摘要：為了在馬昔騰坦片原研處方基礎(chǔ)上對關(guān)鍵功能性輔料種類或處方占比進(jìn)行研究，確保自制制劑與參比制劑質(zhì)量一致，生物等效性試驗順利通過。文章全面剖析原研處方，設(shè)計自制處方，確認(rèn)關(guān)鍵功能性輔料并對其種類或用量進(jìn)行考察，以溶出曲線作為關(guān)鍵評價指標(biāo)，對馬昔騰坦片輔料進(jìn)行考察，進(jìn)行生物等效性研究，考察自制制劑處方與原研制劑療效一致性。結(jié)果表明經(jīng)過處方篩選優(yōu)化后制備的自研制劑和參比制劑體體外溶出相似，體內(nèi)生物等效。

關(guān)鍵詞：馬昔騰坦片；片劑；處方；溶出曲線

中圖分類號：R944 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

作者簡介：徐欣（1975—），男，高級工程師，碩士；研究方向：罕見病藥物研究。

*通信作者：張靜（1991—），女，制劑主管，碩士；研究方向：罕見病藥物研究。

0 引言

肺動脈高壓是一種由肺部微小血管結(jié)構(gòu)異常重塑所引發(fā)的疾病，這一過程逐步加劇肺血管的阻力，最終迫使心臟右心室過度負(fù)荷、擴張，進(jìn)而發(fā)展為右心衰竭，若不及時治療，可危及生命。此病因其高致死率而備受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的推進(jìn)和靶向藥物的成功應(yīng)用，肺動脈高壓患者的生存質(zhì)量和預(yù)期壽命已顯著提升［1-3］。

馬昔騰坦作為一種非手性的磺胺嘧啶衍生物，展現(xiàn)出了其獨特的藥理特性。科學(xué)研究確證，它是一種具備口服生物利用度的內(nèi)皮素受體拮抗劑，能夠有效地抑制由內(nèi)皮素-1觸發(fā)的氣道和大血管的收縮反應(yīng)。這一機制使得馬昔騰坦成為治療肺動脈高壓（PAH）的有力武器，它不僅能顯著減緩疾病的進(jìn)展，還能延長患者的預(yù)期壽命，顯著提升生活質(zhì)量。尤為重要的是，相較于其他同類藥物，馬昔騰坦展現(xiàn)出較低的肝腎毒性和較少的藥物間相互作用，進(jìn)一步增強了其臨床應(yīng)用的安全性與廣泛適用性。

2013年10月，馬昔騰坦憑借其卓越的療效和安全性，獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的上市批準(zhǔn)，標(biāo)志著其正式步入全球醫(yī)療市場。2017年9月，馬昔騰坦首次在中國獲批上市，為中國肺動脈高壓患者帶來了新的希望。自此，該藥物迅速被納入國內(nèi)外權(quán)威指南的推薦列表，作為一線治療選擇，用以控制病情發(fā)展，減少患者住院需求，展現(xiàn)了其在肺動脈高壓治療領(lǐng)域的突出地位和價值［4-5］。

本研究探討了以溶出曲線作為關(guān)鍵評價指標(biāo)，對馬昔騰坦片處方關(guān)鍵輔料進(jìn)行篩選及優(yōu)化，通過生物等效性研究驗證自研制劑與參比制劑療效一致。

1 材料

1.1 試藥

馬昔騰坦片（上海上藥睿爾藥品有限公司）；馬昔騰坦片參比制劑（Actelion Pharmaceuticals Ltd）；馬昔騰坦對照品（上海醫(yī)藥集團中央研究院）；聚山梨酯-80（南京威爾藥業(yè)集團股份有限公司）；羧甲淀粉鈉（巴斯夫（中國）有限公司）；交聯(lián)羧甲纖維素鈉（DEF Pharma GmbH&Co.KG）；交聯(lián)聚維酮XL-10（巴斯夫（中國）有限公司）。

