[摘 要] 聚左旋乳酸（PLLA）是一種具有良好生物相容性、可生物降解的高分子聚合物，具有促進(jìn)膠原蛋白再生和皮膚修復(fù)的作用。但對(duì)聚左旋乳酸微球注射后引起的反應(yīng)機(jī)理研究尚不足，且對(duì)PLLA的研究多為面部醫(yī)美方向。本文闡述了聚左旋乳酸微球在再生醫(yī)美領(lǐng)域的作用反應(yīng)機(jī)制及代謝途徑，同時(shí)綜述了聚左旋乳酸在面部、頸部、胸部、臀部、腹部、四肢醫(yī)美方面的臨床應(yīng)用進(jìn)展，并對(duì)注射PLLA后的不良反應(yīng)進(jìn)行了總結(jié)，提出了PLLA在醫(yī)美領(lǐng)域發(fā)展的新方向。

[關(guān)鍵詞] 聚左旋乳酸；PLLA微球；再生醫(yī)美

[中圖分類(lèi)號(hào)] R622 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1004-4949（2024）20-0191-04

Reaction Mechanism of Poly-L-lactic Acid of Regenerative Medicine in Aesthetic Field and its Clinical Application Progress

YANG Yan， WU Lihong， SHI Quan

（Shanghai Dongli Great Health Research Institute Co.， Ltd.， Shanghai 200062， China）

[Abstract] Poly-L-lactic acid （PLLA） is a biodegradable polymer with good biocompatibility， which can promote collagen regeneration and skin repair. However， the research on the reaction mechanism caused by the injection of poly-L-lactic acid microspheres is still insufficient， and the research on PLLA is mostly in the direction of facial medical beauty. In this paper， the reaction mechanism and metabolic pathway of PLLA microspheres in regenerative medicine in aesthetic field were described. At the same time， the clinical application of PLLA in facial， neck， chest， buttocks， abdomen and limbs was reviewed. The adverse reactions after injection of PLLA were summarized， and a new direction for the development of PLLA in the field of medical aesthetics was proposed.

[Key words] Poly-L-lactic acid； PLLA microspheres； Regenerative medicine in aesthetic field

皮膚衰老是人體正常的生理過(guò)程，可引發(fā)面部皮膚外觀(guān)與結(jié)構(gòu)的根本變化。皮膚填充劑可修復(fù)軟組織損失及較深的靜態(tài)皺紋或褶皺[1]，具有創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便、修復(fù)效果明顯、恢復(fù)時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)。目前市場(chǎng)上的填充物種類(lèi)較多，主要有自體脂肪、膠原蛋白、透明質(zhì)酸、羥基磷灰石鈣等[2]。然而，這些傳統(tǒng)的可注射式真皮填充物在注射后代謝迅速，只能產(chǎn)生暫時(shí)的修復(fù)效果，需要反復(fù)注射。同時(shí)由于生物相容性差，可能會(huì)增加炎癥和其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。人們更渴望能改善內(nèi)源性衰老、促進(jìn)組織及蛋白再生的填充劑。聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid， PLLA）是一種可生物降解的醫(yī)美再生材料，能刺激人體組織再生[4]；其在可溶解縫合線(xiàn)、骨內(nèi)植入物和軟組織填充物等臨床領(lǐng)域已安全應(yīng)用超30年。近幾年，隨著聚乳酸面部填充劑的問(wèn)世，聚左旋乳酸在皮膚修復(fù)和再生醫(yī)美領(lǐng)域的潛力逐漸顯現(xiàn)[5]，但對(duì)于聚左旋乳酸微球注射后引起的反應(yīng)機(jī)理研究尚不足，且對(duì)PLLA的研究多為面部醫(yī)美方向。本綜述詳細(xì)介紹了PLLA微球在再生醫(yī)美領(lǐng)域的作用反應(yīng)機(jī)制及代謝途徑，同時(shí)對(duì)PLLA在面部、頸部、胸部、臀部、腹部、四肢醫(yī)美方面的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 PLLA微球作用反應(yīng)機(jī)制

