關(guān)鍵詞胃癌；抗腫瘤藥物；化療；免疫治療；靶向治療；手術(shù)；專家共識(shí)

胃癌（gastriccancer，GC）是全世界發(fā)病率較高的腫瘤之一，患者的5年生存率僅約20%[1]。我國胃癌的發(fā)病人數(shù)和病死人數(shù)均居世界首位，分別約占43.9%和48.6%[2]。據(jù)2019－2021年中國腫瘤生存數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國胃癌5年標(biāo)化相對(duì)生存率為35.2%[3]。靶向、免疫治療等新型治療模式的出現(xiàn)，一定程度上改善了患者的預(yù)后。但由于胃癌異質(zhì)性強(qiáng)、生物學(xué)行為差、整體預(yù)后不良，因此，規(guī)范化藥物治療具有十分重要的作用。為提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)胃癌的規(guī)范化用藥，為臨床醫(yī)師提供指導(dǎo)性用藥參考，進(jìn)而延長患者生存時(shí)間，改善患者生存質(zhì)量，經(jīng)臨床專家編寫和審定，最終形成《胃癌藥物治療專家共識(shí)》（以下簡稱共識(shí)）。

1 共識(shí)制定方法

本共識(shí)由重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)化療學(xué)組和重慶市醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)腫瘤罕見病疑難病專委會(huì)共同發(fā)起，由重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科作為牽頭單位，組織重慶市內(nèi)49家醫(yī)院的73名臨床專家編寫和審定。所有參編專家均具有10年以上腫瘤?？乒ぷ鹘?jīng)歷，其中高級(jí)職稱占比86.3%，博士占比67.8%。

本共識(shí)采用名義群體法，由重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科專家組成員共同討論確定編寫大綱。編寫組專家針對(duì)大綱涉及內(nèi)容進(jìn)行系統(tǒng)檢索，參考文獻(xiàn)通過PubMed、WebofScience、Embase、CochraneLibrary、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫及國際會(huì)議途徑獲取，檢索時(shí)間為建庫至2024年5月14日。通過對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析、歸納及總結(jié)，并根據(jù)我國現(xiàn)狀、臨床需求和研究證據(jù)初步擬定推薦建議。編寫及審定專家采用線上和線下相結(jié)合的會(huì)議形式經(jīng)過多輪討論，對(duì)推薦建議進(jìn)行修訂，以投票形式確定最終共識(shí)內(nèi)容和推薦等級(jí)。本共識(shí)推薦等級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見表1。

2 共識(shí)內(nèi)容

本共識(shí)內(nèi)容包括胃癌的圍手術(shù)期藥物治療、晚期轉(zhuǎn)移性胃癌一線藥物治療、晚期轉(zhuǎn)移性胃癌二線藥物治療、晚期胃癌三線及三線以上藥物治療、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的藥物治療等部分組成。本共識(shí)中的腫瘤分期參考國際胃癌研究協(xié)會(huì)第8版TNM分期，共識(shí)內(nèi)容所涉及的胃癌部位不包括胃食管結(jié)合部（gastroesophagealjunction，GEJ）。胃癌治療流程圖見圖1～圖4。

2.1 圍手術(shù)期藥物治療

2.1.1 圍手術(shù)期新輔助藥物治療

胃癌圍手術(shù)期新輔助藥物治療是為了使腫瘤縮小、降低腫瘤分期、提高胃癌根治率、延長患者生存時(shí)間、提高患者的生存質(zhì)量。韓國的PRODIGY研究是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，納入了Ⅱ～ⅢC期的胃癌患者，使用多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧（DOS）作為新輔助化療對(duì)比單藥替吉奧（S-1）輔助化療，結(jié)果顯示DOS新輔助化療提升了患者的3年無進(jìn)展生存（progression-freesurvival，PFS）率，但其中亞組分析發(fā)現(xiàn)Ⅱ期患者獲益不顯著[4]。我國Ⅲ期臨床研究RESOLVE納入cT4aN+M0或cT4bNxM0胃癌患者，結(jié)果顯示與卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）相比，使用新輔助S-1+奧沙利鉑（SOX）化療的患者有更高的3年無疾病生存（disease-freesurvival，DFS）率（62.2%vs.54.7%，P＝0.045）和5年總生存（overallsurvival，OS）率（60.0%vs.52.1%，P＝0.049）[5]。MATCH研究對(duì)比了DOS和SOX用于新輔助治療，結(jié)果表明DOS方案化療提高了胃癌患者的主要病理緩解（majorpathologicresponse，MPR）率（25.4%vs.11.8%，P＝0.035）、R0切除率（78.9%vs.61.8%，P＝0.024），但3年P(guān)FS率（52.3%vs.35.0%，P＝0.065）和3年OS率（57.5%vs.49.2%，P＝0.114）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。FLOT4-AIO研究報(bào)道了多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FLOT）對(duì)比表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶（ECF）/希羅達(dá)（ECX）用于新輔助治療，結(jié)果表明前者提高了9%的5年OS率，中位生存期（mOS）延長了15個(gè)月[7]。對(duì)于僅有腹腔游離癌細(xì)胞學(xué)陽性（CY1P0）的患者，一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述結(jié)果顯示經(jīng)新輔助治療后細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰的患者OS得到改善（HR＝0.64，P＜0.0001）。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示腹腔化療聯(lián)合手術(shù)對(duì)比單純手術(shù)，可提高CY1P0患者的5年生存率[8]。而對(duì)于肉眼可見的腹膜轉(zhuǎn)移患者（P1），化療很難消滅所有的微轉(zhuǎn)移灶[9]。因此，若無明顯化療禁忌，除P1的Ⅲ期患者均應(yīng)考慮行新輔助化療。

