中圖分類號 R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）06-0680-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.06.07

摘要 目的 探究香芍散結(jié)口服液3 種入血成分（阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸）在乳腺增生（HMG）模型大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征。方法 選擇雌性SD大鼠，按體重分為對照組和HMG組，每組6 只。HMG組以雌激素+孕激素聯(lián)合誘導(dǎo)構(gòu)建HMG模型。造模后，兩組大鼠均灌胃香芍散結(jié)口服液1.485 g/kg（以生藥量計），每天1 次，連續(xù)7 d。分別于首次給藥前（0 h）以及末次給藥后5、15、30min 和1、2、4、8、12、24 h 采血，以氯唑沙宗為內(nèi)標，采用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜技術(shù)檢測大鼠體內(nèi)阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的血藥濃度。運用Phoenix WinNonlin 8.1 軟件，以非房室模型計算其藥動學(xué)參數(shù)[藥時曲線下面積（AUC0－24 h、AUC0－∞）、平均滯留時間（MRT0－∞）、半衰期（t1/2）、達峰時間（tmax）、峰濃度（cmax）]。結(jié)果 與對照組比較，HMG組大鼠體內(nèi)阿魏酸的AUC0－24 h、AUC0－∞、cmax均顯著升高（P＜0.05）；芍藥苷的AUC0－24 h、AUC0－∞、MRT0－∞、t1/2、cmax雖有上升或延長趨勢，但組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；迷迭香酸的AUC0－24 h、MRT0－∞均顯著升高或延長（P＜0.05）。結(jié)論 在HMG模型大鼠體內(nèi)，香芍散結(jié)口服液中的阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的體內(nèi)暴露量均有所增加，迷迭香酸的體內(nèi)滯留時間明顯延長。

關(guān)鍵詞 香芍散結(jié)口服液；乳腺增生；阿魏酸；芍藥苷；迷迭香酸；藥動學(xué)；超高效液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜

乳腺增生（hyperplasia of mammary gland，HMG）是女性常見疾病之一，以乳房疼痛、腫脹為主要臨床表現(xiàn)[1]。HMG占全部乳腺疾病的75%，發(fā)病率逐年升高且呈低齡化趨勢[2]。研究表明，HMG作為乳腺癌的癌前病變之一，可使患者乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險增加1.4～2.5 倍，嚴重威脅女性健康[3]。目前，HMG的臨床治療以激素類藥物治療為主，該類藥物雖可有效改善患者癥狀，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高，加之HMG的復(fù)發(fā)率較高，激素類藥物的反復(fù)使用使得患者的生活質(zhì)量受到嚴重影響[4]。

中藥具有療效好、毒性低等特點，在慢性疑難病的治療中具有明顯優(yōu)勢[5]。香芍散結(jié)口服液（曾用名“乳寧口服液”）是陸軍特色醫(yī)學(xué)中心（以下簡稱“我院”）乳腺外科何雙梧教授在長期診療活動中根據(jù)中醫(yī)藥理論和臨床實踐研制而成的，由柴胡、香附、川芎、白芍、當(dāng)歸、丹參、橘核、延胡索、王不留行、瓜蔞皮、炒瓜蔞子、夏枯草、麥芽、甘草共14 味藥材組成[6]，具有理氣止痛、疏肝解郁、活血化瘀、養(yǎng)血柔肝、清熱散結(jié)等功效，用于HMG的療效顯著且安全性高[7]。香芍散結(jié)口服液成分復(fù)雜，包含有機酸類、黃酮類、萜類等多種化合物。根據(jù)我院醫(yī)療機構(gòu)制劑內(nèi)控標準，芍藥苷是該制劑的含量測定指標；同時，本課題組前期預(yù)實驗發(fā)現(xiàn)，入血成分阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的含量較高。研究指出，阿魏酸可通過抑制雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）活性來減緩乳腺癌細胞的增殖、分化[8]；芍藥苷可提高實驗動物的疼痛閾值，升高其血漿和大腦皮層中β-內(nèi)啡肽水平，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用[9―10]；迷迭香酸可抑制人乳腺癌細胞MCF-7、MDAMB-231 的增殖，誘導(dǎo)其凋亡[11]。由此推測，上述入血成分可能是香芍散結(jié)口服液治療HMG的物質(zhì)基礎(chǔ)。