PLLA微球注射后能刺激宿主產(chǎn)生亞臨床異物炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致微球被包裹，隨后發(fā)生纖維增生，進(jìn)而促進(jìn)Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的合成[6]。PLLA微球的直徑在40～63 μm。該粒徑不會(huì)堵塞注射器針頭，且避免了微球被真皮巨噬細(xì)胞吞噬或通過(guò)毛細(xì)血管壁[6，7]。注射PLLA后會(huì)立即發(fā)生蛋白質(zhì)吸附，接著是中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、巨噬細(xì)胞粘附與攻擊，而后發(fā)生基質(zhì)沉淀及纖維增生[8]。隨著時(shí)間的推移，炎癥反應(yīng)減弱、PLLA降解、膠原蛋白合成，PLLA促進(jìn)膠原蛋白合成已在動(dòng)物模型和人體研究中得到證實(shí)[6]。

注射初期患者面部會(huì)出現(xiàn)浮腫，這是由于注射微球懸液引發(fā)的物理性腫脹，會(huì)在幾小時(shí)至幾天內(nèi)消退。注射3周內(nèi)微球會(huì)被包裹；在注射后1個(gè)月內(nèi)PLLA微球會(huì)被單核巨噬細(xì)胞、異物細(xì)胞和淋巴細(xì)胞包圍[9]。在3個(gè)月時(shí)，炎癥反應(yīng)會(huì)減弱，膠原纖維數(shù)量開(kāi)始增加[10]。在6個(gè)月時(shí)，隨著膠原蛋白的不斷增加，巨噬細(xì)胞和纖維細(xì)胞的數(shù)量繼續(xù)減少，此時(shí)炎癥反應(yīng)已恢復(fù)到基線(xiàn)水平[11]。在注射后8～24個(gè)月內(nèi)，在PLLA微球的外圍能顯著觀(guān)察到Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白不斷增加[6]。注射后PLLA微球會(huì)逐步被降解，在1、3、6個(gè)月時(shí)分別降解6%、32%和58%，并通過(guò)與乳酸相同的代謝途徑安全降解[9]。由此可見(jiàn)，PLLA微球注射后通過(guò)亞臨床異物炎癥反應(yīng)，促進(jìn)膠原蛋白再生，且注射后可安全降解，是一種具有良好生物相容性的再生材料。

2 PLLA臨床應(yīng)用

2009年，PLLA獲FDA批準(zhǔn)用于矯正鼻唇溝輪廓缺陷以及細(xì)紋、皺紋。2014年韓國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)愛(ài)塑美（Aeshefill）注射用聚左旋乳酸上市。2021年中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)長(zhǎng)春圣博瑪“聚乳酸面部填充劑”上市，主要用于鼻唇溝皺紋的填充與糾正；同年愛(ài)美客左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠（童顏針）獲批上市。除用于面部適應(yīng)癥外，PLLA還被用于身體治療，主要包括身體輪廓、瘢痕和面部外側(cè)區(qū)域，如頸部、胸部、臀部、腹部、四肢等治療。

2.1 面部醫(yī)美應(yīng)用 PLLA填充劑在皮膚病學(xué)及醫(yī)學(xué)美容學(xué)中可用于面部年輕化，以治療面部容量組織缺失、減少面部皺紋，具有廣泛的發(fā)展與應(yīng)用潛能。李俊杰等[12]的一項(xiàng)研究表明，9例面部求美者在使用聚左旋乳酸微針導(dǎo)入治療后面部棕色斑指數(shù)明顯降低。從3D鏡像對(duì)比可見(jiàn)面部治療求美者膚色提亮，色素團(tuán)塊減淡。Schierle CF等[13]對(duì)106例接受PLLA治療的受試者進(jìn)行100%隨訪(fǎng)研究，發(fā)現(xiàn)PLLA治療可有效改善面部淚槽、中面、顴區(qū)、鼻唇皺褶、頜前區(qū)、下頜邊緣的體積缺陷，促進(jìn)面部軟組織再生，受試者滿(mǎn)意度為99.1%。以上研究表明PLLA在醫(yī)美面部年輕化領(lǐng)域具有良好應(yīng)用前景。