ICIs聯(lián)合治療在新輔助治療中顯現(xiàn)出一定的應(yīng)用前景。KEYNOTE-585研究對(duì)比了帕博利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療，結(jié)果顯示ICIs聯(lián)合化療顯著地提高了患者的病理完全緩解（pathologicalcompleteremission，pCR）率（P＜0.05），也可改善患者的無事件生存期（event-freesurvival，EFS），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。MATTERHORN研究證實(shí)與安慰劑相比，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案新輔助治療可顯著改善患者的pCR率（19%vs.7%，P＜0.00001），且提高了達(dá)到pT0期和pN0期的患者比例，但目前EFS數(shù)據(jù)尚未公布[11]。DRAGONIV/AHEAD-G208研究顯示，阿帕替尼、卡瑞利珠單抗聯(lián)合SOX化療較單純化療組pCR率顯著得到了提升（18.3%vs.5.0%，P＜0.0001），且在所有亞組中均有獲益[12]。

此外，對(duì)于dMMR/MSI-H的局部進(jìn)展期可切除胃癌患者，GERCORNEONIPIGA研究使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為新輔助治療方案，pCR率達(dá)到58.6%[13]。INFINITY研究中，MSI-H的可切除胃癌患者使用曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗作為新輔助治療方案，pCR率為60%、MPR率為80%[14]。DANTE研究納入了可手術(shù)的胃癌患者，使用阿替利珠單抗聯(lián)合FLOT化療作為新輔助治療方案，MSI-H亞組患者的pCR率為63%[15]。因此，對(duì)于dMMR/MSI-H的可切除胃癌患者，目前多個(gè)Ⅰ～Ⅱ期研究結(jié)果初步顯示了免疫治療作為新輔助治療的有效性。

共識(shí)意見1（專家推薦率：93.2％；推薦等級(jí)：2級(jí)）：無手術(shù)禁忌的Ⅱ期胃癌患者建議直接手術(shù)，不推薦進(jìn)行新輔助治療；Ⅲ期患者（P1除外）應(yīng)考慮行新輔助化療，方案可選擇DOS、SOX、FLOT、XELOX、氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑（FOLFOX），也可考慮參加免疫聯(lián)合新輔助治療的臨床研究；對(duì)于CY1P0的腹膜轉(zhuǎn)移患者可考慮聯(lián)合腹腔灌注化療；對(duì)于dMMR/MSI-H可切除的局部進(jìn)展期胃癌患者，新輔助治療推薦免疫聯(lián)合治療。

2.1.2 圍手術(shù)期術(shù)后輔助藥物治療

胃癌圍手術(shù)期術(shù)后輔助治療的目的是通過消滅殘留癌細(xì)胞來降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長患者的生存時(shí)間。2006年，ACTS-GC試驗(yàn)證實(shí)胃癌D2根治術(shù)后Ⅱ期或Ⅲ期患者S-1單藥輔助化療3年OS率為80.1%，而未行術(shù)后輔助化療的3年OS率僅為70.1%，使S-1單藥在日本成為胃癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[16]。2012年，韓國CLASSIC試驗(yàn)結(jié)果顯示，XELOX方案術(shù)后輔助化療6個(gè)月可延長Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者的無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-freesurvival，RFS）[17]。我國的Ⅲ期RESOLVE研究顯示，對(duì)于cT4aN+M0或者cT4bNanyM0胃癌患者，D2根治術(shù)后接受8個(gè)周期XELOX或SOX輔助化療患者的3年DFS率分別為51.1%和56.5%，但兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其5年OS率及DFS率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。

