Interpretation of "Guidelines for Monitoring and Management of Adverse Reactions Associated with Trastuzumab" issued by the Asia-Pacific Oncology Expert Group

TANG Xueqin，ZHENG Xueyan，WANG Qiaoling，LIU Li，LI Ben*Chongqing Health Center for Women and Children/Women and Children′s Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 401147 China*Corresponding Author LI Ben，E-mail：2019111189@stu.cqmu.edu.cn

Abstract This article interpreted "Guidelines for Monitoring and Management of Adverse Reactions Associated with Trastuzumab" issued by the Asia-Pacific Oncology Expert Group in August 2023.It aimed to provide practical suggestions for clinical medical staff to monitor and manage adverse events associated with trastuzumab.

Keywords breast cancer;trastuzumab deruxtecan;adverse reactions;human epidermal growth factor receptor 2;targeted therapy;nursing

摘要 對(duì)2023年8月亞太地區(qū)腫瘤專家小組發(fā)布的《德曲妥珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)測和管理指南》進(jìn)行解讀，旨在為臨床醫(yī)務(wù)人員監(jiān)測和管理德曲妥珠單抗相關(guān)不良事件提供實(shí)用建議。

關(guān)鍵詞 乳腺癌;德曲妥珠單抗;不良反應(yīng);人表皮生長因子受體2;靶向治療;護(hù)理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.21.001

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一［1］。預(yù)計(jì)到2070年，新發(fā)乳腺癌病例將達(dá)到440萬例［2］，尤其是中國在內(nèi)的發(fā)展中國家的乳腺癌發(fā)病率和死亡率迅速上升［3］。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）不僅是乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)，也是抗HER-2藥物治療的主要療效預(yù)測指標(biāo)［4］。研究表明，20%～30%的女性乳腺癌病人呈現(xiàn)HER-2過度表達(dá)或增強(qiáng)［5-6］，HER-2決定了乳腺癌病人是否能進(jìn)行靶向治療［7］。但有臨床研究報(bào)道，新型抗HER-2抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates，ADC）對(duì)傳統(tǒng)意義上被定義為HER-2陰性亞型的病人也具有抗腫瘤活性［8］。德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是一種新型靶向HER-2的ADC，由曲妥珠單抗與有效載荷拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑通過可裂解連接子構(gòu)成，用于治療既往接受過1種或1種以上抗HER-2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性成年乳腺癌病人［9］。但T-DXd的療效并不局限于HER-2陽性的病人，在DESTINY Breast-2［一項(xiàng)針對(duì)既往接受過恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療的HER-2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的多中心、開放標(biāo)簽、3期試驗(yàn)］；DESTINY Breast-3（一項(xiàng)針對(duì)既往接受過曲妥珠單抗和一種紫杉烷類藥物治療的HER-2陽性不可切除/轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、3期試驗(yàn)）；DESTINY Breast-4（一項(xiàng)針對(duì)HER-2低表達(dá)的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、3期試驗(yàn)）試驗(yàn)中，HER-2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人也能受益［10-11］。這也是國內(nèi)首個(gè)有助于HER-2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人延緩疾病進(jìn)展和延長生命周期的治療方法。在DESTINY Breast-1、Breast-3、Breast-4一系列試驗(yàn)中，亞洲女性分別占研究人群的38.0%、59.9%和40.0%［10-11］。試驗(yàn)過程中，病人的醫(yī)療更有保障，并發(fā)癥監(jiān)測的頻率也更加頻繁，但在現(xiàn)實(shí)生活中對(duì)并發(fā)癥的監(jiān)測頻率可能會(huì)受到社會(huì)文化因素、醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施及醫(yī)療保健報(bào)銷等因素的限制［12-15］。因此，亞洲腫瘤專家小組根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，從亞太地區(qū)的角度對(duì)T-DXd相關(guān)不良事件的主動(dòng)監(jiān)測和管理提出建議。

1 不良反應(yīng)的監(jiān)測與管理

1.1 間質(zhì)性肺炎

間質(zhì)性肺炎/肺炎是表現(xiàn)為纖維化和/或炎癥的一組不同的肺實(shí)質(zhì)疾病［16］。T-DXd與間質(zhì)性肺炎/肺炎相關(guān)［11］，間質(zhì)性肺炎/肺炎分為1～5級(jí)［17］。相關(guān)文獻(xiàn)表明，T-DXd相關(guān)間質(zhì)性肺炎/肺炎幾乎均發(fā)生于用藥后1年內(nèi)，隨著隨訪時(shí)間延長和暴露量增加，間質(zhì)性肺炎/肺炎的發(fā)生率從10.5%增加至15.0%［18］。雖然已經(jīng)發(fā)表了與T-DXd和其他藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺炎/肺炎管理指南［19-21］，但亞太地區(qū)專家小組《德曲妥珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)測和管理指南》（以下簡稱《指南》）考慮到地域因素、醫(yī)療報(bào)銷和實(shí)用性，提出了更適合亞太地區(qū)的建議。