2.2 頸部和胸部醫(yī)美應(yīng)用 一項(xiàng)研究中臨床醫(yī)師對(duì)3例頸部治療受試者總體評(píng)價(jià)，PLLA治療后1例為1級(jí)輕微改善；2例為2級(jí)中度改善；3例求美者通過(guò)照片均可以看出術(shù)后頸部橫紋的改善，褶皺減輕[12]。在一項(xiàng)針對(duì)歐洲2131例受試者進(jìn)行的大型回顧性研究中，64例接受了PLLA治療頸部和胸部（1～2.5瓶/次，5 ml/瓶），結(jié)果顯示95%的受試者對(duì)長(zhǎng)達(dá)30個(gè)月的治療結(jié)果感到滿(mǎn)意[14]。在另一項(xiàng)對(duì)568例受試者的研究中，包括162例頸部治療和72例胸部治療受試者，經(jīng)過(guò)3次治療，DGS評(píng)分（分別為7.5和7.8）獲得了良好的結(jié)果[15]。由此可見(jiàn)，PLLA在頸部和胸部年輕化顯示出良好的療效和安全性。

2.3 臀部醫(yī)美應(yīng)用 臀部在身體吸引力中占有重要作用，一直被認(rèn)為是與生育能力和健康狀況相關(guān)的女性美標(biāo)準(zhǔn)。隨著年齡的增長(zhǎng)、體重減輕或疾病狀態(tài)，皮膚會(huì)失去彈性，臀部皮下脂肪的流失會(huì)導(dǎo)致該區(qū)域的體積減少和臀部下垂。最近的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)31例接受PLLA治療（臀部和大腿0.5～1瓶，12 ml/瓶）的患者進(jìn)行觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)治療后3、6個(gè)月關(guān)于脂肪團(tuán)外觀(guān)的GAIS（全球?qū)徝栏纳屏勘恚╋@著改善[16]。在一項(xiàng)對(duì)24例中度至重度脂肪團(tuán)患者進(jìn)行的脂肪團(tuán)嚴(yán)重程度量表研究中，先進(jìn)行皮下切除術(shù)，用于站立姿勢(shì)的深度凹陷和肌肉放松，然后進(jìn)行PLLA治療（每次0.5～1瓶/臀，12 ml/瓶）；由3名獨(dú)立評(píng)估員對(duì)GAIS進(jìn)行評(píng)估，60%的患者達(dá)到了極好的改善，92%的患者滿(mǎn)意或非常滿(mǎn)意[17]，提示PLLA在改善臀部外觀(guān)方面表現(xiàn)出良好的治療效果。

2.4 腹部醫(yī)美應(yīng)用 腹部在保護(hù)內(nèi)臟器官、呼吸和身體運(yùn)動(dòng)方面起著至關(guān)重要的作用。腹部外觀(guān)也能反映人們的生活方式、狀況、自我意識(shí)和活力情況。隨著年齡的增長(zhǎng)、體重的增加/減輕，肌肉和腹部皮膚會(huì)失去緊致度。在中度至重度腹部皮膚松弛的情況下，通常建議手術(shù)（腹部整形術(shù)和吸脂術(shù)）。一項(xiàng)針對(duì)50歲以下女性接受1～3次治療的案例研究顯示，PLLA給藥后12個(gè)月以上，皮膚質(zhì)量和質(zhì)地、腹部松弛和輪廓得到持久的明顯改善，患者滿(mǎn)意度高[18]。在另一項(xiàng)研究中，PLLA治療腹部后超過(guò)90%患者的GAIS改善[19]，提示PLLA表現(xiàn)出良好的安全性，未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。以上兩項(xiàng)研究說(shuō)明PLLA在改善腹部松弛方面效果較為良好。

