摘要 總結射血分數(shù)改善型心力衰竭病人的防治過程，并結合文獻總結救治經驗。

關鍵詞 射血分數(shù)改善型心力衰竭；左心室射血分數(shù)；血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑；鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑；可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.038

作者單位 武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院（武漢 430064）

通訊作者 趙金河，E-mail：zhaojinhe008@163.com

引用信息 程果，黃萬，劉柯，等.射血分數(shù)改善型心力衰竭1例個案報道及文獻復習［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（20）：3836-3840.

心力衰竭是各種心血管疾病進展至終末期的臨床綜合征，更是目前危害世界公共衛(wèi)生健康的主要疾病^［1］，心力衰竭病人住院率高，病情易反復，給家庭和社會帶來了較大的負擔?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》按照心力衰竭病人的左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）將心力衰竭劃分為3種臨床類型：LVEF＜40%為射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）；LVEF≥50%為射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）；LVEF在40%～49%之間為射血分數(shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）^［2］。隨著神經內分泌拮抗劑的廣泛使用及心臟輔助器械療法的不斷進步，心力衰竭病人的臨床癥狀及預后有不同程度的改善。其中，HFrEF病人在抗心力衰竭治療后出現(xiàn)心室逆向重構的現(xiàn)象日益增多，心臟功能部分或者完全改善，進一步引起LVEF部分或者完全恢復，這種心力衰竭稱為射血分數(shù)改善型心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）或者射血分數(shù)恢復型心力衰竭（heart failure with recovered ejection fraction，HFrecEF）。對于HFimpEF的認識，可以追溯到2011年，Punnoose等^［3］對358例心力衰竭病人進行隨訪，發(fā)現(xiàn)約33.3%1/3 LVEF正常（LVEF≥40%）的心力衰竭病人，既往曾W8NCpb5KNzkAqbBiLLa5uw==有LVEF降低（LVEF＜40%）的病史，這些心力衰竭病人的病理生理表現(xiàn)、臨床特征以及預后等均與既往HFrEF或者HFpEF的病人不完全相同，提示該群體可能是一類獨特的群體。因此，對于這個特殊的人群來說，值得引起臨床醫(yī)生的重視，以便提供更加精細化、個體化的防治水平。本研究報道1例HFrEF病人在標準抗心力衰竭基礎上，加用新型藥物血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑治療后，LVEF得到明顯改善，考慮為HFimpEF，結合文獻，并對鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑及 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑等新型藥物進行探討，以期恢復HFrEF病人的LVEF，為臨床提供治療經驗。

1 資 料

病人，男，57歲，于2019年9月12日以“反復勞力性呼吸困難5個月”為主訴入院。病人從2019年4月開始，出現(xiàn)爬1層樓時氣短不適，休息后可緩解，“感冒”后常加重，無粉紅色泡沫樣痰，無少尿、雙下肢水腫，自訴曾在外院診斷為“擴張型心肌病”，具體情況不詳，此后上述癥狀仍有反復發(fā)作，遂來院就診。既往史：病人2014年于外院診斷為“2型糖尿病”，長期予以甘精胰島素控制血糖，空腹葡萄糖 8.4 mmol/L，血糖控制欠佳。2017年于外院診斷為高血壓病，血壓最高160/120 mmHg，予以硝苯地平緩釋片20 mg，每日1次，降壓治療，自訴血壓控制欠佳。2019年行冠狀動脈造影，未提示明顯狹窄。曾行肺功能檢查提示小氣道阻塞性病變。有吸煙史29年，平均每日20支，未戒煙，偶有飲酒史。家族中無傳染病及遺傳病史。

