劉桂霞 唐 赟

摘要計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研究的前沿領(lǐng)域和發(fā)展方向,因此以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)為主要內(nèi)容的藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程是我校藥學(xué)專業(yè)的必修課程。通過三年多的教學(xué)探索和實(shí)踐,取得了較好的教學(xué)效果。本文從組織教學(xué)內(nèi)容、優(yōu)化教學(xué)方法、強(qiáng)調(diào)實(shí)踐教學(xué)等方面對教學(xué)探索與實(shí)踐進(jìn)行了總結(jié)。

關(guān)鍵詞藥物設(shè)計(jì)學(xué) 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 課程建設(shè) 教學(xué)改革

中圖分類號(hào):G423文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

1 概述

藥物研究和開發(fā)是一個(gè)艱辛而漫長的過程,需耗費(fèi)大量的人力和物力。據(jù)統(tǒng)計(jì),一個(gè)藥物從概念到上市,平均需要合成10萬個(gè)化合物,花費(fèi)8億美元和12年時(shí)間。因此為了降低藥物發(fā)現(xiàn)的費(fèi)用,縮短藥物開發(fā)的周期,人們正在嘗試各種各樣的努力,包括希望象機(jī)械設(shè)計(jì)、服裝設(shè)計(jì)一樣,能對藥物進(jìn)行設(shè)計(jì)。

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是指以計(jì)算機(jī)為工具,根據(jù)已掌握的靶標(biāo)結(jié)構(gòu)知識(shí)和/或已知活性化合物的知識(shí),對藥物-靶標(biāo)相互作用機(jī)理進(jìn)行歸納、分析和預(yù)測,從而指導(dǎo)下一步藥物分子的合成。通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和篩選,可以降低藥物研究的成本,縮短藥物研究的周期。短短四十幾年來,已有許多藥物通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)手段而成功上市。

近年來,藥學(xué)類高等院校已陸續(xù)在本科藥學(xué)專業(yè)中開設(shè)了藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程,但授課內(nèi)容大多以傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)知識(shí)為主,也缺乏必要的配套實(shí)驗(yàn)課程。我校2005年獲批增設(shè)藥學(xué)專業(yè)之后,即開始了藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程的規(guī)劃和建設(shè),并確定為該專業(yè)的主干課程。與其它高校不同的是,我們的藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程以介紹計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)知識(shí)為主,并包含藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容,以便從理論和實(shí)踐兩個(gè)方面同時(shí)對學(xué)生進(jìn)行培養(yǎng),使學(xué)生盡早掌握相關(guān)學(xué)科知識(shí)和技能。經(jīng)過三年多的教學(xué)探索與實(shí)踐,我們?nèi)〉昧溯^好的教學(xué)效果,初步達(dá)到了教學(xué)目的。下面為實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

2 教學(xué)內(nèi)容組織

由于藥物設(shè)計(jì)學(xué)是一門新興交叉學(xué)科,盡管目前國內(nèi)已經(jīng)和正在出版多本《藥物設(shè)計(jì)學(xué)》本科教材,但均是以傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)方法為主,介紹計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的篇幅不多,因此暫時(shí)還沒有一本完全適合我們的教材。這給我們的教學(xué)帶來了一定的困難,但另一方面,這也可以說是我們的優(yōu)勢,它促使我們打破傳統(tǒng)的照本宣科教學(xué)方式,使教學(xué)內(nèi)容不拘泥于固定教材限定的知識(shí)范圍,并且能很好地與我們的實(shí)際科研和學(xué)科最新發(fā)展相結(jié)合。

通過參考多本藥物設(shè)計(jì)專業(yè)書籍,并根據(jù)我們多年來從事藥物設(shè)計(jì)研究的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),我們制定了如下的教學(xué)內(nèi)容,并編寫了課程講義供同學(xué)們使用。理論課程首先簡單介紹藥物設(shè)計(jì)的基本概念,然后介紹藥物設(shè)計(jì)的分子基礎(chǔ)和理論基礎(chǔ),以及計(jì)算機(jī)化學(xué)初步知識(shí),接著介紹藥物設(shè)計(jì)的基本方法,包括常規(guī)藥物設(shè)計(jì)方法和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法(含基于配體和基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)),最后介紹虛擬篩選及應(yīng)用實(shí)例。整個(gè)教學(xué)內(nèi)容由淺入深,循序漸進(jìn),通俗易懂,共32學(xué)時(shí)。

為了鞏固課堂教學(xué)內(nèi)容,并加強(qiáng)學(xué)生的實(shí)踐動(dòng)手能力訓(xùn)練,我們在課堂教學(xué)的同時(shí),還開設(shè)了32學(xué)時(shí)的藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容包括UNIX基本操作、蛋白質(zhì)序列比對及同源模建、小分子構(gòu)建與3D-QSAR,分子對接、虛擬篩選等,共8個(gè)實(shí)驗(yàn),我們自己編寫了實(shí)驗(yàn)講義。藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)比理論課程晚半個(gè)學(xué)期開始,目的是讓學(xué)生有了一定的理論知識(shí)以后,才進(jìn)行實(shí)踐操作。理論教學(xué)與實(shí)踐教學(xué)相輔相成,使學(xué)生更容易掌握計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的內(nèi)涵,為今后獨(dú)立開展相關(guān)研究打下基礎(chǔ)。

3 教學(xué)方法改進(jìn)

為了激發(fā)學(xué)生對課程的興趣,在認(rèn)真組織教學(xué)內(nèi)容的同時(shí),我們還在教學(xué)方法上進(jìn)行了改進(jìn)。

