【摘要】 目的 探討結(jié)核分歧桿菌陽(yáng)性患者的耐藥模式。方法 回顧性選取2022年1—12月南昌市西湖區(qū)疾病預(yù)防控制中心

收治的80例結(jié)核分歧桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）陽(yáng)性肺結(jié)核患者的臨床資料，將患者分別納入初治組

（63例）和復(fù)治組（17例），進(jìn)行MTB培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，比較2組患者耐藥率、一線(xiàn)抗結(jié)核藥物耐藥情況及不同菌型耐藥情況。結(jié)果 2組患者總耐藥率為31.25%；初治組耐多藥率和總耐藥率均明顯低于復(fù)治組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；初治組單耐藥率和多耐藥率均低于復(fù)治組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。初治組對(duì)異煙肼（isoniazid，INH）、利福平（rifampicin，RFP）、鏈霉素（streptomycin，SM）及乙胺丁醇（ethambutol，EMB）耐藥率均明顯低于復(fù)治組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；初治組耐INH率（15.87%）>耐RFP率（6.35%）>耐SM率（9.43%）>耐EMB率（3.17%），復(fù)治組耐INH率（47.06%）>耐RFP率（35.29%）>耐SM率（29.41%）>耐EMB率（17.65%）。80例菌株中，人型MTB 59例，耐藥率為32.20%；牛型MTB 21例，耐藥率為9.52%；人型MTB耐藥率顯著高于牛型MTB，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 MTB陽(yáng)性患者中復(fù)治患者耐藥率較高，且一線(xiàn)抗結(jié)核藥物中以INH耐藥率最高。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病耐藥患者的發(fā)現(xiàn)和管理工作，規(guī)范臨床抗結(jié)dpbkYNukibH1RqL4WJVbTg==核治療，加強(qiáng)對(duì)患者的健康教育和治療管理，以降低耐藥率。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)核分歧桿菌；陽(yáng)性；肺結(jié)核；抗結(jié)核治療；耐藥性

文章編號(hào)：1672-1721（2024）30-0044-04 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)：R521

MTB通常簡(jiǎn)稱(chēng)為結(jié)核桿菌，可侵犯全身各器官[1]，引發(fā)結(jié)核病，以肺結(jié)核最為多見(jiàn)[2]。結(jié)核病是一種嚴(yán)重危害人體健康的慢性傳染病，可感染并破壞肺臟、淋巴系統(tǒng)。骨骼、關(guān)節(jié)、循環(huán)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等均可被MTB感染[3-4]。中國(guó)人口基數(shù)大，結(jié)核病嚴(yán)重威脅廣大居民身體健康，故該病是中國(guó)長(zhǎng)期重點(diǎn)防控的傳染病之一。大多數(shù)患者初次感染MTB時(shí)癥狀非常輕微，甚至難以察覺(jué)。潛伏性MTB感染者通常不會(huì)出現(xiàn)癥狀，也不傳染。MTB陽(yáng)性患者是MTB的主要傳染源[5]，耐藥MTB進(jìn)一步加重肺結(jié)核流行程度。掌握MTB耐藥情況是結(jié)核病防控工作的重要環(huán)節(jié)?；诖?，本研究通過(guò)回顧性分析MTB陽(yáng)性耐藥患者的臨床資料，為結(jié)核病的臨床診療及防控提供一定的參考依據(jù)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2022年1—12月南昌市西湖區(qū)疾病預(yù)防控制中心收治的80例MTB陽(yáng)性肺結(jié)核患者的臨床資料，將患者分別納入初治組（63例）和復(fù)治組（17例）。2組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)原則。

初治組納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《肺結(jié)核基層診療指南（2018年）》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；初次確診為肺結(jié)核，未采取任何治療措施；既往不規(guī)則抗結(jié)核治療，但總療程<1個(gè)月；接受標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療，但療程不足者。

復(fù)治組納入標(biāo)準(zhǔn)：初治失敗者；既往不規(guī)則抗結(jié)核治療>1個(gè)月；予以標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療結(jié)束后，復(fù)查MTB陽(yáng)性者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并艾滋病、惡性腫瘤、風(fēng)濕系統(tǒng)及凝血功能障礙等嚴(yán)重疾病者；存在認(rèn)知障礙或精神類(lèi)疾病，不能配合研究者；生活自理能力差，需旁人照顧者；無(wú)故中途退出者；臨床資料缺失者。