越來越多的研究表明，在生理與病理狀態(tài)下，藥物在機體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄存在明顯差異[12―13]?；诖?，本研究借助超高效液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜（UPLC-Q/TOF-MS）技術(shù)的高分辨多反應(yīng)監(jiān)測（high-resolution multi-reaction monitoring，MRMHR）模式，建立血漿中香芍散結(jié)口服液入血成分阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的定量分析方法，并考察其在正常大鼠和HMG模型大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征，為香芍散結(jié)口服液體內(nèi)代謝機制的闡釋及臨床合理應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支撐。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括Exion LCTM型超高效液相色譜儀、AB X500B型高分辨質(zhì)譜儀（美國AB SCIEX公司），BT25S 型十萬分之一電子天平（德國Sartorius 公司），Allegra X-30R 型高速冷凍離心機（美國BeckmanCoulter 公司），NY-4SX型渦旋振蕩器（北京海富達科技有限公司），D24UV 型超純水儀（美國Millipore 公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

香芍散結(jié)口服液[ 院內(nèi)制劑批件號為陸制字（2022F016002），批號為231027，規(guī)格為每支10 mL]由我院自制。

阿魏酸對照品、芍藥苷對照品、迷迭香酸對照品（批號分別為110773-201915、110753-202018、111871-202007，供鑒別或含量測定用）均購自中國食品藥品檢定研究院；氯唑沙宗對照品（內(nèi)標，批號H2315312，純度大于98%）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；苯甲酸雌二醇注射液（批號C2302241，規(guī)格2 mL∶4 mg）、黃體酮注射液（批號C2311131，規(guī)格1 mL∶50 mg）均購自寧波第二激素廠；甲醇、乙腈均為色譜純，甲酸為分析純，水為超純水。

1.3 實驗動物

SPF 級雌性SD大鼠12 只，體重（200±20）g，由我院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實驗動物學(xué)教研室提供，動物生產(chǎn)許可證號為SCXK（渝）2022-0011。所有動物均飼養(yǎng)于我院實驗動物中心[溫度（24±2）℃、相對濕度65%、自然光照]內(nèi)，自由飲水、攝食，適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d 后用于后續(xù)實驗。本研究方案經(jīng)我院實驗動物福利倫理委員會批準，批準號為AMUWEC20247051。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

以Saturn C18-AQ（2.1 mm×100 mm，1.8 μm）為色譜柱，以0.1% 甲酸溶液（A）-乙腈（B）為流動相進行梯度洗脫（0～0.5 min，10%B；0.5～2.0 min，10%B→50%B；2.0～3.0 min，50%B→80%B；3.0～3.5 min，80%B；3.5～3.8min，80%B→10%B；3.8～5.0 min，10%B）；流速為0.4mL/min；柱溫為40 ℃；進樣量為5 μL。

2.2 質(zhì)譜條件

本研究采用電噴霧離子源進行負離子掃描，以MRMHR模式進行定量分析；氣簾氣壓力為35 psi；霧化器和輔助加熱器壓力均為50 psi；離子化電壓為－4 500 V；離子源溫度為600 ℃。阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸和內(nèi)標的MRMHR檢測參數(shù)見表1。

2.3 對照品與內(nèi)標溶液的制備

2.3.1 對照品溶液

分別精密稱取阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸對照品適量，加甲醇充分溶解，配制成質(zhì)量濃度均為1 mg/mL 的對照品儲備液。臨用前，取上述對照品儲備液，用甲醇稀釋，得系列質(zhì)量濃度（3 種成分均依次稀釋為1 000、600、500、400、100、80、50、40、20 ng/mL）的混合對照品溶液，備用。

2.3.2 內(nèi)標溶液

精密稱取內(nèi)標對照品適量，置10 mL容量瓶中，加甲醇充分溶解并定容，配成質(zhì)量濃度為1 mg/mL的內(nèi)標儲備液，于－20 ℃下保存。臨用前，取上述內(nèi)標儲備液，用甲醇稀釋，得質(zhì)量濃度200 ng/mL的內(nèi)標工作液。

2.4 血漿樣品處理

精密吸取待測血漿樣品50 μL，置1.5 mL離心管中，加入甲醇50 μL，渦旋30 s；依次加入200 ng/mL 的內(nèi)標溶液10 μL 和甲醇90 μL，渦旋混勻5 min；再以13 000r/min離心10 min，吸取上清液進樣分析。