1.1.1 監(jiān)測間質(zhì)性肺炎/肺炎

1.1.1.1 主動(dòng)評(píng)估間質(zhì)性肺炎/肺炎的危險(xiǎn)因素

本《指南》認(rèn)為在T-DXd治療前應(yīng)該對(duì)病人進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)，使用T-DXd后發(fā)生間質(zhì)性肺炎/肺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡<65歲、曲妥珠劑量>6.4 mg/kg、氧飽和度<95%、中度/重度腎損害、存在肺部合并癥和自初次確診起時(shí)間>4年［17］。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)通過胸部CT掃描確認(rèn)病人無當(dāng)前、疑似或既往間質(zhì)性肺炎/肺炎或重大肺部疾病病史，仔細(xì)評(píng)估T-DXd的合格性。

1.1.1.2 病人自我監(jiān)測

在T-DXd治療期間，教會(huì)病人主動(dòng)監(jiān)測間質(zhì)性肺炎/肺炎的體征和癥狀。監(jiān)測內(nèi)容包括勞力性呼吸困難（通常是間質(zhì)性肺炎/肺炎的早期癥狀）、咳嗽、發(fā)熱或其他呼吸道癥狀，如胸痛或胸悶、虛弱和疲勞［21］。如果病人有以上癥狀，應(yīng)立即向醫(yī)生報(bào)告。

1.1.2 監(jiān)測方法

1.1.2.1 CT掃描

間質(zhì)性肺炎/肺炎可以分為1級(jí)無癥狀和2級(jí)以上的癥狀性間質(zhì)性肺炎/肺炎，1級(jí)間質(zhì)性肺炎/肺炎只能通過放射掃描診斷，癥狀性間質(zhì)性肺炎/肺炎應(yīng)永久停止T-DXd治療［19，21-22］。CT掃描的頻率必須考慮間質(zhì)性肺炎/肺炎起病的中位時(shí)間［5.6（1.1，20.8）個(gè)月］、醫(yī)保報(bào)銷額度、實(shí)用性或可及性［22］。建議治療期間每6周檢查1次，最長間隔不超過12周，檢查開始時(shí)間在開始治療后的6～12個(gè)月規(guī)律進(jìn)行，如果選擇更長的間隔時(shí)間（9周或12周），建議使用其他措施監(jiān)測間質(zhì)性肺炎/肺炎。

1.1.2.2 胸部X線檢查

與CT掃描相比，胸部X線具有價(jià)格實(shí)惠、使用范圍廣、電離輻射風(fēng)險(xiǎn)較低的優(yōu)點(diǎn)［19］。連續(xù)胸部X線檢查可用于識(shí)別肺部異常，如彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)或毛玻璃樣陰影，并可用于確認(rèn)進(jìn)展性肺部疾?。?3］。然而，反復(fù)胸部X線檢查可能不適用于有肺轉(zhuǎn)移的病人，故需定期CT掃描評(píng)估病人情況。

1.1.2.3 脈搏血氧飽和度測定和運(yùn)動(dòng)耐量

每次治療時(shí)可進(jìn)行脈搏血氧飽和度測定或6 min步行試驗(yàn)（6-min walk test，6MWT），以加強(qiáng)間質(zhì)性肺炎/肺炎監(jiān)測，脈搏血氧飽和度測定是監(jiān)測間質(zhì)性肺炎/肺炎的1種無創(chuàng)且方便的方法，T-DXd治療病人氧飽和度下降應(yīng)懷疑是否患有間質(zhì)性肺炎/肺炎［19-20］。但需要注意的是，間質(zhì)性肺炎/肺炎病人休息時(shí)可能不存在低氧血癥，因此可以考慮進(jìn)行6MWT［20］。6MWT是測量各種慢性肺病病人運(yùn)動(dòng)耐量和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的去飽和的成熟方法，但6MWT在常規(guī)臨床實(shí)踐中可能不可行，因?yàn)楹臅r(shí)長、場地限制且不適用于身體性能較差的病人［24］。因此，1 min坐立測試和脈搏血氧飽和度測定有無創(chuàng)、便捷、操作簡單的優(yōu)點(diǎn)，可能更適用于病人日常自行監(jiān)測，幫助早期發(fā)現(xiàn)低氧血癥［25］。

