蔡如鵬

作為人類(lèi)基因組計(jì)劃向醫(yī)學(xué)等實(shí)踐領(lǐng)域的延伸，癌癥基因組計(jì)劃將有助于人類(lèi)真正破解癌癥致病的機(jī)理，其工作量與創(chuàng)新程度將遠(yuǎn)超過(guò)人類(lèi)基因組計(jì)劃

新年伊始，一篇發(fā)表于國(guó)際權(quán)威科學(xué)媒體《自然》的文章給全人類(lèi)帶來(lái)好消息：科學(xué)家一次性發(fā)現(xiàn)了120多個(gè)癌癥基因。

自從癌癥與基因的關(guān)系被證實(shí)以來(lái)，癌癥基因就一直是科學(xué)家們篩淘的“金子”。他們希望找到這些基因，進(jìn)而通過(guò)調(diào)控它們，到達(dá)防治癌癥的目的。因此，每一次癌癥基因的發(fā)現(xiàn)，都使研究人員歡欣鼓舞，覺(jué)得朝攻克癌癥的終極目標(biāo)又近了一步。

這一次的發(fā)現(xiàn)則有點(diǎn)出乎科學(xué)家所料，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)的不是幾?！敖鹱印?，而是一個(gè)“金礦”——上百個(gè)癌癥基因。

更重要的是，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是癌癥基因組計(jì)劃的產(chǎn)物，它證明科學(xué)界已經(jīng)開(kāi)辟出了一條“批量”發(fā)現(xiàn)癌癥基因的路途——盡管部分科學(xué)家對(duì)此仍然存有疑慮：這些耗費(fèi)巨資發(fā)現(xiàn)的基因，對(duì)攻克癌癥究竟會(huì)有多大的幫助？它要到什么時(shí)候才會(huì)發(fā)揮作用？

癌癥基因集體亮相

1969年，美國(guó)科學(xué)家羅伯特?許布納和喬治?托達(dá)羅提出了一種假說(shuō)，認(rèn)為在所有的細(xì)胞中都含有能夠?qū)е录?xì)胞癌變的基因，這些癌癥基因代代相傳。但在通常情況下它們處于被阻遏狀態(tài)，只有當(dāng)細(xì)胞內(nèi)有關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制遭到破壞的時(shí)候下，癌癥基因才會(huì)“作惡”，導(dǎo)致癌變的發(fā)生。

現(xiàn)在，這一觀點(diǎn)已經(jīng)被科學(xué)界普遍接受。在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家們也逐漸達(dá)成了共識(shí)：要破譯癌癥之謎，首先要破譯基因之謎。因?yàn)?，癌癥與基因是一對(duì)“親兄弟”。

在過(guò)去的25年中，科學(xué)家已經(jīng)在人類(lèi)基因組的2.5萬(wàn)個(gè)基因中識(shí)別出了350多個(gè)與癌癥有關(guān)的基因。這些基因的發(fā)現(xiàn)主要是依靠掃描定位、生物鑒定等傳統(tǒng)方法。

而這一次所用的方法不同以往，它是通過(guò)大規(guī)模的測(cè)序來(lái)發(fā)現(xiàn)目標(biāo)基因。負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究工作的英國(guó)科學(xué)家邁克?斯特拉頓來(lái)自劍橋大學(xué)著名的桑格研究所，他同時(shí)也是人類(lèi)基因組計(jì)劃的領(lǐng)導(dǎo)人之一。

斯特拉頓說(shuō)：“新技術(shù)(大規(guī)模測(cè)序)加速了這一進(jìn)程，科學(xué)家可以系統(tǒng)地分析一個(gè)腫瘤細(xì)胞中所有的基因?！彼麄冋峭ㄟ^(guò)比較癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的基因序列，識(shí)別兩者之間DNA的差異，發(fā)現(xiàn)這120多個(gè)以前未被懷疑的癌癥基因的。

