關(guān)鍵詞糖皮質(zhì)激素；過敏反應(yīng)；支氣管哮喘；地塞米松；臨床特征

糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、免疫抑制作用，在臨床中廣泛用于支氣管哮喘、過敏性疾病、自身免疫性疾病、器官移植術(shù)后、結(jié)締組織疾病的治療，尤其在支氣管哮喘急性期控制病情、穩(wěn)定期預(yù)防發(fā)作方面發(fā)揮著重要作用[1―4]。然而，近年來國內(nèi)外偶見關(guān)于糖皮質(zhì)激素過敏的文獻報道，筆者在臨床中也收治過1例支氣管哮喘合并慢性阻塞性肺疾病發(fā)生糖皮質(zhì)激素過敏的患者，這似乎與其抗炎、抗過敏特性相矛盾。糖皮質(zhì)激素過敏雖在一般人群中罕見，但在反復(fù)使用糖皮質(zhì)激素的患者中并不少見，其可能表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等癥狀，也可能表現(xiàn)為原有疾病治療無效或加重[5―9]。糖皮質(zhì)激素過敏主要分為給藥后＜1h發(fā)生的即刻過敏反應(yīng)和給藥后≥1h發(fā)生的非即刻過敏反應(yīng)，其中即刻過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.3%～0.5%[9]。鑒于糖皮質(zhì)激素過敏可能造成支氣管哮喘患者病情加重，給臨床治療帶來潛在挑戰(zhàn)，故有必要分析糖皮質(zhì)激素過敏患者的臨床特征，并為合并支氣管哮喘的患者提供防治策略。本文收集了陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）過往20年可疑糖皮質(zhì)激素過敏患者的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)合1例典型案例分析糖皮質(zhì)激素過敏的臨床特征，以期為支氣管哮喘合并糖皮質(zhì)激素過敏患者提供治療及預(yù)防策略。

1 可疑糖皮質(zhì)激素過敏病例的回顧性分析

1.1 資料與方法

1.1.1 研究對象

通過新一代大數(shù)據(jù)平臺及集成醫(yī)療終端，回顧性收集2002年5月1日至2022年4月30日我院可疑糖皮質(zhì)激素過敏住院患者的臨床資料，以及其間住院患者總?cè)藬?shù)和支氣管哮喘住院患者總?cè)藬?shù)?？梢商瞧べ|(zhì)激素過敏患者納入標(biāo)準(zhǔn)：病程記錄描述了對糖皮質(zhì)激素過敏。支氣管哮喘患者納入標(biāo)準(zhǔn)：符合相應(yīng)版本（1997、2003、2008、2016、2020年版）支氣管哮喘防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[10―14]。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會審批通過，倫理批號為（B）KY2024269。

1.1.2 方法

統(tǒng)計可疑糖皮質(zhì)激素過敏住院患者的基本信息[包括患者性別、年齡、入院科室、免疫球蛋白E（IgE）檢測、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)等]，糖皮質(zhì)激素使用種類及途徑，糖皮質(zhì)激素過敏臨床表現(xiàn)、診斷及治療，以及可疑糖皮質(zhì)激素過敏住院發(fā)生率（可疑糖皮質(zhì)激素過敏患者數(shù)/住院患者總?cè)藬?shù)×100%）、可疑糖皮質(zhì)激素過敏合并支氣管哮喘發(fā)生率（可疑糖皮質(zhì)激素過敏合并支氣管哮喘患者數(shù)/支氣管哮喘住院患者總?cè)藬?shù)×100%）。

1.1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料滿足正態(tài)分布時以x±s表示，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比（%）表示，進行描述性統(tǒng)計分析。

1.2 結(jié)果

1.2.1 可疑糖皮質(zhì)激素過敏患者的基本信息

過去20年，我院共有250例可疑糖皮質(zhì)激素過敏患者，患者平均年齡（50.34±14.95）歲。女性患者140例（56.00%），年齡12～79歲，平均（49.07±14.05）歲；男性患者110例（44.00%），年齡10～83歲，平均（51.95±15.94）歲。入院科室內(nèi)科118例（47.20%）[心血管內(nèi)科30例（12.00%），呼吸內(nèi)科16例（6.40%），神經(jīng)內(nèi)科15例（6.00%），消化內(nèi)科12例（4.80%），中醫(yī)與風(fēng)濕免疫科11例（4.40%），老年科9例（3.60%），腎內(nèi)科8例（3.20%），內(nèi)分泌科7例（2.80%），血液內(nèi)科5例（2.00%），腫瘤科5例（2.00%）]，其他?？?5例（30.00%），外科57例（22.80%）。患者住院首次血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)正常197例（78.80%），降低36例（14.40%），升高17例（6.80%）?；颊咴摯巫≡簝H6例檢查了IgE，其中IgE水平正常4例，升高2例。

