鄭煜煌

肝纖維化是許多慢性肝病晚期共有的、漸進(jìn)的病理改變,是肝硬化的前驅(qū)階段。長期以來,人們認(rèn)為肝纖維化時(shí),肝內(nèi)纖維性結(jié)締組織增生,像“結(jié)疤”一樣不可逆轉(zhuǎn),其發(fā)展趨勢是慢性肝病→肝纖維化→肝硬化→肝癌。但近年研究表明,某些病因引起的肝纖維化可逆。臨床研究顯示,丙型肝炎經(jīng)干擾素治療,可使纖維化減輕或逆轉(zhuǎn);部分慢性乙肝肝硬化患者長期服用拉米夫定等核苷類藥物后,肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)和消失;同時(shí),對肝纖維化患者給予適當(dāng)?shù)目估w維化治療,可以使纖維化程度逐步減輕。目前的治療目標(biāo)是達(dá)到肝纖維化穩(wěn)定或面對持續(xù)的肝損傷不再進(jìn)展。

肝纖維化的治療分兩方面:一是針對原發(fā)病的病因治療,二是特異性抗肝纖維化治療。目前多數(shù)治療方法仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段。

去除病因

針對不同病因,如肝炎病毒、慢性腸道感染、酒精、藥物、自身免疫、代謝綜合征等進(jìn)行相應(yīng)的治療。非酒精性脂肪肝患者要制定合理的能量攝入以及飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整,適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)與鍛練,糾正不良的生活方式,避免加重肝損害的因素,如高脂飲食、肥胖、糖尿病、酒精、藥物等。體質(zhì)指數(shù)(BMI)>25的患者應(yīng)給予控制飲食和減肥措施。由肝炎病毒所致者酌情給予抗病毒治療。

特異性抗肝纖維化治療

1.保護(hù)肝細(xì)胞:包括①抗氧化劑谷胱苷肽、S-腺苷蛋氨酸(思美泰)、水飛薊素、維生素E和維生素C;②脂氧酶抑制劑前列腺素E1、前列腺素E2和其類似物(米索前列醇、二甲基前列腺素E2);③鈣通道阻斷劑尼群地平等;④其他如甘草甜素和熊去氧膽酸等。

2.抑制肝臟炎癥:體內(nèi)應(yīng)用白介素(IL)-1受體拮抗劑、可溶性腫瘤壞死因子(TNF)α抗體、IL-10等,可明顯減輕肝內(nèi)炎癥。

3.抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)活化:干擾素(IFN)γ具有比IFNα更大的抗肝纖維化作用。許多試驗(yàn)和臨床研究證實(shí)氧化苦參堿有抗肝纖維化作用,并已在臨床應(yīng)用。其他包括奧曲肽、C型利鈉多肽、雌激素、抗甲狀腺功能藥物、胰島素樣生長因子-I、前列腺素E2、cAMP、小柴胡湯、己酮可可堿、鹵呋酮、多不飽和卵磷脂、甘草甜素、丹參、西利馬林、雷帕霉素、核心蛋白聚糖等,但其確切作用有待更大范圍的臨床研究來證實(shí)。

4.促進(jìn)HSC凋亡:TGFβ1在抑制HSC增殖的同時(shí)也抑制HSC凋亡,抗TGFβ1治療可望使活化的HSC發(fā)生凋亡。

5.中醫(yī)中藥:丹參、桃仁、苦參素、冬蟲夏草、柴胡、黃芪、葫蘆素B、甘草甜酸、苦味葉下珠、水飛薊等單味中藥已被證實(shí)具有抗肝纖維化作用。臨床上常用的中草藥復(fù)方制劑有復(fù)方861、小柴胡湯、復(fù)方鱉甲軟肝片、大黃蟄蟲丸、強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯等。

6.藥物靶向治療和基因治療:靶向治療的關(guān)鍵是尋找高選擇性的載體,目前已發(fā)現(xiàn)幾種對肝臟內(nèi)HSC有高度選擇的載體,但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

西藥抗肝纖維化多處于試驗(yàn)階段,有許多問題尚未解決,如選擇何種藥物、何時(shí)開始治療、治療終點(diǎn)如何判斷及如何檢測等。中醫(yī)治療的優(yōu)點(diǎn)在于多部位、多靶點(diǎn)、毒副作用小,但存在中醫(yī)理論體系的思辨性、經(jīng)驗(yàn)性、高度個(gè)體化和現(xiàn)代科學(xué)研究的客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化、量化之間的差異。

總之,明確肝纖維化的病因并給予有效的病因治療,對阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化至關(guān)重要,而準(zhǔn)確地進(jìn)行肝纖維化分期是判斷預(yù)后以及評價(jià)抗纖維化療效的必要前提。如能根據(jù)肝纖維化的發(fā)生機(jī)制給出針對肝纖維化的藥物,有可能使臨床療效得到顯著提高。