斯特拉頓領(lǐng)導(dǎo)的這個(gè)研究小組包括英國(guó)、中國(guó)、美國(guó)、荷蘭、澳大利亞、比利時(shí)等多個(gè)國(guó)家的科學(xué)家。他們?cè)?月8日出版的《自然》雜志上報(bào)道說(shuō)，他們對(duì)200份乳腺、胃、結(jié)腸、直腸及其他常見(jiàn)腫瘤樣本中一類(lèi)名為“激酶”的基因家族進(jìn)行了研究。

激酶家族包括500多種不同的基因，它們功能的喪失是腫瘤的一個(gè)常見(jiàn)誘因。桑格研究所的安德魯?福特雷爾說(shuō)，這些基因就像開(kāi)關(guān)一樣，控制著細(xì)胞的生長(zhǎng)和死亡以及變異進(jìn)程。

研究人員在腫瘤樣本中共發(fā)現(xiàn)了1000多種激酶基因的變異。其中，大部分突變不參與癌癥的發(fā)生，被稱(chēng)為“乘客”突變，但有120多種變異與癌細(xì)胞的形成有直接關(guān)聯(lián)，即所謂的“司機(jī)”突變。

這一結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了斯特拉頓等人的預(yù)期，他們本來(lái)預(yù)計(jì)只能在腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)10種癌癥基因。桑格研究所的安德魯?福特雷爾說(shuō)：“這表明，基因組中存在著非常多有助于癌癥發(fā)生的基因?！?/p>

比人類(lèi)基因組計(jì)劃更宏大的工程

“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腫瘤是一種基因病?！敝袊?guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院分子腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員林晨說(shuō)，“相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)無(wú)疑會(huì)加深人們對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)，有助于為設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)治療癌癥的基因藥物開(kāi)辟新途徑。”

斯特拉頓等人今天的發(fā)現(xiàn)應(yīng)歸功于大規(guī)模的基因組測(cè)序計(jì)劃。1986年3月7日，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、美國(guó)腫瘤病毒專(zhuān)家雷托?杜伯克在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇題為《癌癥研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)——人類(lèi)基因組的全序列分析》的短文，提出攻克癌癥應(yīng)該以分析人類(lèi)基因組全序列為基礎(chǔ)的科學(xué)構(gòu)想。

從1990年至2001年，有六個(gè)國(guó)家科學(xué)家參與的國(guó)際人類(lèi)基因組計(jì)劃完成，耗資超過(guò)30億美元。斯特拉頓所在的桑格研究所就曾是參與人類(lèi)基因測(cè)序的重要機(jī)構(gòu)之一，有超過(guò)1/3的序列是通過(guò)他們整合完成的。

斯特拉頓等人這次的工作被認(rèn)為是人類(lèi)基因組計(jì)劃的延伸——癌癥基因組計(jì)劃的一部分。

2006年8月，由美、英兩國(guó)發(fā)起的癌癥基因組計(jì)劃在美國(guó)正式宣布啟動(dòng)。國(guó)際人類(lèi)基因組計(jì)劃總協(xié)調(diào)人弗朗西斯?柯林斯說(shuō)，作為人類(lèi)基因組計(jì)劃向醫(yī)學(xué)等實(shí)踐領(lǐng)域的延伸，癌癥基因組計(jì)劃將有助于人類(lèi)真正破解癌癥致病的機(jī)理。

到目前為止，盡管癌癥基因組計(jì)劃尚未形成像人類(lèi)基因組計(jì)劃那樣，有明確參與國(guó)家、每個(gè)國(guó)家承擔(dān)多少任務(wù)的具體計(jì)劃，但柯林斯堅(jiān)定地表示，他們將像上次的人類(lèi)基因組計(jì)劃合作一樣，將此次癌癥基因組計(jì)劃做成一個(gè)有國(guó)際影響力和關(guān)注度的國(guó)際項(xiàng)目。