JACCROGC-07研究是一項(xiàng)對(duì)比Ⅲ期胃癌患者R0切除術(shù)后給予S-1單藥治療1年和S-1+多西他賽治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其結(jié)果表明，術(shù)后給予S-1口服1年+多西他賽治療7個(gè)周期可改善患者的3年RFS率（65.9%vs.49.5%，P＜0.001）[18]。因此，推薦S-1+多西他賽雙藥方案作為Ⅲ期胃癌患者術(shù)后輔助化療方案之一，S-1單藥方案可作為某些患者希望避免發(fā)生多西他賽相關(guān)不良事件（例如脫發(fā)）的推薦方案。Ⅲ期試驗(yàn)ARTIST2的結(jié)果顯示，對(duì)于D2根治術(shù)后pⅡ/Ⅲ期胃癌患者，與S-1單藥持續(xù)1年比較，術(shù)后輔助化療使用SOX方案6個(gè)月可顯著延長患者的DFS（HR＝0.692，P＝0.042）[19]。因此，對(duì)于pⅡ/Ⅲ期胃癌患者根治術(shù)后推薦使用包含S-1單藥或聯(lián)合方案進(jìn)行輔助化療，對(duì)pⅢ期患者優(yōu)先推薦S-1聯(lián)合方案治療。

ATTRACTION-5研究證實(shí)胃癌D2根治術(shù)或更廣泛的淋巴結(jié)清掃后的Ⅲ期胃癌患者行輔助納武利尤單抗+化療與安慰劑+化療的3年RFS率分別為68.4%和65.3%，無復(fù)發(fā)生存的風(fēng)險(xiǎn)比為0.90（P＝0.44）；但在亞組分析中細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmedcelldeathligand1，PD-L1）腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（tumorproportionscore，TPS）≥1%的患者能夠在納武利尤單抗+化療中顯著獲益（HR＝0.33）[20]。因此，對(duì)于PD-L1表達(dá)陽性的患者，PD-1單抗聯(lián)合治療對(duì)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有重要臨床意義。

專家共識(shí)2（專家推薦率：94.5％；推薦等級(jí)：2級(jí)）：輔助化療適用于胃癌D2根治術(shù)后病理分期為Ⅱ期及Ⅲ～ⅣA期的患者；Ⅱ期患者推薦S-1單藥輔助化療，或兩藥聯(lián)合方案輔助化療；Ⅲ～ⅣA期胃癌患者推薦SOX、S-1+多西他賽、氟尿嘧啶類藥物+鉑類等兩藥聯(lián)合方案；兩藥聯(lián)合治療推薦時(shí)限為6個(gè)月，單藥化療推薦時(shí)限為1年；對(duì)于PD-L1表達(dá)陽性的Ⅲ期患者，術(shù)后可考慮免疫聯(lián)合化療。

2.1.3 新輔助+輔助藥物治療

新近研究表明，與單純新輔助或者輔助治療相比，新輔助治療+輔助治療胃癌能提高手術(shù)R0切除率，改善術(shù)后生存時(shí)間，且不增加安全方面的風(fēng)險(xiǎn)。RESOLVE研究旨在比較D2根治術(shù)后使用XELOX或SOX方案與圍手術(shù)期使用SOX方案的療效和安全性[5]。該研究2023年公布的5年隨訪結(jié)果顯示，對(duì)于cT4aN+M0或T4bN0M0局部進(jìn)展期胃癌患者，與XELOX方案輔助治療相比，圍手術(shù)期的新輔助+輔助治療方案（3個(gè)周期SOX新輔助化療+5個(gè)周期SOX方案輔助化療+3個(gè)周期S-1單藥維持治療）可改善患者5年OS率（60.0%vs.52.1%，P＝0.049），顯著降低21%的死亡風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，圍手術(shù)期SOX方案序貫S-1單藥維持治療可作為局部進(jìn)展期胃癌患者的新選擇。另外，同期報(bào)道的PRODIGY研究顯示，對(duì)于cT2～3N+M0或T4NanyM0的局部進(jìn)展期胃癌，與S-1單藥輔助化療相比，術(shù)前3個(gè)周期DOS新輔助化療加上術(shù)后8個(gè)周期S-1單藥可將PFS提高29%，5年P(guān)FS率分別為60.6%和56%，8年P(guān)FS率分別為55.8%和43.2%[4]。

專家共識(shí)3（專家推薦率：86.3％；推薦等級(jí)：2級(jí)）：對(duì)于cT4aN+M0或T4bN0M0局部進(jìn)展期胃癌患者，可推薦圍手術(shù)期SOX方案序貫S-1單藥維持治療；對(duì)于cT2～3N+M0或T4NanyM0的局部進(jìn)展期胃癌患者，可推薦術(shù)前3個(gè)周期DOS方案新輔助化療加術(shù)后8個(gè)周期S-1單藥化療。