1.2 儀器

高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；溶出儀（上海天大天發(fā)）；XPE205電子天平（梅特勒）；EMG2-6濕法制粒機；MC ONE氣流粉碎機（JET PHARMA）。

2 方法與結(jié)果

2.1 馬昔騰坦原料藥粒徑考察

對BCS II類藥物——馬昔騰坦，因其在各種pH條件下展示出的低溶解性特征，筆者深入探討了其物理性質(zhì)，特別是顆粒尺寸，對藥物溶出速率及后續(xù)體內(nèi)吸收動力學(xué)的潛在影響。鑒于藥物顆粒的大小能夠顯著改變其在體內(nèi)的可利用性，筆者設(shè)計了一系列實驗，旨在優(yōu)化藥物的溶出性能，進(jìn)而提升其治療效能。

為了全面評估不同粒徑對馬昔騰坦溶出行為的影響，筆者采用了2種粒度制備技術(shù)：過篩法和氣流粉碎法。過篩法是一種傳統(tǒng)且有效的顆粒尺寸分級手段，能夠?qū)⒃纤幏蛛x成預(yù)設(shè)尺寸范圍內(nèi)的均勻顆粒；氣流粉碎法通過高速氣流的沖擊力，實現(xiàn)對原料藥的精細(xì)研磨，生成更小、更均一的顆粒。每種方法處理后的樣品均被用于制備標(biāo)準(zhǔn)片劑，以確保后續(xù)溶出測試的一致性和可比性。溶出曲線作為本研究的關(guān)鍵評價指標(biāo)，不僅揭示了藥物顆粒尺寸與溶出速率之間的直接關(guān)系，而且證明了是否可通過控制原料藥的粒徑有效地調(diào)控藥物的溶出特性，溶出結(jié)果如表1和圖1所示。

研究結(jié)果表明，馬昔騰坦原料藥的粒度大小對最終制劑的溶出速率具有顯著影響。經(jīng)過精細(xì)微粉化

處理的原料藥展現(xiàn)出較好的溶出性能，其溶出速率大幅提升。90 min基本完全溶出，這一表現(xiàn)遠(yuǎn)超未經(jīng)處理或僅通過100目篩的樣品，后者在相同時間內(nèi)溶出率僅能達(dá)到約50%。該結(jié)果表明微粉化處理對于加速藥物溶出、起關(guān)鍵作用，進(jìn)而可能影響藥物的生物利用度。

基于上述研究，確認(rèn)了對原料藥進(jìn)行微粉化處理的必要性，以期顯著改善藥物的溶出行為。為了確保微粉化處理的一致性和有效性，筆者對多批次原料藥在氣流粉碎后的粒徑數(shù)據(jù)進(jìn)行了詳盡的統(tǒng)計分析。通過這一系統(tǒng)性的評估，確立了原料藥粒徑的嚴(yán)格控制標(biāo)準(zhǔn)，旨在達(dá)到理想的溶出性能和生物利用度。最終確定的粒徑控制標(biāo)準(zhǔn)為D50：2～4μm，D90：≤8μm。

2.2 崩解劑種類考察

崩解劑在制藥工業(yè)中扮演著至關(guān)重要的角色，特別是在固體制劑如片劑的生產(chǎn)中。這些成分的功能是促進(jìn)片劑在遇到消化液時迅速分解和分散，從而增加藥物與消化液的接觸面積，加速藥物的溶解過程，最終提高藥物的生物利用度和治療效果。崩解劑的選擇和性能直接影響到藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和療效。

羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）作為一種高效的崩解劑被廣泛使用。它能夠快速吸收水分并膨脹，導(dǎo)致片劑結(jié)構(gòu)破壞，從而加速崩解。然而，由于CMS-Na受到原研專利保護(hù)，為了開發(fā)非專利受控的仿制藥，考慮2種備選崩解劑：交聯(lián)羧甲纖維素鈉（CCNa）和交聯(lián)聚維酮 XL-10（PVPP XL-10）。這2種崩解劑同樣具有良好的吸水性和膨脹性，是CMS-Na的良好替代品。為了評估這3種崩解劑的效果，設(shè)計單因素考察實驗，以崩解時間和溶出曲線將是主要的評價指標(biāo)。崩解時間是指片劑完全分散的時間，而溶出曲線則展示了藥物從片劑中釋放的速度和程度，反映了藥物的生物利用度，結(jié)果如圖2所示。