1.2 方法

1.2.1 MTB培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)

清晨患者起床后，在刷牙前使用清水漱口，用力咳嗽以獲取痰液標(biāo)本，盡快送至檢驗(yàn)科，嚴(yán)格按照相關(guān)規(guī)程進(jìn)行進(jìn)行MTB培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。MTB菌型鑒定使用500 μg/mL對(duì)硝基苯甲酸（p-nitro benzoic acid，PNB）、5 μg/mL噻吩-2-羧酸酰肼（TCH）培養(yǎng)管。藥敏試驗(yàn)使用藥物為INH、RFP、SM及EMB。

1.2.2 耐藥相關(guān)定義

（1）單耐藥。若MTB只對(duì)1種一線(xiàn)抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥，則判定為單耐藥。（2）多耐藥。除INH、RFP外，若MTB產(chǎn)生耐藥的一線(xiàn)抗結(jié)核藥物>1種，則判定為多耐藥。（3）耐多藥。MTB至少同時(shí)對(duì)INH和RFP耐藥，則判定為耐多藥。（4）總耐藥。若MTB產(chǎn)生耐藥的抗結(jié)核藥物≥1種，則判定為總耐藥。

1.2.3 結(jié)果判定

根據(jù)WHO推薦比例法[7]，進(jìn)行藥敏結(jié)果的判定。若含藥培養(yǎng)基生長(zhǎng)菌落總數(shù)≥不含藥培養(yǎng)基1%，則判定為耐藥；若<不含藥培養(yǎng)基1%，則判定為敏感。在菌型鑒定中，若PNB和TCH均為（-），則判定為牛型MTB；若PNB為（-），而TCH為（+），則判定為人型MTB；若PNB和TCH均為（+），則判定為非MTB。

1.2.4 質(zhì)量控制

涂片檢查、MTB培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)嚴(yán)格按照國(guó)家相關(guān)規(guī)定進(jìn)行，且每批藥敏試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量控制時(shí)參考標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核敏感株H37RV。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

比較2組患者耐藥率（單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率和總耐藥率）、對(duì)一線(xiàn)抗結(jié)核藥物耐藥情況（耐INH率、耐RFP率、耐SM率和耐EMB率）及不同菌型耐藥情況（人型MTB耐藥率、牛型MTB耐藥率）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者耐藥率分析

2組患者總耐藥率為31.25%；初治組耐多藥率和總耐藥率均明顯低于復(fù)治組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；初治組單耐藥率和多耐藥率均低于復(fù)治組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.2 2組患者一線(xiàn)抗結(jié)核藥物耐藥情況比較

初治組對(duì)INH、RFP、SM及EMB耐藥率均明顯低于復(fù)治組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；初治組耐INH率（15.87%）>耐RFP率（6.35%）>耐SM率（9.43%）>耐EMB率（3.17%），復(fù)治組耐INH率（47.06%）>耐RFP率（35.29%）>耐SM率（29.41%）>耐EMB率（17.65%），2組患者均對(duì)INH耐藥率最高，見(jiàn)表3。

2.3 不同菌型耐藥情況比較

經(jīng)菌型鑒定可知，80例菌株中人型MTB 59例，耐藥率為32.20%（19/59）；牛型MTB 21例，耐藥率為9.52%（2/21）；人型MTB耐藥率顯著高于牛型MTB，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.115，P=0.043）。

3 討論

結(jié)核病是中國(guó)長(zhǎng)期重點(diǎn)防控的乙類(lèi)傳染病，也是危害人體生命健康的全球三大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。結(jié)核病可感染全身多個(gè)臟器系統(tǒng)，根據(jù)感染部位可分為肺結(jié)核和肺外結(jié)核兩大類(lèi)，以肺結(jié)核居多。肺結(jié)核以肺、氣管、支氣管及胸膜等部位病變?yōu)橹鳌Ｔ谥袊?guó)，肺結(jié)核患者約占結(jié)核病患者的90%。肺外結(jié)核則發(fā)生在上述部位以外，肺外結(jié)核可伴發(fā)肺部感染。據(jù)調(diào)查[8]顯示，在目前單一感染源致死原因中，肺結(jié)核居于第2位，僅次于新型冠狀病毒感染。在全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中，中國(guó)高于第2位[9]，僅次于印度。隨著結(jié)核病防治工作的廣泛開(kāi)展和普及，中國(guó)肺結(jié)核患病率較前明顯下降，但由于人口基數(shù)大，仍表現(xiàn)為高感染率、高患病率，在中國(guó)甲、乙類(lèi)傳染病中結(jié)核病患病及死亡人數(shù)高居第2位。