2.5 方法學(xué)考察

根據(jù)2020 年版《中國藥典》（四部）通則“生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則”的相關(guān)要求，對定量方法的專屬性、線性、精密度、準確度、提取回收率及基質(zhì)效應(yīng)等進行考察。

2.5.1 專屬性

取空白血漿、定量下限（lower limit of quantitation，LLOQ）質(zhì)量濃度的校正標樣（阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸質(zhì)量濃度均為10 ng/mL，配制方法見“2.5.2”項）及灌胃給藥15 min 后的HMG模型大鼠血漿樣品，按“2.4”項下方法處理（空白血漿不加內(nèi)標）后，再按“2.1”“2.2”項下條件進樣分析。所得色譜圖提示，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸和內(nèi)標色譜峰峰形良好，血漿內(nèi)源性物質(zhì)無干擾，表明方法專屬性良好（限于篇幅，該圖可掃描本文首頁二維碼鏈接頁面中“增強出版”板塊查看）。

2.5.2 標準曲線繪制

精密吸取空白血漿50 μL，分別加入“2.3.1”項下阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸系列質(zhì)量濃度的混合對照品溶液50 μL，得質(zhì)量濃度分別均為500、300、250、200、50、40、25、20、10 ng/mL 的校正標樣。取上述校正標樣，按“2.4”項下方法處理后，再按“2.1”“2.2”項下條件進樣分析，記錄峰面積。以3 種待測成分的色譜峰峰面積（Y）對其質(zhì)量濃度（X）進行線性回歸，得各成分的回歸方程。結(jié)果（表2）表明，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸檢測質(zhì)量濃度的線性范圍均為10～500 ng/mL（R 2 均超過0.991），LLOQ均為10 ng/mL。

2.5.3 殘留效應(yīng)

取“2.5.2”項下線性范圍上限質(zhì)量濃度的校正標樣（阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸質(zhì)量濃度均為500 ng/mL）和空白血漿樣品，按“2.4”項下方法處理（處理空白血漿樣品時，以同體積的甲醇代替內(nèi)標溶液）后，依次按“2.1”“2.2”項下條件進樣，以估計各待測成分的殘留效應(yīng)（即在各待測成分對應(yīng)的保留時間處，空白血漿樣品與LLOQ質(zhì)控血漿樣品中各色譜峰峰面積的比值）。結(jié)果顯示，在空白血漿樣品中，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的殘留效應(yīng)均符合2020 年版《中國藥典》（四部）通則的相關(guān)要求。

2.5.4 精密度與準確度試驗

按“2.3.1”項下方法配制相應(yīng)質(zhì)量濃度的阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸混合對照品溶液，再按“2.5.2”項下方法配制上述3 種成分LLOQ、低、中、高質(zhì)量濃度（均為10、30、100、400 ng/mL，下同）的質(zhì)控血漿樣品，每質(zhì)量濃度平行6 份，按“2.4”項下方法處理后，再按“2.1”“2.2”項下條件進樣測定，考察日內(nèi)精密度；連續(xù)測定3 d，考察日間精密度。精密度以相對標準偏差（RSD）表示；準確度以實測質(zhì)量濃度與理論質(zhì)量濃度的比值表示。結(jié)果（表3）顯示，各待測成分日內(nèi)、日間精密度試驗的RSD成分均低于15%，準確度為85.8%～113.6%，提示該方法精密度和準確度均良好。

2.5.5 基質(zhì)效應(yīng)與提取回收率試驗

按“2.5.4”項下方法配制阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控血漿樣品，按“2.4”項下方法處理后，再按“2.1”“2.2”項下條件進樣分析，記錄峰面積（A）。取空白血漿，加3 倍體積的甲醇沉淀蛋白，離心后取上清液（具體操作見“2.4”項）；以此上清液為基質(zhì)，制備與前述質(zhì)量濃度相同的樣品溶液，按“2.1”“2.2”項下條件進樣分析，記錄峰面積（B）。取阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸對照品各適量，用甲醇溶解、稀釋，制備與前述質(zhì)量濃度相同的樣品溶液，按“2.1”“2.2”項下條件進樣分析，記錄峰面積（C）。每質(zhì)量濃度平行6 份，按下式計算基質(zhì)效應(yīng)和提取回收率：基質(zhì)效應(yīng)＝B/C×100%，提取回收率＝A/B×100%；再以各待測成分的基質(zhì)效應(yīng)與內(nèi)標的基質(zhì)效應(yīng)之比表示各成分的內(nèi)標歸一化基質(zhì)因子。結(jié)果（表4）顯示，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的內(nèi)標歸一化基質(zhì)因子的RSD均小于6%，提取回收率試驗的RSD均不高于5.1%，符合2020 年版《中國藥典》（四部）通則的相關(guān)要求。