從圖2中清晰可見，當(dāng)采用交聯(lián)羧甲纖維素鈉（CCNa）、交聯(lián)聚維酮 XL-10（PVPP XL10）作為崩解劑，與參比制劑處方所使用的羧甲淀粉鈉（CMS-Na）相比，CCNa 處方溶出行為更接近參比制劑，崩解時間均在5 min以內(nèi)，因而選定交聯(lián)羧甲纖維素鈉（CCNa）作為替代崩解劑。

2.3 增溶劑用量考察

在口服固體制劑中，表面活性劑扮演著多重關(guān)鍵角色，它們憑借獨特的兩親性結(jié)構(gòu)，能夠顯著影響藥物的溶解度、生物利用度以及制劑的整體性能。作為增溶劑，表面活性劑能夠提升難溶性藥物的溶解度，通過形成膠束來攜帶和穩(wěn)定藥物分子，從而促進(jìn)其在胃腸道中的吸收［6］。作為潤濕劑，它們降低了藥物顆粒與體液之間的界面張力，加快了藥物的崩解速度，確保藥物成分能夠迅速釋放。此外，表面活性劑還能作為乳化劑和分散劑，幫助維持油水兩相的穩(wěn)定或保持固體粒子的均勻分布，避免在儲存過程中出現(xiàn)分層或沉淀現(xiàn)象。在某些情況下，它們還可用作粘合劑，增強顆粒間的結(jié)合力或作為吸收促進(jìn)劑，提高藥物透過消化道黏膜的能力。總體而言，表面活性劑在口服固體制劑中優(yōu)化了藥物的釋放、吸收和生物利用度，是實現(xiàn)藥物高效遞送的重要輔助成分。

在馬昔騰坦片的參比制劑處方中，使用了增溶劑聚山梨酯-80，其主要作用提升藥物的溶解度與生物利用度，從而促進(jìn)藥物的有效吸收。為了深入探究聚山梨酯-80最佳用量對制劑性能的影響，筆者設(shè)計并制備了一系列含有不同濃度（0.10%、0.15%和0.20%）聚山梨酯-80的試驗配方。在此過程中，運用填充劑乳糖進(jìn)行微調(diào)，以確保制劑各組分之間的平衡與協(xié)調(diào)。采用濕法制粒技術(shù)，將固定量的PVP K30與不同比例的聚山梨酯-80混合溶解于水中，作為制粒過程中的黏合劑。其目的為優(yōu)化顆粒的形成，增強顆粒間的結(jié)合力，確保藥物的均勻分布與穩(wěn)定性。以溶出曲線為關(guān)鍵評價指標(biāo)，對各個試驗配方進(jìn)行了詳盡的篩選與比較，旨在找出能夠最大程度模擬參比制劑溶出特性的最優(yōu)配方，篩選結(jié)果如圖3所示。

由圖3可以看出，0.10%聚山梨酯-80處方溶出快于參比制劑。而0.15%聚山梨酯-80處方相較于0.20%的處方，與參比制劑溶出曲線更為接近，f2相似因子分別為88和50。因此首先選用0.15%聚山梨酯-80，后續(xù)采用該用量處方進(jìn)行生物等效性研究。試驗結(jié)果顯示自制制劑與參比制劑空腹條件下Cmax不等效，幾何均值比為122.32%，90%置信區(qū)間為115.14%～129.96%。經(jīng)過分析，這是由于自制制劑的吸收程度較高導(dǎo)致，由于表面活性劑聚山梨酯-80促進(jìn)藥物吸收，故將其濃度降為 0.10%。