根據(jù)癌癥基因組計(jì)劃的建議書(shū)，該計(jì)劃預(yù)計(jì)用9～10年的時(shí)間完成，預(yù)計(jì)耗資13.5億美元，將對(duì)1.25萬(wàn)份腫瘤樣本進(jìn)行基因測(cè)序，涉及50種類(lèi)型的癌癥，其中每種類(lèi)型約有250份腫瘤樣本。

研究人員希望通過(guò)對(duì)不同腫瘤樣本的基因信息及與健康組織基因信息的比較研究，發(fā)現(xiàn)引起癌癥的基因突變線索，包括基因致癌的機(jī)理等重要信息，進(jìn)而為癌癥的診斷、預(yù)防與治療提供全面的、有價(jià)值的科學(xué)線索。

柯林斯說(shuō)，癌癥基因組計(jì)劃的工作量與創(chuàng)新程度將遠(yuǎn)超過(guò)人類(lèi)基因組計(jì)劃。“因?yàn)槊垦芯恳环N癌癥都需要收集幾百個(gè)樣本，以期通過(guò)分析找出真正致癌的原因。”

據(jù)悉，柯林斯已經(jīng)正式邀請(qǐng)中國(guó)研究人員參與這一計(jì)劃。

基因“泥潭”的擔(dān)憂

與人類(lèi)基因組計(jì)劃相比，癌癥基因組計(jì)劃因經(jīng)費(fèi)過(guò)高和籌措資金困難等問(wèn)題在科技界引起了廣泛的爭(zhēng)議。

持保留態(tài)度的科學(xué)家認(rèn)為，對(duì)癌癥基因進(jìn)行測(cè)序的科學(xué)意義無(wú)可質(zhì)疑，但它的花費(fèi)確實(shí)有點(diǎn)兒高，其規(guī)模也要比人類(lèi)基因組計(jì)劃大。

花這樣多的錢(qián)，大規(guī)模針對(duì)某一類(lèi)常見(jiàn)疾病的測(cè)序，效果并不見(jiàn)得好。更多科學(xué)家擔(dān)心的是，這一耗資上億美元的龐大科學(xué)計(jì)劃可能會(huì)影響到其他學(xué)科或小學(xué)科的發(fā)展。

事實(shí)上，對(duì)癌癥基因研究自身而言，也有很多不同的意見(jiàn)。部分科學(xué)家認(rèn)為，癌變是一個(gè)多階段逐步演變的過(guò)程，把它歸咎于個(gè)別癌癥基因似乎是過(guò)于簡(jiǎn)單化了。尤其是在正常細(xì)胞中，癌癥基因也并非完全不表達(dá)，這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)使問(wèn)題更為復(fù)雜化。

確切地說(shuō)，癌癥基因并不是一個(gè)嚴(yán)格的科學(xué)術(shù)語(yǔ)。在早期對(duì)癌癥的研究中，科學(xué)家們把與癌癥發(fā)生相關(guān)的所有基因，都統(tǒng)稱(chēng)為癌癥基因。但這些基因與癌癥的密切程度并不一樣，它們的致癌機(jī)理也各不相同。因此，科學(xué)家在對(duì)癌癥基因的界定上仍存在分歧。

另外，很多科學(xué)家對(duì)“癌癥基因”的叫法也并不認(rèn)同，認(rèn)為這個(gè)概念還很容易讓人誤解攜帶這類(lèi)基因就會(huì)患上癌癥，癌癥是由它們引起的。事實(shí)上，很多癌癥基因在人體內(nèi)具有很重要的生物功能。它們只是在突變的情況下，才會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

上海交通大學(xué)一位不愿透露姓名的癌癥研究專(zhuān)家說(shuō)：“當(dāng)前，對(duì)癌癥的研究似乎就只能是對(duì)癌細(xì)胞的研究，而對(duì)癌細(xì)胞的研究似乎就是對(duì)癌癥基因的研究。這種思路未必正確?！?/p>