2.5 四肢醫(yī)美應(yīng)用 一項(xiàng)針對(duì)45例大腿皮膚松弛和具脂肪團(tuán)表現(xiàn)的患者治療研究中顯示，17例在接受PLLA治療后6～8周GAIS改善高達(dá)81.3%，所有患者均滿(mǎn)意（1瓶/次，10 ml/瓶），持續(xù)長(zhǎng)達(dá)2年[19]。在李俊杰等[12]的研究中，1例手部治療患者為1級(jí)輕微改善，顯示細(xì)紋減少，褶皺減輕，所有患者未出現(xiàn)過(guò)敏、色素沉著等不良反應(yīng)。Mazzuco R等[19]的另一項(xiàng)前瞻性研究表明，20例接受PLLA治療的患者在治療3次（4瓶/次，7～15 ml/瓶）后，皮膚松弛及手臂脂肪團(tuán)外觀(guān)改善了100%。以上研究表明PLLA治療在四肢抗皺抗衰及手臂脂肪團(tuán)外觀(guān)改善方面效果較好。

2.6 PLLA不良反應(yīng) PLLA是由乳酸聚合而成，其基本單位乳酸彼此發(fā)生酯化反應(yīng)形成長(zhǎng)鏈，提供穩(wěn)定、強(qiáng)韌的聚合結(jié)構(gòu)，其性狀呈現(xiàn)介于液體與膠體之間的半膠體狀態(tài)[20]。PLLA在人體內(nèi)代謝分解的過(guò)程中不產(chǎn)生毒性或有害物質(zhì)，最終代謝為水與二氧化碳。注射后常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要包括局部皮膚腫脹、丘疹及結(jié)節(jié)等[21]。罕見(jiàn)不良反應(yīng)包括栓塞、增生性瘢痕、注射部位病理性神經(jīng)痛等。皮膚腫脹多在1周內(nèi)自行消失，丘疹與結(jié)節(jié)的發(fā)生率為0～44%[22]。部分患者的丘疹與結(jié)節(jié)持續(xù)時(shí)間將超過(guò)15 d，但隨訪(fǎng)至第2年，73.9%的患者該癥狀已消失或肉眼不可見(jiàn)[21]。與傳統(tǒng)的水光針、膠原蛋白填充劑相比，PLLA填充劑展現(xiàn)出良好的應(yīng)用安全性，不良反應(yīng)較少且易恢復(fù)。

3 討論

在大多數(shù)研究和臨床實(shí)踐中，PLLA具有良好的安全性，顯示出較好的療效和患者滿(mǎn)意度，但由于膠原蛋白刺激是一個(gè)復(fù)雜的生物過(guò)程，受年齡、免疫狀態(tài)、既往病理病史等多種因素影響，不同患者對(duì)膠原蛋白刺激的過(guò)敏反應(yīng)不同，治療反應(yīng)可能不同。為了達(dá)到最佳效果，在醫(yī)美治療中，醫(yī)生必須與患者一起確定現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)和預(yù)期結(jié)果。

目前PLLA在面部、頸部、胸部、臀部、腹部、四肢區(qū)域等皮膚再生領(lǐng)域應(yīng)用較廣泛，但在私密黏膜領(lǐng)域再生應(yīng)用研究較少，由于私處黏膜薄嫩，要求更小的微球粒徑，且對(duì)產(chǎn)品的分散性和均勻度要求更高，以排除產(chǎn)生結(jié)節(jié)等不良反應(yīng)，促進(jìn)膠原蛋白再生，恢復(fù)私處健康與年輕化；這對(duì)PLLA微球的制備工藝提出了更高的要求，PLLA在促進(jìn)私處膠原蛋白再生領(lǐng)域的應(yīng)用研究也將成為新的方向。

患者對(duì)年輕化的期望以及對(duì)醫(yī)生的醫(yī)學(xué)水平要求都在不斷增加。PLLA最初是為了恢復(fù)機(jī)體組織損失和重塑面部開(kāi)發(fā)的，如今已廣泛用于醫(yī)學(xué)美容的臨床實(shí)踐，PLLA在適當(dāng)?shù)氖褂脳l件下具有良好的安全性。當(dāng)然， PLLA在再生醫(yī)美領(lǐng)域的應(yīng)用研究依然任重道遠(yuǎn)，期待這方面的臨床研究更加標(biāo)準(zhǔn)化和廣泛化。

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收稿日期：2024-7-29 編輯：張孟麗