(chǎn)方法正在形成，將會帶動我國藥用植物提取產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和中草藥快速走出國門進入國際市場。

2.3.2 芪合酶轉(zhuǎn)基因技術

Hipskind和Paiva^[16]將花生中的芪合酶基因?qū)胲俎?，在轉(zhuǎn)基因植株中沒有檢測到游離的白藜蘆醇，但檢測到白藜蘆醇甙。中國科學院遺傳研究所將葡萄的芪合酶基因轉(zhuǎn)入水稻^[17]和普通春小麥^[18]并獲得轉(zhuǎn)基因植株。

3 制劑

3.1 納米粒

姚倩等以白藜蘆醇為模型藥物，采用氯化鈉沉淀法制備了殼聚糖納米粒，并對含不同固化劑的殼聚糖納米粒的相關性質(zhì)行考察，所得白藜蘆醇殼聚糖納米粒的粒徑相對較小，并且表面氨基游離，從而為設計殼聚糖納米粒主動靶向給藥系統(tǒng)奠定了基礎^[19]。

3.2 脂質(zhì)體（1iposome）

王莉等將白藜蘆醇分別制成普通脂質(zhì)體和半乳糖苷修飾的脂質(zhì)體，并以小鼠為對象比較靶向作用，修飾后的白藜蘆醇脂質(zhì)體在提高藥物療效，減少用藥劑量，降低藥物毒副作用等方面具有顯著作用，同時也為其臨床應用奠定了良好理論依據(jù)與實驗基礎^[20]。脂質(zhì)體作為一種新型藥物載體，能包裹脂溶性或水溶性藥物。脂質(zhì)體在體內(nèi)具有無毒性、無免疫性、靶向性、緩釋性等特點，可以提高藥物治療指數(shù)，降低藥物毒性，減少藥物劑量。

3.3 膠囊劑

紫金膠囊由葡萄、虎杖等原料經(jīng)現(xiàn)代提取工藝制成，具有抗癌、降血脂、美容和減肥的功效^[21]。白藜蘆醇膠囊的主要有效成分屬多酚類化合物，具有廣泛生物活性，故開發(fā)利用白藜蘆醇有著十分重要意義。

3.4 保健品

美國的Paradise herb Resveratrol、life extension，加拿大的Natrol resveratrol以及我國生產(chǎn)的天獅活力康均為含有白藜蘆醇的保健品^[22]。由于白藜蘆醇廣泛存在于人們?nèi)粘Ｊ澄镏?，故很多食物現(xiàn)在已經(jīng)被認為具有了保健品的功效。

白藜蘆醇在日本、美國、加拿大等國家已被消費者廣泛接受，但國內(nèi)人們對白藜蘆醇研究起步較晚，對其功能認識不足，白藜蘆醇尚未能打開市場。相信隨著人們對白藜蘆醇研究和認識的不斷深入，白藜蘆醇及其相關產(chǎn)品會逐步為國人所接受。隨著白藜蘆醇相關產(chǎn)品的不斷問世和產(chǎn)業(yè)化的形成，其應有的藥用價值與社會價值將得到充分發(fā)掘，同時必將產(chǎn)生良好的經(jīng)濟和社會效益。

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（責任編輯：陳涌濤）