2.5.6 稀釋效應(yīng)的考察

結(jié)合“2.3.1”“2.5.2”項下方法配制阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸質(zhì)量濃度均為800 ng/mL 的血漿樣品，用空白血漿稀釋2 倍，并以此稀釋倍數(shù)平行制備6 份，按“2.4”項下方法處理后，再按“2.1”“2.2”項下方法進樣分析，記錄峰面積并根據(jù)隨行標準曲線計算樣品中各待測成分的質(zhì)量濃度。結(jié)果顯示，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸實測質(zhì)量濃度與理論質(zhì)量濃度的偏差分別為－3.90%～1.10%（RSD 為1.8%）、－1.76%～8.29%（RSD 為3.31%）、－10.25%～4.41%（RSD為5.49%），符合2020 年版《中國藥典》（四部）通則的相關(guān)要求。

2.5.7 穩(wěn)定性試驗

按“2.5.4”項下方法配制阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控血漿樣品，每質(zhì)量濃度平行6份，考察其按“2.4”項下方法處理后在自動進樣盤（4 ℃）內(nèi)放置12 h、反復(fù)凍融（－80 ℃～室溫）3 次、室溫下放置12 h、－80 ℃下放置7 d 的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，在上述條件下，各待測成分實測質(zhì)量濃度的偏差均在±15% 內(nèi)，提示樣品穩(wěn)定性良好。

2.6 藥動學(xué)實驗

根據(jù)體重將健康未孕的雌鼠分為對照組和HMG組，每組6 只。對照組雌鼠保持正常飲食，HMG組雌鼠依據(jù)本課題組前期方法構(gòu)建HMG模型：于雌鼠后腿交替肌內(nèi)注射苯甲酸雌二醇0.5 mg/kg，每天1 次，連續(xù)25d；隨后，肌內(nèi)注射黃體酮4 mg/kg，每天1 次，連續(xù)5 d，以建立HMG模型（注射后，若其乳頭較對照組明顯增大則表明模型復(fù)制成功）[14]。造模后，對照組和HMG組雌鼠禁食過夜，于次日以1.485 g/kg[按成人臨床等效劑量（每次10 mL，每天3 次，按生藥量計每人16.5 g/d）換算，以水為溶劑]的劑量灌胃香芍散結(jié)口服液，每天1 次，連續(xù)7 d。分別于在首次給藥前（0 h）以及末次給藥后5、15、30 min 和1、2、4、8、12、24 h 經(jīng)雌鼠眼底靜脈叢取血0.5mL[15]，置于含肝素鈉的離心管中，以5 000 r/min 離心10min，分離血漿，于－80 ℃下保存，備用。

取各組大鼠血漿樣品，按“2.4”項下方法處理后，再按“2.1”“2.2”項下條件進樣測定，記錄峰面積并根據(jù)隨行標準曲線計算血漿中阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的質(zhì)量濃度（測定芍藥苷含量時，部分樣品需要稀釋后進樣）。采用GraphPad Prism 9.5.1 軟件繪制3 種入血成分的平均藥時曲線（圖1）。結(jié)果顯示，在對照組和HMG組雌鼠體內(nèi)，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的血藥濃度均隨時間的延長而降低。

采用Phoenix WinNonlin 8.1 軟件的非房室模型計算各組大鼠的藥動學(xué)參數(shù)，包括藥時曲線下面積（AUC0－24 h、AUC0－∞）、平均滯留時間（MRT0－∞）、半衰期（t1/2）、達峰時間（tmax）、峰濃度（cmax）。采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)均以xˉ±s 表示，將AUC、cmax進行對數(shù)轉(zhuǎn)換后再進行t 檢驗，對AUC、t1/2、MRT進行t 檢驗，對tmax進行秩和檢驗。檢驗水準α＝0.05。