2.2 晚期轉(zhuǎn)移性胃癌一線藥物治療

晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療，需根據(jù)患者的HER2、MMR/MSI狀態(tài)、PD-L1、緊密連接蛋白18.2（Claudin18.2，CLDN18.2）等表達(dá)情況選擇相應(yīng)的全身藥物治療；根據(jù)病情可選擇聯(lián)合姑息性手術(shù)、放療、介入等局部或者營養(yǎng)治療等來獲得更好的生存期和生存質(zhì)量。

2.2.1 HER2陽性患者

HER2陽性指免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）3+或者IHC2+且免疫熒光原位雜交檢測HER2擴(kuò)增陽性。KEYNOTE-811研究結(jié)果提示，對(duì)于PD-L1聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（combinedpositivescore，CPS）≥1（以下簡稱為PD-L1CPS）的HER2陽性胃癌患者，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療[奧沙利鉑/順鉑+5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）/卡培他濱]的療效優(yōu)于曲妥珠單抗+化療，能延長mPFS（10.9個(gè)月vs.7.3個(gè)月，HR＝0.71）和mOS（20.0個(gè)月vs.15.7個(gè)月，HR＝0.81）；而對(duì)于PD-L1CPS＜1的患者，該方案則無獲益[21]。ToGA研究結(jié)果顯示，對(duì)初治HER2陽性的晚期轉(zhuǎn)移性胃腺癌患者，曲妥珠單抗+5-FU/卡培他濱+順鉑較單純化療顯著增加了生存獲益（mOS：13.8個(gè)月vs.11.1個(gè)月，P＝0.00046）[22]。EVIDENCE研究提示，對(duì)于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案[XELOX、順鉑+氟尿嘧啶（PF）、順鉑+卡培他濱、多西他賽/紫杉醇+鉑類+氟尿嘧啶類]中，曲妥珠單抗與XELOX方案的聯(lián)合應(yīng)用療效最佳，mOS達(dá)34.6個(gè)月[23]。

專家共識(shí)4（專家推薦率：91.8％；推薦等級(jí)：2級(jí)）：HER2陽性的晚期胃癌的一線治療，PD-L1CPS≥1時(shí)，推薦帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+奧沙利鉑/順鉑+5-FU/卡培他濱方案；PD-L1CPS＜1時(shí)，推薦曲妥珠單抗+奧沙利鉑/順鉑+5-FU/卡培他濱方案。

2.2.2 HER2陰性患者

（1）對(duì)于PD-L1CPS≥5或腫瘤區(qū)域陽性（tumorareapositivity，TAP）評(píng)分≥5%的患者，GEMSTONE-303、CheckMate-649、ORIENT-16等多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)給予化療聯(lián)合免疫治療，可以提高患者的mPFS和mOS。2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）公布的GEMSTONE-303研究結(jié)果提示，舒格利單抗+XELOX可顯著改善患者的mPFS（7.62個(gè)月vs.6.08個(gè)月，P＜0.0001）和mOS（15.64個(gè)月vs.12.65個(gè)月，P＝0.0060），且PD-L1CPS評(píng)分越高的患者獲益越明顯。CheckMate-649研究結(jié)果顯示，在PD-L1CPS≥5的亞組分析中，F(xiàn)OLFOX/XELOX方案聯(lián)合納武利尤單抗較單純化療延長了患者的mPFS（7.7個(gè)月vs.6.05個(gè)月，P＜0.0001）和mOS（14.4個(gè)月vs.11.1個(gè)月，P＜0.0001）[24]。ORIENT-16研究表明，對(duì)于PD-L1CPS≥5的患者，XELOX+信迪利單抗對(duì)比單純化療顯著延長了其mPFS（7.7個(gè)月vs.5.8個(gè)月，P＝0.0002）和mOS（18.4個(gè)月vs.12.9個(gè)月，P＝0.0023），將客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）從48.4%提高至58.2%；對(duì)于PD-L1CPS≥10的患者，也可選擇XELOX/PF聯(lián)合帕博利珠單抗治療[25]。KEYNOTE-859研究結(jié)果顯示，XELOX/PF聯(lián)合帕博利珠單抗組的mOS比化療聯(lián)合安慰劑組更長（12.9個(gè)月vs.11.5個(gè)月，P＜0.0001），其中PD-L1CPS≥10的患者OS獲益更為顯著（15.7個(gè)月vs.11.8個(gè)月，P＜0.0001）[26]。RATIONALE-305研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗+XELOX/PF對(duì)比單純化療顯著延長了PD-L1TAP評(píng)分≥5%的患者的mPFS（7.2個(gè)月vs.5.9個(gè)月，P＜0.001）和mOS（17.2個(gè)月vs.12.6個(gè)月，P＝0.006），且在各亞組中使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療均能獲益[27]。