經(jīng)濟(jì)、環(huán)境、城鄉(xiāng)差異、文化素養(yǎng)、個(gè)體差異及醫(yī)療衛(wèi)生水平等因素，均可影響肺結(jié)核發(fā)病率[10]。在個(gè)體差異方面，性別因素明顯，中國(guó)肺結(jié)核患者中男性占比顯著高于女性。年齡、吸煙、生活環(huán)境、職業(yè)環(huán)境及相關(guān)疾?。ㄈ缣悄虿〉龋┑纫蛩鼐鶠橐l(fā)結(jié)核病的高危因素。若普通人群已接種卡介苗、學(xué)歷水平較高、既往身體素質(zhì)較好，可有效降低肺結(jié)核感染率。經(jīng)濟(jì)、環(huán)境、交通、衛(wèi)生及城鄉(xiāng)差異等因素也可影響結(jié)核病發(fā)病率。經(jīng)濟(jì)方面，若患者收入較低，可導(dǎo)致其治療依從性偏差，影響肺結(jié)合發(fā)病率及治愈率。環(huán)境方面，若長(zhǎng)期居住于陰暗潮濕環(huán)境，或處于密切接觸肺結(jié)核患者的職業(yè)環(huán)境，均可引起結(jié)核病發(fā)病率上升。交通方面，受交通水平和人口流動(dòng)影響，公共交通客運(yùn)量增加是引發(fā)肺結(jié)核的高危因素。衛(wèi)生方面，肺結(jié)核發(fā)病率與醫(yī)療支出呈明顯負(fù)相關(guān)。城鄉(xiāng)差異方面，農(nóng)村肺結(jié)核發(fā)病率遠(yuǎn)超于城鎮(zhèn)，而西部地區(qū)高于中部及東部地區(qū)。

肺結(jié)核主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛及

呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀，還伴有午后潮熱、身體消瘦、失眠、盜汗等癥狀。MTB易感人群包括傳染性肺結(jié)核患者的密切接觸者、免疫力低下者等。MTB主要通過(guò)呼吸道進(jìn)行傳播，也可經(jīng)消化道等途徑傳播。若檢測(cè)者痰液經(jīng)涂片、培養(yǎng)及分子生物學(xué)等方式檢測(cè)出MTB核酸，則判定為病原學(xué)陽(yáng)性患者，為主要傳染源。與其接觸過(guò)的人群均為密切接觸者，易被感染MTB，且有一定概率發(fā)生結(jié)核病。根據(jù)涂片、培養(yǎng)及分子生物學(xué)結(jié)果，可快速準(zhǔn)確檢測(cè)出病原學(xué)陽(yáng)性患者，有利于提高確診率和治愈率，降低傳播率及病死率，改善患者生活質(zhì)量及長(zhǎng)期預(yù)后。陽(yáng)性肺結(jié)核患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化治療后，大部分可治愈，但仍有小部分可能復(fù)陽(yáng)，需要再次接受治療，即復(fù)治。在治療過(guò)程中，患者可能出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，而耐藥MTB是引起耐藥肺結(jié)核患病率上升的重要因素。與病原學(xué)陰性患者比較，病原學(xué)陽(yáng)性患者危害更重，進(jìn)展為耐多藥肺結(jié)核患者概率更大。在結(jié)核病防治工作中，提高對(duì)病原學(xué)陽(yáng)性患者的發(fā)現(xiàn)率及治愈率是預(yù)防和控制結(jié)核病的關(guān)鍵。全球范圍內(nèi)約9%肺結(jié)核患者出現(xiàn)廣泛耐藥性，而耐藥肺結(jié)核傳染性強(qiáng)、治療難度大、費(fèi)用高、效果差、治愈率低，導(dǎo)致病死人數(shù)增加，已成為嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題，醫(yī)學(xué)界亟需解決這一難題。了解MTB陽(yáng)性患者耐藥情況，有助于根據(jù)已知結(jié)果制定科學(xué)、有效的防治措施。