1.2.2 糖皮質(zhì)激素使用種類及途徑

250例可疑糖皮質(zhì)激素過敏患者中，170例患者（68.00%）對地塞米松過敏，37例（14.80%）對潑尼松過敏，31例（12.40%）對其他激素（包括不能明確類型的激素，如甲潑尼龍、布地奈德、曲安奈德、糠酸莫米松、倍他米松、可的松、鹵米松等）過敏（表1）。238例患者（95.20%）對1種糖皮質(zhì)激素過敏，12例（4.80%）對2種糖皮質(zhì)激素過敏。明確記錄糖皮質(zhì)激素使用途徑者10例，其中靜脈使用6例，口服4例。其中有1例患者靜脈推注地塞米松過敏，口服地塞米松不過敏；還有1例患者口服甲潑尼龍、地塞米松過敏，而甲潑尼龍、地塞米松斑貼試驗陰性。

1.2.3 部分可疑糖皮質(zhì)激素過敏患者的臨床表現(xiàn)

250例患者中，僅有32例明確記錄了糖皮質(zhì)激素過敏的臨床表現(xiàn)，其余臨床表現(xiàn)記錄不詳。32例患者中，臨床表現(xiàn)為皮疹12例，皮膚瘙癢8例，面部浮腫5例，全身浮腫4例，呼吸困難2例，面部發(fā)紅2例，全身出汗2例，休克1例，面部發(fā)熱1例，膿皰1例，全身乏力1例，四肢冰涼1例，黑朦暈厥1例，耳鳴1例，心悸1例，胸悶1例，氧飽和度下降1例，惡心嘔吐1例，胃部不適1例，吞咽梗阻1例（部分患者有多種臨床表現(xiàn)）。有6例患者同時伴有皮疹及皮膚瘙癢。

1.2.4 可疑糖皮質(zhì)激素過敏患者的診斷及治療

筆者判定“可疑糖皮質(zhì)激素過敏”主要基于患者病程記錄中描述“對糖皮質(zhì)激素過敏”。針對糖皮質(zhì)激素過敏的治療，在32例記錄了糖皮質(zhì)激素過敏臨床表現(xiàn)的患者中，停用糖皮質(zhì)激素后緩解8例，其余為對癥治療，包括使用異丙嗪后緩解3例，使用氯雷他定后緩解1例，使用葡萄糖酸鈣后緩解1例，上述病例均未立即使用其他糖皮質(zhì)激素抗過敏治療。對于可疑糖皮質(zhì)激素過敏合并支氣管哮喘的患者，在支氣管哮喘的后續(xù)治療中，基本仍需更換其他類型的糖皮質(zhì)激素來控制病情。

1.2.5 可疑糖皮質(zhì)激素過敏患者住院發(fā)生率及合并支氣管哮喘發(fā)生率

2002年5月1日至2022年4月30日，我院住院患者總?cè)藬?shù)為1332547例，患者可疑糖皮質(zhì)激素過敏住院發(fā)生率為0.019%。250例可疑糖皮質(zhì)激素過敏患者中，10例（4.00%）合并支氣管哮喘，其中女性9例，男性1例。同期，支氣管哮喘住院患者總?cè)藬?shù)為4984例，其中可疑糖皮質(zhì)激素過敏合并支氣管哮喘發(fā)生率為0.201%。

2 典型案例分析

2.1 患者病史

現(xiàn)分享筆者收治的1例支氣管哮喘合并慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生糖皮質(zhì)激素過敏案例，以加深對這類患者藥物治療的認(rèn)識?；颊?，女，73歲，以“反復(fù)咳嗽、喘息”為主要臨床表現(xiàn)，平素使用“布地奈德福莫特羅粉吸入劑、噻托溴銨吸入粉霧劑、孟魯司特鈉片”控制病情。近1年因咳嗽、喘息反復(fù)加重，多次使用“注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉”后出現(xiàn)皮疹或伴瘙癢，經(jīng)抗過敏治療后皮疹好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)因咳嗽、喘息加重十余天于2021年11月8日收入我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院?；颊呒韧小案哐獕?、腦出血、左側(cè)肢體偏癱、左側(cè)股骨頸骨折、外周動脈粥樣硬化”病史，有“左氧氟沙星、頭孢類藥物”過敏史，無吸煙、飲酒史，家族史無特殊。入院查體：體溫36.2℃，脈搏79次/min，呼吸19次/min，血壓117/64mmHg（1mmHg＝133.322Pa）；骶尾部見面積10cm×10cm的Ⅰ期壓瘡；雙肺呼吸音減弱，未聞及明顯干濕啰音；左側(cè)肢體肌力0級。入院查血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)0.71×109L－1，吸入物和食入物變應(yīng)原均陰性，抗核抗體檢查、自身抗體譜檢查均陰性，胸部CT示雙肺慢性支氣管炎表現(xiàn)。初步診斷：（1）支氣管哮喘（急性發(fā)作期）；（2）慢性阻塞性肺疾病急性加重期。