（2）PD-L1CPS＜5或不能檢出的患者，免疫聯(lián)合化療未顯示出治療優(yōu)勢。CheckMate-649研究結(jié)果顯示，PD-L1CPS＜5的亞組中，納武利尤單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療沒有為患者帶來生存獲益（mOS：HR＝0.950，mPFS：HR＝0.95）[24]。ORIENT-16研究結(jié)果顯示，在PDL1CPS＜5的亞組中，信迪利單抗聯(lián)合化療組的mOS為11.7個(gè)月，而單純化療組為12.0個(gè)月[25]。因此，針對(duì)PDL1CPS＜5或不能檢出的患者，建議選擇以化療為主的治療方案。一線化療方案通常選擇奧沙利鉑/順鉑+5-FU或者紫杉醇+5-FU；多西他賽+順鉑+5-FU（DCF/mDCF）三藥聯(lián)合方案只適合于體能狀況好且腫瘤負(fù)荷較大的患者；體能狀況較差的患者可選擇氟尿嘧啶或紫杉醇類單藥方案[28]。GO2研究結(jié)果顯示，減量的XELOX方案療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，為70歲以上老年體弱的胃癌患者提供了減量化療的依據(jù)[29]。

（3）對(duì)于CLDN18.2陽性且HER2陰性的患者，SPOTLIGHT研究顯示，佐妥昔單抗聯(lián)合氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑（mFOLFOX6）與單純化療相比能為患者帶來生存獲益（mPFS：10.61個(gè)月vs.8.67個(gè)月，P＝0.0066；mOS：18.23個(gè)月vs.15.54個(gè)月，P＝0.0053）[30]。GLOW研究[31]結(jié)果顯示，佐妥昔單抗聯(lián)合XELOX組的mPFS及mOS顯著高于單純化療組（mPFS：8.21個(gè)月vs.6.80個(gè)月，P＝0.0007；mOS：14.39個(gè)月vs.12.16個(gè)月，P＝0.0118）[31]。但佐妥昔單抗在我國暫未獲批上市，且CLDN18.2表達(dá)通過免疫組化檢測，目前尚無統(tǒng)一的陽性判讀標(biāo)準(zhǔn)，故推薦CLDN18.2陽性且HER2陰性的患者可參加相關(guān)臨床研究治療。

專家共識(shí)5（專家推薦率：100％；推薦等級(jí)：1級(jí)）：HER2陰性晚期胃癌的一線治療，PD-L1CPS≥5或TAP評(píng)分≥5%時(shí)，推薦XELOX或PF方案化療聯(lián)合ICIs；PD-L1CPS＜5、TAP評(píng)分＜5%或不能檢出的患者，推薦以化療為主的治療方案。

2.2.3 dMMR/MSI-H患者

dMMR/MSI-H胃癌約占晚期胃癌的6%[32]。KEYNOTE-062Ⅲ期研究結(jié)果顯示，在MSI-H/PD-L1CPS≥1胃癌亞組的50例患者中，接受帕博利珠單抗組mOS未達(dá)到，而化療組mOS為8.5個(gè)月，提示免疫單藥療效優(yōu)于單純化療，長期生存獲益明顯[33]。CheckMate-649Ⅲ期研究結(jié)果提示，在MSI-H亞組中，納武利尤單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療可改善患者的mOS（38.7個(gè)月vs.12.3個(gè)月，HR＝0.34）[24]。NOLIMIT研究為一項(xiàng)Ⅱ期研究，評(píng)價(jià)了納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗作為MSI-H晚期胃腺癌或GEJ腺癌一線治療的療效，納入了29例患者，ORR為62.1%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）達(dá)到79.3%，mPFS為13.8個(gè)月，mOS未達(dá)到[34]。

專家共識(shí)6（專家推薦率：84.9％；推薦等級(jí)：2級(jí)）：對(duì)于dMMR/MSI-H晚期胃癌患者，推薦帕博利珠單抗單藥或納武利尤單抗聯(lián)合化療/伊匹木單抗治療。

2.3 晚期轉(zhuǎn)移性胃癌二線藥物治療

德國腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)開展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了伊立替康作為晚期胃癌患者二線治療方案的療效[35]。該研究結(jié)果表明，與最佳對(duì)癥支持治療相比，伊立替康延長了患者mOS（4.0個(gè)月vs.2.4個(gè)月，P＝0.012）。此外，COUGAR-02研究證實(shí)了多西他賽在延長晚期胃癌患者二線治療后的mOS方面的優(yōu)越性（5.2個(gè)月vs.3.6個(gè)月，P＝0.01）[36]。在WJOG4007G的Ⅲ期研究中，紫杉類藥物與伊立替康在晚期胃癌二線治療的療效對(duì)比中顯示出相當(dāng)?shù)寞熜В╩PFS：3.6個(gè)月vs.2.3個(gè)月，P＝0.33；mOS：9.5個(gè)月vs.8.4個(gè)月，P＝0.38）[37]。BIRIP研究是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估伊立替康聯(lián)合順鉑與伊立替康單藥治療在一線治療失敗后的晚期胃癌患者中的療效[38]。該研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案在提高患者的mPFS方面優(yōu)于單藥治療（3.8個(gè)月vs.2.8個(gè)月，P＝0.0398），然而，mOS在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（10.7個(gè)月vs.10.1個(gè)月，P＝0.9823）。