本研究中，2組患者總耐藥率為31.25%；初治組耐多藥率和總耐藥率均明顯低于復(fù)治組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；初治組單耐藥率和多耐藥率均低于復(fù)治組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。上述結(jié)果說(shuō)明，無(wú)論初治還是復(fù)治肺結(jié)核患者均可出現(xiàn)耐藥，且以耐多藥為主，但初治患者耐多藥和總耐藥發(fā)生情況均優(yōu)于復(fù)治組。本研究結(jié)果顯示，復(fù)治組耐多藥率和總耐藥率均明顯高于初治組，表明復(fù)治患者耐藥情況更加嚴(yán)重。究其原因，復(fù)治患者依從性較差，不能?chē)?yán)格按照醫(yī)囑規(guī)律服藥，呈間斷式治療，不規(guī)律治療者發(fā)生耐多藥風(fēng)險(xiǎn)明顯高于規(guī)律治療者。趙秀娟等[11]通過(guò)收集2015—2019年海南省省級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治肺結(jié)核患者的臨床資料，分析其耐藥特征及相關(guān)影響因素，在報(bào)道中指出結(jié)核病患者耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，其中復(fù)治是患者發(fā)生耐多藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)采取有效措施提升治療有效性。耐藥率上升可直接影響結(jié)核病的控制與治療，耐多藥結(jié)核病已成為嚴(yán)重的全球公共危機(jī)。目前，由于中國(guó)臨床廣泛使用一線(xiàn)抗結(jié)核藥物，促使MTB耐藥譜隨之發(fā)生變化，導(dǎo)致耐多藥率明顯上升。與初治結(jié)核病患者相比，復(fù)治患者是發(fā)生耐藥的高危群體，但近年來(lái)初治患者耐藥率逐步上升。對(duì)比分析2類(lèi)不同患者耐藥情況，有利于制定更具針對(duì)性、科學(xué)合理的抗結(jié)核治療方案，提高臨床療效，控制結(jié)核病感染率。于海娟等[12]認(rèn)為復(fù)治、居住農(nóng)村、肺部有結(jié)核空洞、療程不足及首次治療未聯(lián)合用藥均可導(dǎo)致耐多藥結(jié)核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB），建議積極開(kāi)展耐藥檢測(cè)新技術(shù)，規(guī)范臨床治療，根據(jù)患者實(shí)際情況制定個(gè)體化治療方案，以降低MDR-TB發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，初治組對(duì)INH、RFP、SM及EMB耐藥率均明顯低于復(fù)治組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；初治組耐INH率（15.87%）>耐RFP率（6.35%）>耐SM率（9.43%）>耐EMB率（3.17%），復(fù)治組耐INH率（47.06%）>耐RFP率（35.29%）>耐SM率（29.41%）>耐EMB率（17.65%），2組患者均對(duì)INH耐藥率最高，提示復(fù)治患者耐藥率高，且2組患者耐藥情況均以耐INH為主，與國(guó)內(nèi)既往調(diào)查[13-14]一致。

初治和復(fù)治結(jié)核病患者均表現(xiàn)為高INH耐藥率，分析其原因可能為：（1）部分活動(dòng)性肺結(jié)核患者就診時(shí)，被判定為潛伏期感染，在初始治療過(guò)程中僅預(yù)防性使用INH；（2）受年齡及藥物不良反應(yīng)等因素影響，部分患者僅能接受INH單藥治療；（3）臨床上抗結(jié)核藥物的大量使用，導(dǎo)致MTB菌株發(fā)生變異。在進(jìn)行聯(lián)合抗結(jié)核治療時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者是否發(fā)生INH耐藥，并將INH耐藥性這一指標(biāo)用于評(píng)估臨床療效。