2.2 治療經(jīng)過

患者入院后行口服甲潑尼龍片激發(fā)試驗，呈陽性（圖1），表現(xiàn)為四肢及臀部皮疹，經(jīng)口服鹽酸左西替利嗪片后皮疹消退；行口服醋酸地塞米松片激發(fā)試驗，呈陽性（圖1），表現(xiàn)為雙上肢皮疹；行口服醋酸潑尼松片、硫酸沙丁胺醇片、氨茶堿片激發(fā)試驗，均呈陰性；行甲潑尼龍片、醋酸地塞米松片、醋酸潑尼松片、硫酸沙丁胺醇片、氨茶堿片斑貼試驗，均呈陰性?；颊呓?jīng)吸氧，吸入用布地奈德混懸液及吸入用異丙托溴銨溶液霧化，二羥丙茶堿注射液解痙平喘等治療，咳嗽、喘息好轉(zhuǎn)出院。1個月后電話隨訪，患者訴使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑及孟魯司特鈉片控制病情，無咳嗽、喘息、皮疹、瘙癢等表現(xiàn)。

2.3 案例小結(jié)

根據(jù)該患者既往病史以及藥物激發(fā)試驗結(jié)果等，綜合考慮存在糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍片、醋酸地塞米松片）過敏，且抗組胺治療有效。糖皮質(zhì)激素是治療支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病的常用藥物，其主要用作抗炎和抗過敏。然而，部分患者在使用糖皮質(zhì)激素后可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，甚至延誤病情。對此類情況，應(yīng)及時停用可疑致敏藥物，予以對癥處理，并酌情完善皮膚試驗和（或）藥物激發(fā)試驗，以明確致敏糖皮質(zhì)激素，并篩選安全的替代藥物。

3 討論

3.1 糖皮質(zhì)激素過敏發(fā)生機制及發(fā)生率分析

由于糖皮質(zhì)激素的抗炎、抗過敏及免疫抑制作用，其廣泛用于過敏性疾病、支氣管哮喘的治療。但與其藥理機制矛盾的是，糖皮質(zhì)激素本身也可能造成過敏。糖皮質(zhì)激素過敏在一般人群中發(fā)生率極低，屬于罕見病，過敏機制不明。其可能機制包括：（1）糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)可能與循環(huán)血清蛋白穩(wěn)定結(jié)合，成為穩(wěn)定的過敏原[15]；（2）糖皮質(zhì)激素過敏反應(yīng)可能是由IgE介導(dǎo)的，糖皮質(zhì)激素中的賦形劑也可能具有免疫原性[16]；（3）盡管糖皮質(zhì)激素分子本身不會致敏，但其降解產(chǎn)物可能會導(dǎo)致過敏反應(yīng)[17]。我院過去20年糖皮質(zhì)激素過敏住院發(fā)生率為0.019%，其中女性多于男性，平均年齡（50.34±14.95）歲，與Baeck等[18]的報道基本一致。國外多項研究表明，全身性使用糖皮質(zhì)激素過敏的發(fā)生率約為0.3%[5]，局部使用糖皮質(zhì)激素引起過敏性接觸性皮炎的發(fā)生率為0.20%～5.98%[19―20]，糖皮質(zhì)激素斑貼試驗陽性率為0.52%[20]。

3.2 糖皮質(zhì)激素過敏種類及使用途徑分析

本研究表明，糖皮質(zhì)激素類藥物過敏中，地塞米松過敏占比最高，其次為潑尼松，而Sheth等[5]的研究指出，氫化可的松、潑尼松和甲潑尼龍是最常見的引起過敏反應(yīng)的皮質(zhì)類固醇。究其原因，可能與不同國家的醫(yī)療政策和法規(guī)、醫(yī)療資源的可獲得性、臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床需求和治療指南、科研進展和新劑型開發(fā)、患者教育和依從性、文化差異和認(rèn)知、經(jīng)濟因素不同有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者僅對1種糖皮質(zhì)激素過敏。在用藥途徑上，有患者靜脈使用糖皮質(zhì)激素過敏、口服不過敏，有患者口服糖皮質(zhì)激素過敏、斑貼試驗陰性，這與王桂菊[6]、Borja等[21]的個案報道相符。以上提示，在臨床工作中使用地塞米松及潑尼松時應(yīng)警惕過敏反應(yīng)。其次，若患者對糖皮質(zhì)激素的某種使用途徑過敏，可考慮更換其他使用途徑。