在REGARDⅢ期臨床試驗(yàn)中，研究者對(duì)雷莫西尤單抗作為晚期胃腺癌或GEJ腺癌患者的二線治療方案進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，雷莫西尤單抗能顯著延長患者的mOS（5.2個(gè)月vs.3.8個(gè)月，P＝0.0473）[39]。RAINBOW研究是一項(xiàng)全球多中心的Ⅲ期研究，探討了雷莫西尤單抗與紫杉醇聯(lián)合治療方案在治療對(duì)鉑類和氟尿嘧啶類藥物一線治療無效的轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃腺癌及GEJ腺癌患者中的療效[40]。該研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用紫杉醇相比，雷莫西尤單抗的加入顯著提升了患者的mPFS（4.4個(gè)月vs.2.9個(gè)月，P＜0.0001）和mOS（9.63個(gè)月vs.7.36個(gè)月，P＝0.0169）。同時(shí)，RAINBOW-AsiaⅢ期研究中90%的患者來自我國，結(jié)果顯示雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇較紫杉醇單藥顯著延長患者的mPFS[41]。該項(xiàng)研究的結(jié)果與RAINBOW研究相一致，顯示出顯著的生存獲益和良好的耐受性。

FRUTIGAⅢ期研究旨在評(píng)價(jià)呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇對(duì)比安慰劑聯(lián)合紫杉醇在接受含氟尿嘧啶或鉑類一線化療后失敗的晚期胃腺癌或GEJ腺癌患者中的療效以及患者的安全性[42]。結(jié)果顯示呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇顯著提高了患者的mPFS（5.55個(gè)月vs.2.73個(gè)月，P＜0.0001）和mOS（9.56個(gè)月vs.7.85個(gè)月，P＝0.0233）。

NCT03903705是一項(xiàng)旨在評(píng)估呋喹替尼與信迪利單抗聯(lián)合療法在初治或經(jīng)治的晚期胃腺癌及GEJ腺癌患者中療效的臨床研究[43]。該研究結(jié)果顯示，該聯(lián)合療法的ORR達(dá)到了72.2%、DCR達(dá)到了100%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mediandurationofresponse，mDoR）為10.3個(gè)月、mPFS為11.0個(gè)月。

對(duì)于HER2陽性的晚期胃癌患者的二線治療，JFMC45-1102Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在既往治療失敗且未曾接受過曲妥珠單抗治療的患者群體中，曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)合療法的mOS達(dá)到了17.1個(gè)月，而mPFS為5.1個(gè)月，ORR為37%[44]。DESTINY-Gastric02Ⅱ期研究評(píng)價(jià)了德曲妥珠單抗（trastuzumabderuxtecan）治療HER2陽性且經(jīng)一線含曲妥珠單抗方案治療失敗的胃癌患者的療效，結(jié)果顯示該治療方案的ORR為41.8%，mPFS為5.6個(gè)月[45]。

一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)對(duì)恩沃利單抗在標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效的dMMR/MSI-H晚期實(shí)體瘤患者中的療效進(jìn)行了評(píng)估，共納入18例二線及以上胃癌患者，結(jié)果顯示ORR為55.6%，12個(gè)月的OS率為83.3%[46]。RATIONALE209研究納入了74例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSI-H/dMMR晚期惡性腫瘤患者，結(jié)果顯示接受替雷利珠單抗治療的患者群體ORR達(dá)到34.9%，其中8例胃癌患者有1例達(dá)到完全緩解（completeremission，CR）和4例達(dá)到部分緩解（partialremission，PR）[47]。另一項(xiàng)前瞻性臨床研究則納入了68例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的MSI-H/dMMR晚期惡性腫瘤患者予以斯魯利單抗治療，結(jié)果顯示ORR為39.7%，12個(gè)月的DoR率達(dá)到了92.1%、OS率達(dá)到了74.5%[48]；其中3例接受過二線治療的胃癌受試者中位隨訪時(shí)間為7.16個(gè)月，1例達(dá)到PR。