2.4 生物等效性研究

生物等效性研究是一種藥學(xué)評估手段，其核心目的在于驗證2種藥物產(chǎn)品（通常是原研藥與仿制藥）在相同的給藥劑量下，其活性成分在目標(biāo)生物體（通常是人體）內(nèi)的吸收程度和速度是否一致。這項研究通過藥代動力學(xué)參數(shù)，比如藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）、達(dá)峰濃度（Cmax）和達(dá)峰時間（Tmax）等指標(biāo)，來量化和比較不同制劑的生物利用度。生物等效性研究對于確保仿制藥與原研藥在臨床效果和安全性上具有可比性至關(guān)重要，是全球藥品監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)仿制藥上市的關(guān)鍵依據(jù)之一。通過嚴(yán)格的生物等效性試驗，可以證明仿制藥在療效和安全性方面與原研藥相當(dāng)，從而為患者提供更廣泛、更具成本效益的治療選擇。這些研究不僅促進(jìn)了醫(yī)藥市場的競爭，提高了藥物的可及性，而且保障了公眾健康和藥物治療的一致性與可靠性。

在空腹條件下28例參與研究給藥，在餐后條件下入選26例受試者參與給藥研究，完成2個周期給藥研究。

等效判斷標(biāo)準(zhǔn)為：藥物經(jīng)時血藥濃度數(shù)據(jù)采用實測值進(jìn)行描述，對受試制劑與參比制劑這2種制劑的主要藥代參數(shù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析（ANOVA）進(jìn)行顯著性檢驗，然后用雙向單側(cè)t 檢驗和計算 90%置信區(qū)間的統(tǒng)計方法來評價和判斷藥物間的生物等效，其接受標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑的藥代參數(shù) AUC0-t、AUC0-∞、Cmax與參比制劑相應(yīng)藥代參數(shù)的幾何均值比值的90%置信區(qū)間數(shù)值在80.00%～125.00%范圍內(nèi)。

結(jié)果表明：自制制劑與參比制劑空腹條件下Cmax比值為105.59%，幾何均值比為103.95%，90%置信區(qū)間為98.60%～109.60%；餐后Cmax比值為106.74%，幾何均值比為102.09%，90%置信區(qū)間為99.90%～104.33%。本次安全性評價數(shù)據(jù)采用安全性分析集中的26例受試者數(shù)據(jù)。本研究中共有7例受試者發(fā)生不良事件，不良事件發(fā)生率為 26.9%（7/26），共發(fā)生7例次不良事件，自制制劑藥3例次、參比制劑藥4例次；其中，4例次判斷為與藥物可能有關(guān)，3例次判斷為與藥物可能無關(guān)。不良事件的結(jié)果：（1）自制制劑藥?；謴?fù)100.0%（3/3例次）；（2）參比制劑藥。恢復(fù)100.0%（4/4例次）。本研究7例次不良事件嚴(yán)重程度中5例為輕度、2例為中度。本研究發(fā)生藥物不良反應(yīng)的受試者例數(shù)為4例，發(fā)生率為15.4%（4/26），自制制劑藥例數(shù)3例、發(fā)生率為12.0%（3/25），參比制劑藥例數(shù)1例、發(fā)生率為3.8%（1/26）（同一受試者可能發(fā)生不同類別的不良反應(yīng)以及在不同的藥物發(fā)生不良反應(yīng)）。本研究共發(fā)生4例次藥物不良反應(yīng)：舒張壓降低（自制制劑藥1例次）；皮炎（參比制劑藥2例次）；口咽疼痛（參比制劑藥1例次）。

綜上所述，上海上藥睿爾藥品有限公司持有的馬昔騰坦片（10 mg）與參比制劑馬昔騰坦片（傲樸舒，10 mg）經(jīng)中國健康受試者餐后單劑量口服給藥后，不良反應(yīng)輕微，安全性良好，具有生物等效性，在臨床中可相互替代。

