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雌激素對(duì)皮膚衰老的調(diào)控

2009-02-09 02:13:12李青峰
組織工程與重建外科雜志 2009年1期
關(guān)鍵詞:膠原纖維細(xì)胞配體

張 歡 李青峰

雌激素對(duì)皮膚衰老的調(diào)控

張 歡 李青峰

衰老是機(jī)體隨著時(shí)間推移出現(xiàn)的自然變化過(guò)程,隨著人體內(nèi)分泌功能減退,機(jī)能出現(xiàn)衰退,適應(yīng)環(huán)境能力下降,內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性下降,同時(shí)在紫外線等的外在損傷下,皮膚下結(jié)締組織的膠原纖維和基質(zhì)結(jié)構(gòu)以及代謝發(fā)生改變,出現(xiàn)膠原交聯(lián)、溶解性下降、脂褐素堆積、血管彈性下降等問(wèn)題,導(dǎo)致皮膚松弛變薄、色斑產(chǎn)生、毛發(fā)變白等一系列皮膚衰老表現(xiàn)。雌激素參與了皮膚的許多生理及病理過(guò)程,人類皮膚老化與體內(nèi)性激素水平降低有關(guān)。隨著雌激素及其受體作用研究的深入,對(duì)雌激素抗皮膚老化的作用機(jī)制也有了更詳細(xì)的了解。

1 人體性激素的變化

青春期前:2歲內(nèi),血清促性腺激素釋放激素(Gonadotrophin Releasing Hormone,GnRH)有陣發(fā)性分泌高峰,在GnRH的刺激下,促性腺激素呈陣發(fā)性分泌,2歲后處于低水平。

青春期:下丘腦垂體對(duì)反饋抑制敏感性下降,出現(xiàn)睡眠陣發(fā)性促性腺激素分泌高峰,直至青春發(fā)育后期,終日均有分泌高峰出現(xiàn),出現(xiàn)血清促黃體生成素(Luteinizing Hormone,LH)及促卵泡激素(Follicle-stimulating Hormone,F(xiàn)SH)水平明顯增高,性激素與促性腺激素分泌相平行,出現(xiàn)高水平。女性在青春發(fā)育期出現(xiàn)月經(jīng),在月經(jīng)周期中,GnRH釋放頻率陣發(fā)性改變,使FSH/LH的比值發(fā)生周期性變化。隨著卵巢功能的成熟和定期排卵,人體性激素維持于一定水平[1-2]。

妊娠期:妊娠10周后,胎盤(pán)取代卵巢黃體大量分泌雌激素與孕激素,使雌孕激素水平持續(xù)升高直至分娩。隨著人體衰老進(jìn)程,性腺發(fā)生退行性變,性激素分泌水平逐步下降[1]。

絕經(jīng)期:出現(xiàn)卵巢周期性排卵及激素周期終止,雌激素下降明顯,由原來(lái)的0.350 mg/d下降至0.045 mg/d,絕經(jīng)期婦女由于卵巢的內(nèi)分泌功能減退,血中雌二醇(E2)水平下降90%,雌酮(E1)下降50%[1]。脫氫表雄酮及硫酸脫氫表雄酮逐步下降,最終導(dǎo)致卵巢基質(zhì)耗竭(70歲左右)[2-3]。

2 雌激素受體

雌激素是一種類固醇類激素,具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng),通過(guò)具有高親和力的雌激素受體(Estrogen Recepter,ER)實(shí)現(xiàn)對(duì)靶組織的調(diào)控。女性雌激素受體廣泛表達(dá)于心血管、免疫、神經(jīng)、骨骼和生殖等系統(tǒng),與相應(yīng)的病理與生理變化密切相關(guān)[4-6]。