入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓130/80 mmHg。神志清楚，皮膚黏膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，頸靜脈充盈，肝頸靜脈回流征陰性，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心臟相對濁音界向左擴大，心率80次/min，律齊，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，生理反射存在，病理征未引出。入院后完善輔助檢查：血常規(guī)、大便常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質、高敏心肌肌鈣蛋白I未見明顯異常，B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）1 050 ng/L（參考值：0～133 ng/L）。心電圖示竇性心律、左心擴大。心臟彩超：升主動脈內徑增寬，升主動脈直徑（AAOD）3.5 cm，主肺動脈內徑正常，左房、左室擴大，左房內徑（LAD）4.3 cm，左室舒張期末期內徑（LVEDD） 6.2 cm，余房室腔大小正常，房室間隔連續(xù)良好，室壁厚度呈均勻一致性變薄，運動幅度呈均勻一致性減低，室間隔厚度（IVSD）0.6（0.6，1.0）cm，左心室后壁厚度（LVPWD）0.6（0.6，1.0）cm，LVEF 38%，未見節(jié)段性室壁運動異常。病人以反復勞力性呼吸困難為主要癥狀，常于爬1層樓時出現(xiàn)氣短不適，休息后可緩解，“感冒”后常加重，無粉紅色泡沫樣痰，無少尿、雙下肢水腫，自訴曾在外院診斷為擴張型心肌病，具體情況不詳。查體示雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心臟相對濁音界向左擴大，心率80次/min，律齊，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音，結合上述輔助檢查結果，可初步排除呼吸系統(tǒng)病變，考慮診斷為擴張型心肌病、左心擴大、HFrEF。治療上，囑病人戒煙，入院后予以改善心肌重構及降壓（沙庫巴曲纈沙坦100 mg，每日2次；琥珀酸美托洛爾23.75 mg，每日1次；呋塞米20 mg，每日1次；螺內酯20 mg，每日1次），降糖（甘精胰島素 6 U，每晚1次）等對癥支持治療，8 d后，病人無氣短、勞力性呼吸困難等不適，查體：脈率78次/min，血壓128/76 mmg，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心臟相對濁音界向左擴大，心率78次/min，律齊，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，雙側病理征未引出，復查血常規(guī)、肝腎功能、電解質未見明顯異常，NT-proBNP 128 ng/L（參考值：0～133 ng/L），遂辦理出院。

出院后，病人繼續(xù)按照標準心力衰竭治療方案規(guī)律治療，出院后1個月隨診，病人無氣短、呼吸困難等不適，雙下肢無水腫，遂停用呋塞米、螺內酯，血壓128/76 mmHg，心率波動于75次/min，遂將琥珀酸美托洛爾加至47.5 mg，每日1次；出院后1年隨診，病人血壓125/70 mmHg，心率波動于70次/min，遂將琥珀酸美托洛爾加至95 mg，每日1次；出院后2年隨診，病人血壓118/67 mmHg，心率60次/min，超聲心動圖示LVEF上升至54%，遂繼續(xù)予以沙庫巴曲纈沙坦100 mg，每日2次，琥珀酸美托洛爾95 mg，每日1次維持治療。2年間病人無明顯氣短、勞力性呼吸困難、下肢水腫等不適，未再次因心力衰竭發(fā)作入院治療，定期復查心臟彩超LVEF 43%～54%，LVEDD 5.0～5.9 cm，血清肌酐96～98 μmol/L，估算腎小球濾過率73～75 mL/min。近期收縮壓118～130 mmHg，舒張壓67～80 mmHg，心率60～80次/min。期間動態(tài)監(jiān)測病人血壓、心率、心臟彩超、NT-proBNP及血清肌酐等指標，根據(jù)輔助檢查結果調整治療方案，詳見表1。

出院后對病人按期隨訪，病人無明顯氣短、勞力性呼吸困難、下肢水腫等不適，隨訪16個月時復查心臟彩超示LVEF 54%，左室增大，結合既往史，考慮為HFimpEF。診斷依據(jù)：2021年多個國家心力衰竭的聯(lián)合報道，將HFimpEF明確定義為：1）基線LVEF≤40%；2）LVEF增加超過基線≥10%；3）第2次檢查LVEF＞40%^［4］。