3 討論

在馬昔騰坦片的處方研究中，筆者深入剖析了參比制劑的處方組成，同時結(jié)合原料藥的理化特性，聚焦原料藥的粒徑優(yōu)化、崩解劑的選擇以及表面活性劑的篩選。

研究揭示，針對BCS II類藥物（這類藥物特征為低水溶性但高滲透性）通過精細(xì)調(diào)控原料藥的粒徑，顯著增大其比表面積，能有效提升藥物的溶出速率，進(jìn)而改善其生物利用度。

崩解劑的選擇同樣至關(guān)重要，不同的崩解劑型號直接影響片劑的溶出行為。通過對比自制制劑與參比制劑的溶出曲線，篩選出與參比制劑溶出行為最為相近的崩解劑型號。

表面活性劑的作用在于提升藥物的溶解性和促進(jìn)體內(nèi)吸收。然而，本研究中即使在體外溶出行為上表現(xiàn)出高度相似性，臨床結(jié)果顯示，自研產(chǎn)品的吸收速率快于原研產(chǎn)品。這表示體外溶出行為與體內(nèi)吸收之間并不存在絕對的一致性?；诖私Y(jié)果，筆者適當(dāng)降低了表面活性劑的使用量，結(jié)果證實了這一調(diào)整的合理性，即減少了表面活性劑的用量后，自研產(chǎn)品的人體血藥濃度與參比制劑趨于一致，臨床試驗等效。

本研究強調(diào)，對于仿制藥處方篩選優(yōu)化中并非所有成分都需要同等深度的研究，關(guān)鍵在于識別并聚焦于那些對藥物溶解吸收有決定性影響的物料，實現(xiàn)資源的有效配置，從而提高仿制藥的研發(fā)效率及成功率。這一策略不僅優(yōu)化了處方設(shè)計，也促進(jìn)了藥物開發(fā)的科學(xué)性與經(jīng)濟性。

4 結(jié)語

上海上藥睿爾藥品有限公司對馬昔騰坦片的處方篩選與生物等效性研究，為國產(chǎn)仿制藥的開發(fā)提供了堅實的技術(shù)基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)，也為肺動脈高壓患者提供了更多治療選擇，有助于提高藥物的可及性和降低成本。此外，研究中采用的科學(xué)方法和策略，對仿制藥研發(fā)領(lǐng)域具有重要的借鑒意義，促進(jìn)了醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新與發(fā)展，為未來仿制藥的高效、高質(zhì)量研發(fā)奠定了理論和實踐基礎(chǔ)。

上海上藥睿爾藥品有限公司在馬昔騰坦片的處方篩選與生物等效性研究中所取得的成果，彰顯了中國制藥企業(yè)在仿制藥開發(fā)領(lǐng)域的專業(yè)能力和技術(shù)水平，為全球肺動脈高壓治療領(lǐng)域貢獻(xiàn)了中國智慧和方案。未來，期待更多的本土企業(yè)能在藥物研發(fā)中發(fā)揮創(chuàng)新精神，為人類健康事業(yè)做出更大貢獻(xiàn)。

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（編輯 姚鑫）

Prescription screening and bioequivalence study of Macitentan tablets

XU Xin， CAI Yijun， ZHANG Jing*

（Shanghai Shangyao Rui’er Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200000， China）

Abstract： To study the key functional excipients on the basis of the original prescription of macitentan tablets， to ensure the quality of homemade preparation is consistent with that of the reference preparation， and the bioequivalence test is successfully passed. This paper comprehensively analyze the original research prescription， design the homemade prescription， confirm the key functional excipients and examine their types or dosages， use the dissolution curve as the key evaluation index， examine the excipients of macitentan tablets， and carry out bioequivalence study to examine the consistency of efficacy between the homemade formulation prescription and the original research preparation. The results indicate the self-developed and reference preparations prepared after prescription screening and optimization had similar in vitro dissolution and in vivo bioequivalence.

Key words： Macitentan tablets; tablets; prescription; dissolution profiles