專家共識(shí)7（專家推薦率：87.7％；推薦等級(jí)：2級(jí)）：晚期胃癌患者二線治療，推薦紫杉醇聯(lián)合雷莫西尤單抗/呋喹替尼，亦可選擇呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗或紫杉類/伊立替康單藥治療；對(duì)于HER2陽性的晚期胃癌患者，如之前未接受過曲妥珠單抗治療，可考慮曲妥珠單抗與紫杉醇的聯(lián)合療法；經(jīng)一線含曲妥珠單抗方案治療失敗的胃癌患者可考慮德曲妥珠單抗治療。對(duì)于dMMR/MSIH的晚期胃癌患者，如既往未接受過PD-1或PD-L1抑制劑治療，可推薦使用恩沃利單抗、替雷利珠單抗或斯魯利單抗。

2.4 晚期胃癌三線及三線以上藥物治療

晚期胃癌進(jìn)展迅速、預(yù)后差，三線治療選擇有限，后線治療以靶向治療、免疫治療、單藥化療或者最佳支持治療為主。

一項(xiàng)Ⅱ期研究C008納入125例二線及以上標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER2IHC2+/3+晚期胃癌患者，研究結(jié)果提示維迪西妥單抗組的ORR為24.8%，中位OS達(dá)到7.9個(gè)月[49]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示甲磺酸阿帕替尼較安慰劑組在三線治療中顯著延長了晚期胃癌患者的mPFS（2.6個(gè)月vs.1.8個(gè)月，P＜0.001）及mOS（6.5個(gè)月vs.4.7個(gè)月，P＝0.015）[50]。DESTINY-Gastric01是一項(xiàng)研究德曲妥珠單抗用于經(jīng)二線及以上治療失敗的HER2陽性晚期胃癌或GEJ腺癌患者的Ⅱ期試驗(yàn)，共納入187例患者，主要為韓國和日本人群，結(jié)果顯示德曲妥珠單抗組較化療組的ORR（51.3%vs.14.3%，P＜0.0001）和mPFS（5.6個(gè)月vs.3.5個(gè)月，P＝0.0003）顯著提升[51]。該項(xiàng)研究結(jié)果初次驗(yàn)證了德曲妥珠單抗在晚期胃癌后線治療中獲益。另一項(xiàng)在我國開展的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)DESTINYGastric06評(píng)價(jià)了德曲妥珠單抗在既往二線治療進(jìn)展的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ腺癌的安全性和療效，結(jié)果顯示HER2陽性胃癌或GEJ腺癌患者的mDoR、mPFS和mOS分別為7.9個(gè)月、5.7個(gè)月和10.2個(gè)月，提示德曲妥珠單抗在我國人群中同樣可以延長晚期胃癌患者的生存時(shí)間，且安全性良好[52]。最新的一項(xiàng)Ⅰ期研究共納入113例經(jīng)二線及以上治療失敗的CLDN18.2陽性晚期胃或GEJ癌患者，結(jié)果顯示抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drugconjugate，ADC）藥物CMG901治療后總體ORR為33%，DCR為70%，同時(shí)安全性可耐受[53]。

在胃癌三線治療中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用也有前瞻性研究結(jié)果支持，其中，ATTRACTION-2研究結(jié)果顯示，相較于安慰劑，納武利尤單抗能延長胃癌患者的mOS（5.26個(gè)月vs.4.14個(gè)月，P＜0.0001）[54]。

TAGSⅢ期研究評(píng)價(jià)了曲氟尿苷替匹嘧啶（trifluridineandtipiracilhydrochloride，TAS-102）用于經(jīng)治二線及以上治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌和GEJ腺癌的療效，研究結(jié)果顯示，TAS-102相較安慰劑延長了患者的mOS（5.7個(gè)月vs.3.6個(gè)月，P＝0.0003）和mPFS（2.0個(gè)月vs.1.7個(gè)月，P＜0.0001）[55]。

專家共識(shí)8（專家推薦率：83.6％；推薦等級(jí)：2級(jí)）：晚期胃癌三線治療根據(jù)患者體能狀況評(píng)分和既往用藥來綜合確定，靶向治療可選擇阿帕替尼，HER2陽性患者也可選擇維迪西妥單抗、德曲妥珠單抗；既往未經(jīng)免疫治療的患者推薦納武利尤單抗單藥治療；化療可選擇TAS-102。

2.5 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的藥物治療

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是全身化療[56]。研究已證實(shí)采用全身化療效果明顯優(yōu)于最佳支持療法，且氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類的兩藥化療方案比單藥化療效果更為顯著，副作用也小于三藥治療方案[57]。Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照SPIRITS研究亞組分析顯示，一線使用替吉奧聯(lián)合順鉑方案（SP）與替吉奧單藥相比，顯著延長了晚期胃癌患者mOS（13.0個(gè)月vs.11.0個(gè)月，P＝0.04）；亞組結(jié)果顯示，SP方案對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移的患者療效更好（HR＝0.52，P＝0.02）[58]。一項(xiàng)Ⅲ期G-SOX臨床試驗(yàn)對(duì)SOX方案和SP方案的療效及安全性進(jìn)行了對(duì)比探究，分組研究結(jié)果表明對(duì)于有腹膜轉(zhuǎn)移的患者，SOX治療方案表現(xiàn)出更佳的療效（P＝0.032），同時(shí)也顯示出較高的安全性[59]。RATIONALE-305研究顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療顯著延長了PD-L1陽性（TAP評(píng)分≥5%）局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的mOS（17.2個(gè)月vs.12.6個(gè)月，HR＝0.74，P＝0.006）；亞組分析顯示對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移的患者，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組的總生存期均優(yōu)于單純化療組（HR＝0.80）[27]。這為晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的全身治療提供了新的選擇。