2.1 ER的結(jié)構(gòu)與分型

ER為一種特異性強(qiáng),親和力高,受熱易破壞的糖蛋白。結(jié)構(gòu)上分為A/B、C、D、E、F五個(gè)區(qū)域,功能上分為四個(gè)功能域:①氨基端,具有高度變異性,主要為配體非依賴轉(zhuǎn)錄功能區(qū)(Transcription activation function-1,AF-1),它具有組成性激活活性(Constitutive activity)。該結(jié)構(gòu)為高度可變區(qū),兩種亞型的同源性約為18%。②DNA結(jié)合區(qū)(DNA-bingding domain,DBD),含兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu),與受體結(jié)合和二聚體形成密切相關(guān),對(duì)應(yīng)C段[7]。此區(qū)結(jié)構(gòu)具有高度的保守性,兩亞型同源性達(dá)97%。③激素結(jié)合區(qū)(Hormone-binding domain,HBD),也稱為配體結(jié)合區(qū)(LBD),此區(qū)域決定受體與刺激素等配體的特意性結(jié)合,對(duì)應(yīng)E/F段[8]。④羧基端的激素依賴轉(zhuǎn)錄活性功能區(qū)(Transcription activation function-2,AF-2)。

ER是甾體激素受體,屬于轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族。ER有兩種亞型:ERα與ERβ。ERα基因定位于6號(hào)染色體長(zhǎng)臂(6q25-1),長(zhǎng)140 Kb[9-10]。ERβ基因定位于14號(hào)染色體(14q22-24),長(zhǎng)40 Kb。兩者分別由595和530個(gè)氨基酸組成[11]。

ERα、ERβ可用免疫組化法或蛋白質(zhì)印記法檢測(cè),ERβ的檢測(cè)多用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng),根據(jù)cDNA全長(zhǎng)序列,設(shè)計(jì)并合成引物,提取組織或細(xì)胞的mRNA,進(jìn)行RT-PCR,電泳分析半定量測(cè)定mRNA水平;對(duì)變異條帶,進(jìn)行回收酶切鑒定。

2.2 ER的受體作用機(jī)制

ER在人體組織細(xì)胞中廣泛表達(dá),但兩種亞型在不同組織表達(dá)水平不同,在同一組織細(xì)胞上的表達(dá)水平也不同,且ERα相對(duì)于ERβ對(duì)雌激素有較高親和力。ERβ對(duì)于ERα有抑制和調(diào)控作用。在同一細(xì)胞上,兩者大多結(jié)合為異二聚體形式。雌激素作用于兩種亞型受體上,可產(chǎn)生不同或相反作用[6]。

雌激素(主要指17-雌二醇,E2)作用于細(xì)胞核時(shí)稱經(jīng)典途徑(Classic pathway)或核效應(yīng)(Nuclear effects),包括雌激素受體在沒(méi)有其他前導(dǎo)信號(hào)下作為轉(zhuǎn)錄因子直接參與雌激素作用;其他的雌激素作用稱為非經(jīng)典途徑(Alternative pathway),包括膜效應(yīng)(Membrane effects)和胞漿效應(yīng)(Cytoplasmic effects)[12-14]。

2.2.1 核受體作用機(jī)制

雌激素與核受體結(jié)合后,空間構(gòu)象發(fā)生改變,形成二聚體,暴露DNA結(jié)合區(qū)與特異DNA序列結(jié)合,并募集輔助因子形成轉(zhuǎn)錄啟始復(fù)合物,啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。選擇性雌激素受體拮抗劑(SERMs)對(duì)ERα的部分激活效應(yīng)在有ERβ表達(dá)時(shí)完全消失。ERE、配體、輔助因子等也影響ER的轉(zhuǎn)錄活性。此外,表皮生長(zhǎng)因子及胰島素生長(zhǎng)因子可通過(guò)MAPK蛋白激酶直接使受體磷酸化激活轉(zhuǎn)錄[9]。

2.2.2 膜受體作用機(jī)制

雌激素的快速效應(yīng),由雌激素與膜受體直接作用影響蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化所致。膜ER在空間上大部分定位于膜小窩結(jié)構(gòu)內(nèi),在此結(jié)構(gòu)內(nèi),ER能與定位在膜上的多種信號(hào)分子作用,可能ER直接或間接地與G蛋白偶聯(lián)受體作用,激活多種信號(hào)通路,產(chǎn)生CAMP,激活PLC與IP3,促進(jìn)級(jí)聯(lián)反應(yīng),增強(qiáng)ERK、JNK、和P38MAPK活性。此外,膜ER可與核ER功能互補(bǔ),使細(xì)胞在雌激素作用下,既可快速改變蛋白質(zhì)活性,又可持久調(diào)節(jié)蛋白的合成及效應(yīng)[13-14]。