80例菌株中，人型MTB 59例，耐藥率為32.20%；牛型MTB 21例，耐藥率為9.52%；人型MTB耐藥率顯著高于牛型MTB，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與寧紅曉[15]研究結(jié)果類(lèi)似。MTB復(fù)合群包括不同分型，主要為人型MTB、牛型MTB、田鼠分枝桿菌、非洲分枝桿菌、卡介苗及肯尼迪分枝桿菌。人型MTB是導(dǎo)致人類(lèi)結(jié)核病的主要類(lèi)型，牛型MTB可導(dǎo)致人類(lèi)和多種動(dòng)物結(jié)核病。人型MTB和牛型MTB均可引起耐藥，且人型MTB得耐多藥率及總耐藥率均顯著高于牛型MTB。因此，在臨床防治結(jié)核病工作中，需注意MTB在多個(gè)物種之間的感染傳播。

綜上所述，MTB陽(yáng)性患者中復(fù)治患者耐藥率較高，且一線(xiàn)抗結(jié)核藥物中以INH耐藥率最高。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病耐藥患者的發(fā)現(xiàn)和管理工作，規(guī)范臨床抗結(jié)核治療，加強(qiáng)對(duì)患者的健康教育和治療管理，以降低耐藥率。

參考文獻(xiàn)

[1] HAMMAMI F，BEN AYED H，KOUBAA M，et al.Clinical，laboratory and evolutionary features of abdominal tuberculosis in comparison with other forms of extrapulmonary tuberculosis[J].Indian J Tuberc，2022，69（2）：184-190.

[2] HEWISON C，KHAN U，BASTARD M，et al.Safety of treatment regimens containing bedaquiline and delamanid in the endTB cohort[J].Clin Infect Dis，2022，75（6）：1006-1013.

[3] RAJWANI R，GALATA C，LEE A W T，et al.A multi-omics investigation into the mechanisms of hyper-virulence in mycobacterium tuberculosis[J].Virulence，2022，13（1）：1088-1100.

[4] SAELENS J W，SWEENEY M I，VISWANATHAN G，et al.An ancestral mycobacterial effector promotes dissemination of infection[J].Cell，2022，185（24）：4507-4525.

[5] 李強(qiáng)，高孟秋.微小核糖核酸與結(jié)核病發(fā)生、診斷、治療預(yù)后的相關(guān)研究[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2020，48（4）：401-403.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社，中華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì)，等.肺結(jié)核基層診療指南（2018年）[J].中華全科醫(yī)師雜志，2019，18（8）：709-717.

[7] 夏輝，鄭揚(yáng)，宋媛媛.世界衛(wèi)生組織《優(yōu)化肉湯微孔板法結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群藥物敏感性試驗(yàn)方法學(xué)》解讀[J].中國(guó)防癆雜志，2022，44（7）：641-645.

[8] ACHARYA B，ACHARYA A，GAUTAM S，et al.Advances in diagnosis of tuberculosis：an update into molecular diagnosis of mycobacterium tuberculosis[J].Mol Biol Rep，2020，47（5）：4065-4075.

[9] GBD 2019 Adolescent Mortality Colllaborators.Global，regional，and national mortality among young people aged 10-24 years，1950-2019：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019[J].Lancet，2021，398（10311）：1593-1618.

[10] 王洪敏，駱利敏，饒桂榮，等.結(jié)核病發(fā)病學(xué)研究進(jìn)展及對(duì)當(dāng)前結(jié)核病防控的意義[J].傳染病信息，2021，34（4）：361-364.

[11] 趙秀娟，莫菁蓮，孫濤，等.2015—2019年海南省省級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治的肺結(jié)核患者耐藥特征及相關(guān)因素分析[J].中國(guó)防癆雜志，2021，43（9）：916-923.

[12] 于海娟，趙梅，王佳月，等.肺結(jié)核患者結(jié)核桿菌耐藥情況及耐多藥結(jié)核病的危險(xiǎn)因素[J].中國(guó)感染控制雜志，2020，19（1）：58-62.

[13] 伍敬庭，程麗平，張青.安徽某地區(qū)確診202例肺結(jié)核患者耐藥性及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].臨床肺科雜志，2021，26（6）：831-835.

[14] 孫晴，廖鑫磊，王晨倩，等.GeneXpert MTB/RIF陽(yáng)性RNA聚合酶β亞基基因突變的結(jié)核病患者中利福平耐藥決定區(qū)突變特征研究[J].中國(guó)防癆雜志，2022，44（4）：349-353.

[15] 寧紅曉.許昌市363株結(jié)核分枝桿菌耐藥性和菌型分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2022，47（14）：2631-2633，2643.

（編輯：肖宇琦）