1.1.2.4 肺功能檢查

雖然肺功能檢查可準(zhǔn)確評(píng)估病人的呼吸狀態(tài)，但由于資源負(fù)擔(dān)、交叉感染可能性［26］和病人不便［27］等因素，不推薦將肺功能檢查作為常規(guī)檢查，但可以用來監(jiān)測原有肺部疾病的病人，并幫助其識(shí)別間質(zhì)性肺炎/肺炎的易感人群［19-20］。

1.1.2.5 高分辨率CT

診斷間質(zhì)性肺炎/肺炎的金標(biāo)準(zhǔn)是非增強(qiáng)高分辨率CT［19-20，28］。

1.1.2.6 支氣管鏡檢查、支氣管肺泡灌洗

對(duì)于發(fā)熱、影像學(xué)檢查不典型或開始使用類固醇但仍需要住院治療的嚴(yán)重間質(zhì)性肺炎/肺炎病人，可考慮進(jìn)行支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗。當(dāng)病人發(fā)熱，懷疑有轉(zhuǎn)移或肺泡出血，或者高分辨率CT掃描未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺炎/肺炎時(shí)，支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗可用于排除感染性病因［21，29］。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）和本《指南》均建議，針對(duì)接受皮質(zhì)類固醇治療，但停用T-DXd后仍無好轉(zhuǎn)的病人可以考慮支氣管肺泡灌洗［21］。

1.1.3 間質(zhì)性肺炎/肺炎管理措施

間質(zhì)性肺炎/肺炎的治療可遵循T-DXd的說明書和相關(guān)指南［19-20，30］。根據(jù)間質(zhì)性肺炎/肺炎的嚴(yán)重程度，建議中斷或永久停用T-DXd，并同步使用皮質(zhì)類固醇和相關(guān)支持性治療控制該不良事件［19-20，30］。本《指南》針對(duì)間質(zhì)性肺炎/肺炎管理措施：1）1級(jí)無癥狀間質(zhì)性肺炎/肺炎采取中斷治療，啟用皮質(zhì)類固醇［≥0.5 mg/（kg·d）潑尼松龍或等效藥物］維持治療至少4周左右后逐漸減量，視具體病例情況加用經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物，如果在28 d內(nèi)病情恢復(fù)正常，下一個(gè)療程T-DXd正常給藥，如超出28 d，后續(xù)治療應(yīng)減量。2）反復(fù)發(fā)生1級(jí)間質(zhì)性肺炎/肺炎的病人應(yīng)遵循1級(jí)管理策略，停用T-DXd直至消退至0級(jí)，并開始應(yīng)用全身性皮質(zhì)類固醇和/或經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物，再次使用T-DXd 可能需要評(píng)估各種因素，如對(duì)T-DXd的反應(yīng)和其他療法的適用性。3）≥2級(jí)間質(zhì)性肺炎/肺炎，應(yīng)考慮永久停藥，開始全身類固醇治療，持續(xù)治療至癥狀完全消失，并在≥4周逐漸減量，在大劑量脈沖式治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)聯(lián)合用藥預(yù)防肺孢子菌肺炎的發(fā)生。

1.2 惡心嘔吐

德魯替康曲妥珠單抗已被美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）歸類為中度致吐藥物，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南最近將該藥物重新分類為高嘔吐風(fēng)險(xiǎn)［31］?；熞鸬膼盒暮蛧I吐會(huì)影響病人的依從性，故應(yīng)積極管理［32］。

1.2.1 預(yù)防性止吐藥物

惡心嘔吐的危險(xiǎn)因素包括女性、有惡心嘔吐史、晨吐史或焦慮、年齡較小和非習(xí)慣飲酒者等［33］。本《指南》建議在治療開始的第1周期使用5-羥色胺-3受體拮抗劑+地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑（NK-1）的二聯(lián)或三聯(lián)方案［20，34］，而NCCN建議聯(lián)用NK-1的三聯(lián)方案，并在給藥后的2～4 d聯(lián)用奧氮平（5～10 mg）［35］。

1.2.2 暴發(fā)性惡心嘔吐止吐藥物

在原有止吐方案基礎(chǔ)上聯(lián)用NK-1受體拮抗劑及每個(gè)T-DXd周期后1～4 d加用奧氮平（5～10 mg），必要時(shí)可根據(jù)病人需要給予甲氧氯普胺或格雷司瓊透皮貼［35］。

1.2.3 延遲性惡心嘔吐止吐藥物

對(duì)延遲性惡心嘔吐的病人建議使用低劑量奧氮平（5 mg）［20，30］。

1.3 血液毒性反應(yīng)