2 討 論

2.1 勞力性呼吸困難

呼吸困難的病人在就診時，一定要注意病人癥狀及體征，同時配合必要的體格檢查，必要時完善肺功能、胸部CT、心臟彩超、NT-proBNP等檢查，這對于快速進行鑒別診斷具有重要的意義。本病例以反復勞力性呼吸困難為主要癥狀，常于爬1層樓時出現(xiàn)氣短不適，休息后可緩解，“感冒”后常加重，無粉紅色泡沫痰，無少尿、雙下肢水腫，自訴曾在外院診斷為擴張型心肌病，具體情況不詳。查體示雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心臟相對濁音界向左擴大，心率80次/min，律齊，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音。入院后完善血常規(guī)、大便常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質、高敏心肌肌鈣蛋白I未見明顯異常，NT-proBNP1050 ng/L（參考值：0～133 ng/L）。首份心電圖及近期肺功能檢測均未發(fā)現(xiàn)有意義的陽性結果，同時急查心臟彩超提示升主動脈內徑增寬，AAOD 3.5 cm，主肺動脈內徑正常，MPA 2.2 cm，左房、左室擴大，LAD 4.3 cm，LVEDD 6.2 cm，余房室腔大小正常，房室間隔連續(xù)良好，室壁厚度呈均勻一致性變薄，運動幅度呈均勻一致性減低，IVSD 0.6（0.6～1.0）cm，LVPWD 0.6（0.6～1.0）cm，LVEF 38%，未見節(jié)段性室壁運動異常，故考慮該病人為擴張型心肌病、左心擴大、HFrEF的可能性大。該病例嚴格按照抗心力衰竭的指南和流程進行藥物治療后，氣短及勞力性呼吸困難等癥狀明顯緩解，2年后LVEF由38%恢復至54%，考慮為HFimpEF。研究表明，NT-proBNP下降的速度和幅度與逆轉心肌重塑的程度密切相關^［5］，結合該病例在經過抗心力衰竭藥物治療8 d后，NT-proBNP由1 050 ng/L快速下降至128 ng/L，提示該病人的預后較好。

2.2 LVEF改善的原因

1）特定病因引起的心力衰竭，例如擴張型心肌病、高血壓性心臟病、冠心病、酒精性心肌病、化療藥物所致的心肌病等，隨著病因的消除，LVEF可以自發(fā)改善^［3，6］。結合該病人的病史特點，考慮為擴張型心肌病所致的HFrEF，針對該病因，嚴格要求病人戒煙、改善心肌重構、控制心室率、血壓、血糖、液體量及相關危險因素后，該病人的心功能得到有效改善，其LVEF由最初的38%上升至54%。2）交感神經活動的增強是心功能惡化的重要因素，交感神經的激活程度與心力衰竭的預后有密切關系^［7-8］。研究顯示，β-受體阻斷劑與心肌逆向重構密切相關，能顯著降低心力衰竭病人的發(fā)病率和死亡率^［9］，β受體阻滯劑通過拮抗交感神經系統(tǒng)的過度激活，防止兒茶酚胺對心臟的毒性作用，減緩心室重塑，從而起到保護心血管系統(tǒng)的作用^［10］，在MERIT-HF心力衰竭研究中發(fā)現(xiàn)，琥珀酸美托洛爾在對心力衰竭病人進行為期半年的治療后，病人的射血分數(shù)提高28%^［11］，因此，對診斷為HFrEF的病人，在病情穩(wěn)定后，建議盡早應用β受體阻滯劑。另外，因為β受體阻滯劑的負性肌力作用，可誘發(fā)并加重心力衰竭，治療心力衰竭的生物學效應需要在連續(xù)用藥2～3個月才能逐步發(fā)揮，故起始劑量要小，每2～4周加倍劑量，逐步達到指南中建議的目標劑量或最大可耐受劑量，也就是說，當靜息心率下降到60次/min時，推薦長期維持劑量^［12］。此外，β受體阻滯劑在治療心力衰竭時應達到目標劑量或最大可耐受量，琥珀酸美托洛爾的目標劑量為190 mg，每日1次^［12］，而該病例在小劑量（23.75 mg，每日1次）逐步增加劑量的過程中，劑量達到95 mg，每日1次，該病例的靜息心率就達到60次/min，且無氣短、勞力性呼吸困難、下肢水腫等不適，復查心臟彩超LVEF為54%，LVEDD為5.0 cm，血清肌酐為96.8 μmol/L，估算腎小球濾過率為73～75 mL/min，遂以95 mg每日1次維持治療，并未達到推薦的藥物目標劑量。3）由于神經內分泌系統(tǒng)過度異常激活引起的心力衰竭，經積極用藥之后，LVEF升高^［6］。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型藥物，能抑制血管緊張素受體腦啡肽酶，在心力衰竭藥物治療中的地位越來越高。沙庫巴曲通過代謝活化，生成活性代謝物LBQ657，抑制腦啡肽酶活性，增強利鈉肽系統(tǒng)的功能，在心力衰竭的病理過程中發(fā)揮靶向作用，抑制交感神經，舒張血管，降低醛固酮和血管升壓素的分泌量，增加腎小球的濾過率，保護心肌纖維化，有助于減輕慢性心力衰竭在射血分數(shù)下降過程中的神經激素失衡^［13-14］。纈沙坦對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經興奮均有抑制作用，和沙庫巴曲一起使用時，能夠預防心肌重塑，對心肌細胞的存活有促進作用^［15］，與血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）相比，沙庫巴曲纈沙坦的療效更加顯著，由于腦啡肽酶抑制劑和RASS系統(tǒng)阻斷劑之間存在著協(xié)同作用，有預防心臟重構和支持心肌細胞存活的作用^［16-18］。PROVE-HF研究對794例心力衰竭病人（平均年齡65.1歲，女性占28.5%，平均基線LVEF 28.2%）進行隨訪，結果顯示，給予沙庫巴曲纈沙坦治療半年后，病人LVEF較基線提高5.2%，治療1年后，LVEF較基線提高9.4%，且1/4的病人LVEF改善絕對值≥13%^［19］。除LVEF外，左心室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）等多個指標均有顯著改善^［19］。結合該病例的癥狀和輔助檢查，考慮為擴張型心肌病所引起的HFrEF，整個治療過程嚴格遵照指南，并根據(jù)病人的癥狀、心率、血壓、腎功能、心臟彩超等調整用藥方案，2年來LVEF由38%上升至54%，因此該病例后期轉化為HFimpEF，整個心力衰竭的治療過程進展順利、合理規(guī)范。