3.3 糖皮質(zhì)激素過敏臨床表現(xiàn)分析

本研究中，僅32例患者病歷記錄了糖皮質(zhì)激素過敏的臨床表現(xiàn)，數(shù)據(jù)缺失較多。分析原因，考慮與醫(yī)療工作者對糖皮質(zhì)激素過敏認(rèn)識不足、不夠重視有關(guān)，但根據(jù)有限的數(shù)據(jù)進行分析仍有一定的參考價值。我院數(shù)據(jù)顯示，糖皮質(zhì)激素過敏臨床表現(xiàn)多樣，患者主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢，少部分患者還可出現(xiàn)呼吸困難、黑朦暈厥甚至休克等較為嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，這與Sheth等[5]、Laberge等[19]的報道基本一致。在個案報道中，還有部分患者表現(xiàn)為原有疾病治療無效或加重[5，7―8]。因此，在使用糖皮質(zhì)激素時應(yīng)注意觀察患者有無皮疹、瘙癢、呼吸困難等表現(xiàn)，若患者在使用糖皮質(zhì)激素后原有疾病無緩解，甚至加重，應(yīng)考慮存在糖皮質(zhì)激素過敏的可能。

3.4 糖皮質(zhì)激素過敏的診斷及檢測標(biāo)準(zhǔn)

目前，國內(nèi)外尚無國際公認(rèn)的糖皮質(zhì)激素過敏診斷標(biāo)準(zhǔn)，故以“中國藥品不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)”、Naranjo分類及臨床診斷為主。且目前國內(nèi)外尚無比較權(quán)威的糖皮質(zhì)激素過敏檢測“金標(biāo)準(zhǔn)”，藥物激發(fā)試驗、斑貼試驗、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)檢測、IgE檢測可考慮作為參考方法[5]，但上述檢測手段在臨床工作中容易被忽略。

3.5 糖皮質(zhì)激素過敏合并支氣管哮喘的治療及預(yù)防

我院可疑糖皮質(zhì)激素過敏合并支氣管哮喘發(fā)生率較低，為0.201%，但糖皮質(zhì)激素作為治療支氣管哮喘的常用藥物，一旦引起過敏反應(yīng)，就有可能導(dǎo)致患者病情加重，甚至發(fā)生死亡的風(fēng)險。對于這種情況的治療與預(yù)防，根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻報道，筆者總結(jié)了以下幾點：（1）用藥前詳細(xì)詢問患者病史，了解既往有無過敏史及糖皮質(zhì)激素過敏史。（2）用藥后密切觀察患者有無過敏表現(xiàn)，詳細(xì)觀察、判斷可疑藥物。（3）出現(xiàn)過敏表現(xiàn)后及時停用可疑藥物。（4）抗過敏治療選擇抗組胺藥物，如西替利嗪、氯雷他定等，以緩解過敏癥狀；對于嚴(yán)重過敏反應(yīng)，如過敏性休克，應(yīng)立即給予腎上腺素皮下或肌內(nèi)注射，并采取其他必要的急救措施；待過敏癥狀緩解后，可考慮使用其他種類或劑型的糖皮質(zhì)激素。（5）對于哮喘的治療，待過敏癥狀緩解，征得患者同意后，可進行皮膚試驗、IgE檢測或藥物激發(fā)試驗篩選安全的糖皮質(zhì)激素[5]；或者嘗試改變糖皮質(zhì)激素使用途徑，如對靜脈用糖皮質(zhì)激素過敏而對吸入用糖皮質(zhì)激素不過敏的患者，可以增加吸入用糖皮質(zhì)激素的劑量或頻率[8]；也可使用其他解痙平喘藥物，如β受體激動劑、茶堿類藥物、抗膽堿能藥物[7―8]；還可應(yīng)用免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等）輔助或替代治療[6，22―23]。

4 結(jié)語

糖皮質(zhì)激素過敏臨床罕見，其機制并不完全清楚。雖然過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)多以皮疹、皮膚瘙癢等輕度反應(yīng)為主，但由于使用糖皮質(zhì)激素的患者基數(shù)龐大，不能忽視個別患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的，甚至危及生命的過敏反應(yīng)。支氣管哮喘患者如發(fā)生糖皮質(zhì)激素過敏，可考慮更換其他糖皮質(zhì)激素、改變糖皮質(zhì)激素使用途徑、對癥治療、應(yīng)用免疫抑制劑輔助或替代治療等。