3 雌激素對(duì)皮膚的作用

3.1 ER在皮膚中的表達(dá)

ER廣泛表達(dá)于皮膚成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、黑素細(xì)胞等。Thornton等運(yùn)用ER特異性抗體對(duì)人皮膚進(jìn)行免疫組化研究,發(fā)現(xiàn)ERα主要分布在皮脂腺細(xì)胞中,而上皮組織表達(dá)極少。ERβ分布廣泛,在表皮、真皮、血管內(nèi)皮、毛囊及皮脂腺細(xì)胞均有表達(dá)。但ERβ在表皮的顆粒層、透明層及角質(zhì)層無(wú)表達(dá)[15-16]。

3.2 雌激素對(duì)皮膚衰老的作用

皮膚衰老研究證實(shí),膠原是人體細(xì)胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)蛋白,膠原纖維約占真皮纖維的90%。研究表明,隨著年齡增長(zhǎng),皮膚膠原纖維變細(xì),真皮層變薄。一般嬰兒及青年人皮膚Ⅰ型膠原含量約占70%,Ⅲ型膠原占30%。當(dāng)皮膚衰老時(shí),兩者比例逐漸倒置,膠原應(yīng)力傳導(dǎo)下降,抗剪切力減弱[17]。膠原總含量減少,特別是可溶性膠原含量下降明顯,同時(shí)真皮乳頭層和網(wǎng)狀層彈性纖維減少及退化,膠原纖維和彈性纖維排列也漸趨紊亂,引起皺紋、松弛及下垂[18,20]。

正常皮膚成纖維細(xì)胞表達(dá)ER,雌激素可直接調(diào)控該細(xì)胞的增殖,提高其活性,增加膠原含量[19]。作用表現(xiàn)為:①促進(jìn)成纖維細(xì)胞的膠原合成,雌激素可促進(jìn)TGF-β1、b-FGF、VEGE和EGF等細(xì)胞因子分泌,對(duì)成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成起促進(jìn)作用[20-21]。②加速膠原成熟,研究發(fā)現(xiàn),雌性DD小鼠在5周齡后真皮膠原的不溶成分增加的速率較雄性大,4周齡后雌性骨賴氨酸氧化酶的活性較雄性高;對(duì)其他動(dòng)物應(yīng)用雌激素后,皮膚與骨的賴氨酸氧化酶活性明顯提高,真皮水溶性成分明顯降低。這說(shuō)明,雌激素刺激酶的活性可加速細(xì)胞間膠原和彈性蛋白的成熟。③抑制膠原降解,體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞發(fā)現(xiàn),E2能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)的合成而促進(jìn)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)的產(chǎn)生,從而抑制膠原降解[26]。④促進(jìn)成纖維細(xì)胞透明質(zhì)酸(HA)的合成,實(shí)驗(yàn)證明短尾猴性腺區(qū)腫脹系E2作用于真皮成纖維細(xì)胞的ER導(dǎo)致透明質(zhì)酸增高所致[22]。另外,雌激素也能增強(qiáng)血管形成[23]。

過(guò)量的雌激素可引起明顯色素沉著。在對(duì)黃褐斑患者的研究中發(fā)現(xiàn),患者血液中E2、FSH、LH水平明顯上升,大劑量雌激素可增加黑素細(xì)胞的黑素量,使細(xì)胞體積增大,突觸變寬變長(zhǎng),酪氨酸酶活性明顯增高[24],導(dǎo)致色素沉著,外陰、乳暈處為甚,這也是婦女妊娠晚期出現(xiàn)黃褐斑的主要原因[25-26]。

4 展望

雌激素在人體內(nèi)具有廣泛的生物學(xué)作用,由于婦女在卵巢功能下降甚至衰竭后體內(nèi)激素水平下降,對(duì)于皮膚組織衰老有直接作用。另外,ER兩種亞型受體對(duì)配體的親和性及分布差異可指導(dǎo)抗雌激素藥物開(kāi)發(fā)。近年來(lái)有大量關(guān)于ER的研究成果,但是關(guān)于雌激素通過(guò)ERα與ERβ的相互作用機(jī)制及其與其他細(xì)胞通路的相互作用仍待進(jìn)一步研究。

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C913.6

B

1673-0364(2009)-01-0058-03

2008年6月20日;

2008年8月16日)

10.3969/j.issn.1673-0364.2009.01.018

200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

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