2.3 抗心力衰竭治療的新進展

1）鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter2，SGLT2）抑制劑是一類新型的口服降糖藥，在臨床上應用廣泛，能抑制腎近曲小管對葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖的排泄，有研究顯示，SGLT2抑制劑除了可以控制血糖之外，還可以顯著降低2型糖尿病或者非糖尿病病人中因心力衰竭住院及心血管死亡的風險^［20-21］。在DAPA-HF臨床試驗中，納入4 744例紐約心臟病協(xié)會心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的HFrEF病人，隨機分組，除了常規(guī)抗心力衰竭治療外，分別予以達格列凈10 mg，每日1次和安慰劑對照治療，主要結局終點為心力衰竭惡化（因心力衰竭入院或者急診行靜脈治療）和心血管死亡，研究結果顯示，與安慰劑組相比，達格列凈治療組發(fā)生心力衰竭惡化事件的風險下降30%，心血管死亡風險下降18%，全因死亡風險下降17%，而且與糖尿病的發(fā)生與否無相關性^［22］。因此，SGLT2抑制劑可以降低心力衰竭病人的不良事件風險。SGLT2抑制劑之所以能使心力衰竭病人獲益，可能與心臟前負荷減少、酮體生成增加、鈉氫交換抑制、內皮功能改善以及抗心肌纖維化等有關^［23］。2）與當前臨床上常規(guī)抗心力衰竭治療藥物不同的是，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激劑維立西呱具有全新的作用機制，可以降低高危心力衰竭病人的住院率及心血管死亡率^［24］。在完整的內皮中，激素和物理刺激導致內皮一氧化氮合酶產生一氧化氮（NO），NO擴散到平滑肌細胞中，刺激sGC 產生環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），NO-sGC-cGMP途徑在血管和非血管組織中發(fā)揮著重要的生理作用，其中包括對心肌的調節(jié)，在心力衰竭的情況下，NO-sGC-cGMP途徑被破壞，導致心肌損傷、心室重塑以及其他心血管綜合征^［25］。因此，sGC刺激劑很可能是心力衰竭或其他心血管疾病病人的一種新的治療選擇。本例病人雖然有糖尿病病史，但未使用SGLT2抑制劑，如果該病人中早期應用SGLT2抑制劑，能否進一步提高LVEF，還值得深入探討，而sGC刺激劑作為一種抗心力衰竭治療的新選擇，也值得深入研究。

3 小 結

HFimpEF是新近被認識和引起重視的心力衰竭類型之一，對于HFimpEF病人而言，一方面，臨床醫(yī)生可以通過控制病人的心室率、血壓、血糖、液體量及相關危險因素，從而改善其預后；另一方面，SGLT2抑制劑及sGC刺激劑等新型藥物由于其作用通路獨特，并且已被證實對心力衰竭病人具有顯著的臨床獲益，可以顯著降低心力衰竭住院率及心血管死亡風險，臨床醫(yī)生可以將其作為一種新的治療選擇。

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（收稿日期：2023-04-07）

（本文編輯 王麗）