結(jié)果（表5）顯示，與對照組比較，HMG組雌鼠體內(nèi)阿魏酸的AUC0－24 h、AUC0－∞、cmax均顯著升高（P＜0.05），而該成分其余藥動學(xué)參數(shù)組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；芍藥苷的AUC0－24 h、AUC0－∞、MRT0－∞、t1/2、cmax均略有升高或延長，但各藥動學(xué)參數(shù)組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；迷迭香酸的AUC0－24 h、MRT0－∞均顯著升高或延長（P＜0.05），而該成分其余藥動學(xué)參數(shù)組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

中藥藥動學(xué)是研究中藥活性成分體內(nèi)代謝動力學(xué)特征的一門學(xué)科，可為探索中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、成分間相互作用、配伍機制及炮制機制等關(guān)鍵科學(xué)問題提供理論依據(jù)[16]。液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)因靈敏度高、特異性強而被廣泛應(yīng)用于中藥多組分含量測定及藥動學(xué)研究領(lǐng)域[17]。近年來，由于質(zhì)譜技術(shù)的不斷進步，高分辨質(zhì)譜被逐漸應(yīng)用于多組分的定量分析中。高分辨質(zhì)譜獨特的MRMHR模式除具有分辨率、精密度、靈敏度高的優(yōu)點外，還兼具低分辨質(zhì)譜的多響應(yīng)監(jiān)測能力[18]?；诖耍狙芯恳訳PLC-Q/TOF-MS技術(shù)的MRMHR模式為基礎(chǔ)，探索構(gòu)建了中藥復(fù)方香芍散結(jié)口服液3種主要入血成分（阿魏酸、芍藥苷和迷迭香酸）的血藥濃度測定方法。

香芍散結(jié)口服液的臨床療效確切[7]，研究其入血成分（阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸）在正常及病理狀態(tài)下的藥動學(xué)特點，是闡釋該藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制的關(guān)鍵?？紤]到非房室模型僅假設(shè)藥物末端以單指數(shù)消除，不受經(jīng)典房室模型的限制，對大部分藥物都適用，故本研究選擇了這一模型[19]，對比分析了阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸在正常大鼠和HMG模型大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征。結(jié)果顯示，給予香芍散結(jié)口服液后，與對照組比較，HMG組大鼠體內(nèi)阿魏酸的AUC0－24 h、AUC0－∞、cmax均顯著升高，其余藥動學(xué)參數(shù)無明顯差異；芍藥苷的藥動學(xué)參數(shù)除tmax外均呈上升或延長的趨勢，但組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；迷迭香酸的AUC0－24 h、MRT0－∞均顯著升高或延長。上述結(jié)果提示，在HMG病理狀態(tài)下，香芍散口服液入血成分的體內(nèi)暴露量有所增加，部分成分（如迷迭香酸）的消除速率降低，可能與該狀態(tài)下激素水平對藥物成分吸收和代謝的影響有關(guān)[15，20]。通過查閱文獻，筆者認為3 種入血成分藥動學(xué)參數(shù)變化的原因可能與以下因素有關(guān)：阿魏酸可通過膽汁分泌進入腸道而被重新吸收，從而形成腸肝循環(huán)，而高劑量的雌激素可使膽汁分泌增加，從而延長阿魏酸在體內(nèi)的作用時間[21]；芍藥苷可能被P-糖蛋白泵出，而雌激素會抑制P-糖蛋白表達，從而使芍藥苷在體內(nèi)停留的時間更長[22]；此外，迷迭香酸一般經(jīng)有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1 轉(zhuǎn)運和排泄，而雌激素減少可下調(diào)其表達，從而延長迷迭香酸的在體時間[23]。由于香芍散結(jié)口服液組成復(fù)雜，其入血成分及其他活性成分的體內(nèi)行為尚有待進一步完善。

綜上所述，本研究基于UPLC-Q/TOF-MS技術(shù)建立了同時測定香芍散結(jié)口服液入血成分阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸血藥濃度的定量分析方法，并將其應(yīng)用于藥動學(xué)研究。藥動學(xué)結(jié)果提示，在HMG病理條件下，香芍散結(jié)口服液中阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的體內(nèi)暴露量均有所增加，其中迷迭香酸的體內(nèi)滯留時間明顯延長。上述結(jié)果為進一步開展香芍散結(jié)口服液治療HMG的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制研究奠定了理論基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2024-07-26 修回日期：2025-01-19）

（編輯：張元媛）