首先是采用多媒體等教學(xué)手段來提高教學(xué)效果。多媒體教學(xué)具有強(qiáng)大的優(yōu)點(diǎn),它可以將文字、圖像、聲音、動(dòng)畫有機(jī)結(jié)合于一體,改變傳統(tǒng)教學(xué)模式,增強(qiáng)教學(xué)效果,提高教學(xué)的可視性,刺激學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和科學(xué)靈感。尤其對于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)來講,更具有這方面的優(yōu)勢,它能通過計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)將微觀的看不見的原子、分子逼真放大到宏觀尺度,通過計(jì)算機(jī)顯示在屏幕上;也能將蛋白質(zhì)、酶、核酸等大分子的微觀運(yùn)動(dòng),或者配體小分子與這些大分子之間的相互作用的動(dòng)態(tài)過程直觀的展現(xiàn)在電腦屏幕上。所以,除了制作圖文并茂的PPT課件外,我們還利用自己的專業(yè)特長,將分子模擬軟件帶到課堂上,讓學(xué)生能全方位感知分子三維結(jié)構(gòu)和分子間作用的動(dòng)態(tài)變化過程。授課過程中大量生動(dòng)形象的三維動(dòng)畫與圖片,利用多種分子模擬軟件和動(dòng)畫軟件配合PowerPoint制作課件實(shí)施教學(xué),使原來抽象難懂與枯燥的教學(xué)內(nèi)容變得形象、具體、富有趣味性,這不僅可以拓寬學(xué)生想象思維和加深理解,而且可以在有限課堂時(shí)間傳授和講解更多內(nèi)容。

同時(shí),我們強(qiáng)調(diào)案例教學(xué),尤其是將我們自己的科研成果引入課堂。比如我們曾對細(xì)胞色素P450 2J2進(jìn)行過研究,采用計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測了該蛋白的三維結(jié)構(gòu)及其與配體的相互作用情況,研究工作已在SCI收錄期刊發(fā)表。因此,在介紹生物信息學(xué)知識(shí)時(shí),我們就以該細(xì)胞色素為例介紹了如何進(jìn)行多個(gè)序列比對,并進(jìn)行同源蛋白模建,這樣就把生物信息學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的兩個(gè)主要應(yīng)用講清楚了。在隨后的藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)中,我們也以該項(xiàng)工作為例,讓學(xué)生重復(fù)了部分研究工作。

我們也強(qiáng)調(diào)實(shí)踐教學(xué)。藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)是一種特殊的實(shí)驗(yàn),需要在計(jì)算機(jī)房、并有一定的軟硬件設(shè)施才能進(jìn)行,因此課程建設(shè)首先是本科藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室建設(shè),接著是實(shí)驗(yàn)內(nèi)容設(shè)置與安排。實(shí)驗(yàn)分為基礎(chǔ)型實(shí)驗(yàn)、綜合型實(shí)驗(yàn)和設(shè)計(jì)型實(shí)驗(yàn)三種,基礎(chǔ)型實(shí)驗(yàn)主要是對藥物設(shè)計(jì)中的一種基本方法進(jìn)行操作,綜合型實(shí)驗(yàn)則要用到兩個(gè)或多個(gè)基本操作,而設(shè)計(jì)型實(shí)驗(yàn)則讓學(xué)生根據(jù)指定的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?自己設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和方法步驟,作為考查項(xiàng)目。2006年10月,“藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)”獲得學(xué)校“綜合型、設(shè)計(jì)型、研究型”實(shí)驗(yàn)教改項(xiàng)目立項(xiàng)建設(shè),該教改項(xiàng)目已于2008年1月順利通過了學(xué)校組織的專家驗(yàn)收。2007年底,《藥學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)》(含藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn))又獲得了校出版社優(yōu)秀教材出版基金資助,目前已基本完稿,即將交付華東理工大學(xué)出版社正式出版。

4 小結(jié)

目前本科藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程已開設(shè)三屆,成為我校藥學(xué)專業(yè)的特色課程之一。本科藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室也已正常運(yùn)轉(zhuǎn)四年,除了服務(wù)于藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)課程之外,還是學(xué)院創(chuàng)新實(shí)踐教學(xué)的重要基地,每年有10位左右同學(xué)在此創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)活動(dòng)(USRP)項(xiàng)目或者進(jìn)行本科畢業(yè)論文工作,還接待了新加坡理工學(xué)院來訪學(xué)生5名。

理論課程與實(shí)驗(yàn)課程相結(jié)合,取得了較好的教學(xué)效果。如2006年底冷易芯和馮恩光兩位同學(xué)完成的USRP論文獲得校2006年USRP優(yōu)秀論文獎(jiǎng),并獲得了2007年“挑戰(zhàn)杯”校內(nèi)決賽三等獎(jiǎng),被推薦參加了上海市決賽;2007年底達(dá)晨嘯同學(xué)完成的USRP論文獲得校2007年USRP優(yōu)秀論文獎(jiǎng);2008年底段煉同學(xué)完成的USRP論文獲得校2008年USRP優(yōu)秀論文獎(jiǎng),該USRP研究進(jìn)一步獲得2008年底的校大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目的支持。2008年,“本科藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)課程建設(shè)” 獲得華東理工大學(xué)教學(xué)成果三等獎(jiǎng)。

在不遠(yuǎn)的將來,以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)為主要內(nèi)容的藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程將在中國高校會(huì)越來越普及。我們在理論和實(shí)驗(yàn)教學(xué)過程中取得的經(jīng)驗(yàn),以及我們已編寫的講義和即將出版的教材,都可以為兄弟院校同行提供借鑒和參考。

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