腹腔化療是治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵策略，包括術(shù)前腹腔化療（intraperitonealchemotherapy，IPC）以及術(shù)中廣泛腹腔灌洗（extensiveintraoperativeperitoneallavage，EIPL）。一項(xiàng)Meta分析表明，手術(shù)聯(lián)合IPC治療較單純手術(shù)可有效提高5年生存率（RR＝3.10）、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（OR＝0.45），而在IPC聯(lián)合EIPL治療方案中，獲益進(jìn)一步增加（RR＝6.19，OR＝0.13）[60]。日本PHOENIX-GC研究比較了胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的一線治療，該研究分為SP全身化療組和替吉奧+紫杉醇全身化療聯(lián)合紫杉醇腹腔灌注（IP）組，結(jié)果IP組未能顯示總體人群的生存獲益（mOS：17.7個(gè)月vs.15.2個(gè)月，P＝0.08）；但是將腹水因素進(jìn)行校正后發(fā)現(xiàn)，IP組生存獲益顯著（mOS：17.7個(gè)月vs.14.3個(gè)月，P＝0.022），且IP組的腹腔游離癌細(xì)胞（freecancercell，F(xiàn)CC）轉(zhuǎn)陰的比例明顯高于SP組（76%vs.33%）[61]。紫杉醇分子量大，屬于脂溶性藥品，通過淋巴系統(tǒng)吸收較為緩慢，治療后腹腔不易出現(xiàn)粘連，因此該藥可實(shí)現(xiàn)多次腹腔內(nèi)給藥，是較理想的腹腔內(nèi)化療藥物。目前國內(nèi)外眾多的研究結(jié)果也證實(shí)，5-FU、順鉑、紫杉醇、多西他賽以及奧沙利鉑對(duì)于胃癌惡性腹腔積液有一定療效[62―66]。腹腔灌注化療可以聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗[67]和溶瘤病毒[68―69]、銅綠假單胞菌、紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架[70]等生物制劑增加療效。綜上，推薦腹腔灌注治療作為全身系統(tǒng)化療的補(bǔ)充治療方案，對(duì)合并有癥狀的腹水，可考慮腹水引流和腹腔灌注化療。

專家共識(shí)9（專家推薦率：76.7％；推薦等級(jí)：2級(jí)）：對(duì)于體能狀況良好的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，可選擇聯(lián)合化療方案；對(duì)體能狀況評(píng)分較差的患者予以單藥化療。腹腔灌注化療可作為全身系統(tǒng)化療的補(bǔ)充治療方案，腹腔化療常用的藥物包括紫杉醇、多西他賽、順鉑和奧沙利鉑等。

3 結(jié)語

在腫瘤精準(zhǔn)診療時(shí)代，胃癌的藥物治療即化療、免疫治療、靶向治療等具有重要的地位及作用。然而，臨床上常用藥物的療效有限，遠(yuǎn)未滿足治療需求。因此，未來需要探索創(chuàng)新藥物，優(yōu)化藥物使用模式，同時(shí)結(jié)合其他治療方式如放療、介入、灌注、中醫(yī)中藥等，以提高患者的療效。

胃癌作為全身性疾病，病因及機(jī)制復(fù)雜、異質(zhì)性強(qiáng)，不同病理類型、不同分期的胃癌治療原則也不一樣，因此全程管理至關(guān)重要，在每一個(gè)治療節(jié)點(diǎn)都需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinaryteam，MDT）共同參與指導(dǎo)臨床用藥。隨著基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究的發(fā)展，胃癌新型藥物治療領(lǐng)域，特別是針對(duì)新型靶點(diǎn)的藥物的臨床研究正在進(jìn)行，如針對(duì)HER2靶點(diǎn)的ADC藥物率先帶來突破，其次，CLDN18.2ADC藥物的初步探索帶來有希望的臨床獲益，而靶向人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblastcellsurfaceantigen2，TROP2）、表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）、人表皮生長因子受體3（humanepidermalgrowthfactorreceptor3，HER3）等分子的ADC藥物也在胃癌領(lǐng)域積極探索中，未來可期。參與上述相關(guān)臨床研究有可能使患者獲得新型的治療方法，為患者帶來新的希望。