T-DXd治療乳腺癌過程中主要血液毒性反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少［18］。

1.3.1 中性粒細(xì)胞減少的管理措施

《指南》認(rèn)為，多數(shù)剛開始應(yīng)用T-DXd治療的病人不需要粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）預(yù)防，但對(duì)于年齡≥65歲、疾病分期晚、既往化療中存在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或反復(fù)發(fā)生的≥3級(jí)不良事件的人群，給予G-CSF預(yù)防性應(yīng)用，以維持正常的給藥間隔和治療劑量［36］。ASCO和ESMO指南建議，如果發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)≥20%，則應(yīng)預(yù)防性使用G-CSF［37］ 。因此，本《指南》建議給予短效G-CSF 2 d或3 d達(dá)到升高白細(xì)胞且不會(huì)延遲下次治療的目的，或者在治療第2日給予長效G-CSF，如聚乙二醇非格司亭［20］。

1.3.2 貧血的管理措施

《指南》建議，病人每次就診時(shí)應(yīng)檢測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)以監(jiān)測是否發(fā)生貧血，并根據(jù)貧血的體征和癥狀進(jìn)行全面檢查。若貧血原因不明，則檢測血清鐵、維生素B12和葉酸水平，排除消化道出血的可能，明確貧血原因，方便后續(xù)治療干預(yù)［38-39］?！吨改稀方ㄗh對(duì)≥3級(jí)的貧血（血紅蛋白＜60 g/L）病人，中斷T-DXd治療，可采用輸血的方式使貧血等級(jí)降至2級(jí)或更低，也可以考慮口服或靜脈鐵劑治療［39-40］。當(dāng)補(bǔ)鐵治療效果不理想或需要頻繁輸血時(shí)，可以使用促紅細(xì)胞生成劑，有效降低輸血頻率，但需要警惕與之相關(guān)的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)［40］。

1.3.3 血小板減少癥的管理措施

《指南》建議≥3級(jí)血小板減少癥，延長T-DXd給藥間隔和/或減量，如果有臨床指征，應(yīng)考慮支持性血小板輸注［41］。其他證據(jù)表明，羅米洛司汀和艾曲波帕等血小板生成素受體激動(dòng)劑可有效緩解血小板減少癥［42］。

1.4 疲勞

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)分辨導(dǎo)致病人疲勞的原因。根據(jù)具體原因鼓勵(lì)病人適度進(jìn)行低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，了解其可防可控的特性。癌癥病人疲勞的原因多種多樣［43］。在行T-DXd治療前，應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行相關(guān)的健康教育［44］。非藥物療法（包括支持性護(hù)理）、低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（如太極拳和氣功）可減少癌癥相關(guān)疲勞［44-45］；對(duì)于行動(dòng)不便的病人，冥想已被證明可以改善接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的生活質(zhì)量［46］。

1.5 脫發(fā)

《指南》建議，為了提高治療的可接受性，病人在開始T-DXd治療前應(yīng)了解脫發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。脫發(fā)在亞裔病人中的發(fā)生率達(dá)38.2%，T-DXd的脫發(fā)發(fā)生率似乎比T-DM1更常見［18］。雖然脫發(fā)很少引起嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題，但會(huì)對(duì)病人的心理產(chǎn)生較大的消極影響［47］。針對(duì)脫發(fā)可以鼓勵(lì)病人保持短發(fā)，或者使用帽子或圍巾等修飾。雖然頭皮降溫已經(jīng)被證實(shí)可以在一定程度上緩解紫杉類藥物導(dǎo)致的脫發(fā)情況，但會(huì)誘發(fā)惡心、嘔吐，頭皮、頭頸部疼痛及亞洲文化接受度較差且缺乏數(shù)據(jù)支持。因此，本指南目前還不足以納入推薦［48］。

1.6 心臟毒性

與其他HER-2靶向治療相似，T-DXd與左心室功能障礙風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，主要表現(xiàn)為左室射血分?jǐn)?shù)下降［49］。本《指南》及歐洲心臟病學(xué)會(huì)建議每3個(gè)月復(fù)查1次超聲心動(dòng)圖，尤其是既往有蒽環(huán)類化療藥物暴露史、合并高血壓或左室射血分?jǐn)?shù)處于邊緣低水平的人群，對(duì)于無以上風(fēng)險(xiǎn)且無自覺癥狀的病人，可以將復(fù)查間隔調(diào)整至6個(gè)月，當(dāng)超聲心動(dòng)圖無法明確診斷時(shí)，可以考慮行心臟核磁共振，必要時(shí)聯(lián)合心內(nèi)科確定治療策略［50］。

2 小結(jié)

本《指南》提供了使用T-DXd治療后發(fā)生間質(zhì)性肺炎、惡心嘔吐、血液毒性、疲勞、脫發(fā)和心臟毒性6個(gè)方面不良反應(yīng)監(jiān)測和管理的具體措施，可以提高臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)該不良事件的重視，同時(shí)為臨床護(hù)理人員管理HER-2陽性及低表達(dá)人群提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2024-03-01；修回日期：2024-10-10）

（本文編輯張建華）