摘要 抗代謝型谷氨酸受體1抗體（mGluR1）是一種新發(fā)現(xiàn)的抗體，可引起自身免疫性腦炎，被稱為抗代謝型谷氨酸受體1抗體相關性腦炎，主要表現(xiàn)為小腦共濟失調(diào)，伴有認知障礙、精神和行為障礙、舞蹈樣動作、味覺喪失、自主神經(jīng)功能障礙、局灶性癲癇和睡眠障礙，還可能與血液系統(tǒng)惡性腫瘤和男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤以及系統(tǒng)性自身免疫性疾?。ㄈ绺稍锞C合征和橋本甲狀腺炎）有關。本研究旨在綜述抗mGluR1抗體相關性腦炎的病因、發(fā)病機制、輔助檢查、治療及預后等方面的最新研究進展，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

關鍵詞 腦炎；小腦共濟失調(diào)；抗代謝型谷氨酸受體1抗體；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.015

作者單位 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者 王慧芳，E-mail：24681961@qq.com

引用信息 郭彤彤，李海婷，張瑀珈，等.抗代謝型谷氨酸受體1抗體相關性腦炎的研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（20）：3735-3736.

在過去的10年中，已經(jīng)確定了許多自身免疫腦炎的神經(jīng)自身抗體生物標志物，并不斷發(fā)現(xiàn)新的自身抗體。2000年有學者首次在2例共濟失調(diào)病人中發(fā)現(xiàn)了新型的自身免疫性腦炎抗體：抗代謝型谷氨酸受體1抗體（anti-metabotropic glutamate receptor 1，mGluR1）^［1］。近年來報道逐漸增多的抗mGluR1抗體相關性腦炎，除了其標志性的小腦性共濟失調(diào)表現(xiàn)外，也可伴隨行為改變、認知障礙、自主神經(jīng)功能障礙、癲癇發(fā)作和睡眠障礙等腦炎表現(xiàn)^［2-4］。因此，本研究就近年來該病的病因、發(fā)病機制、輔助檢查、治療和預后等方面的國內(nèi)外研究進展進行綜述，以期拓展臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 mGluR1及其功能

谷氨酸是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，分為離子通道型和代謝型^［5］。前者是產(chǎn)生快速興奮的配體門控離子通道型受體，包括N-甲基d-天冬氨酸（NMDA）受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體和紅藻氨酸鹽（KA）受體。后者是G蛋白偶聯(lián)受體，包括mGluR1-8。根據(jù)細胞內(nèi)信號傳導通路、激動劑藥理學和氨基酸序列相似性，分為3組^［6］。第1組（mGluR1，mGluR5）與磷脂酶C的激活和第二信使的產(chǎn)生有關，而第2組（mGluR2-3）和第3組（mGluR4，mGluR6-8）與腺苷酸環(huán)化酶呈負相關。mGluR1是由GRM1編碼的細胞表面受體，其天然配體是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)L-谷氨酸，包括5個亞型（mGluR1a，b，c，d，e）^［5］。該蛋白包括1個包含谷氨酸結(jié)合位點的胞外N端，7個阿爾法螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域和1個決定亞型特異性的胞質(zhì)C端^［7］。mGluR1分布于小腦皮質(zhì)、海馬、嗅球、蒼白球、黑質(zhì)、丘腦、外側(cè)隔核區(qū)和前腦基底大細胞核，主要表達在小腦皮層的浦肯野細胞、嗅球的僧帽/簇狀細胞、齒狀回顆粒細胞、CA2-CA4錐體細胞和丘腦神經(jīng)元^［8-9］。它的亞細胞定位于突觸后，在過量的谷氨酸泄漏到突觸間隙后激活，通過控制離子通道，導致細胞去極化和神經(jīng)元興奮性的增加^［10］。mGluR1還通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性和離子通道型谷氨酸受體，進而參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)控^［8］。另外，它通過Ca^2＋/1，4，5-三磷酸肌醇信號傳導通路調(diào)節(jié)包括長時程抑制在內(nèi)的突觸可塑性^［11］。

2 抗mGluR1抗體相關腦炎的病因及發(fā)病機制

抗mGluR1抗體相關腦炎的具體機制目前尚未明確，抗mGluR1抗體靶向mGluR1的胞外N端，阻斷表達mGluR1的功能或活性，阻礙長時程抑制的發(fā)生，破壞突觸穩(wěn)態(tài)可能為其發(fā)病機制之一^{［1，12］}。另外，一些研究者認為抗mGluR1抗體導致神經(jīng)元減少，提示存在不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)元損傷^{［2，4，12］}?？傊?，抗mGluR1抗體直接作用于mGluR1，發(fā)生可逆性或不可逆性改變，導致小腦共濟失調(diào)、認知障礙等臨床癥狀?？筸GluR1腦炎的病因可能與副腫瘤綜合征、感染和全身自身免疫性疾病相關。目前抗mGluR1腦炎相關腫瘤的報道中，腫瘤與抗mGluR1腦炎間隔時間為1.5～9.0年，半數(shù)與血液系統(tǒng)惡性疾病相關，其余主要為男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性疾病，部分病人證實mGluR1受體在腫瘤中異常表達^{［1，4，13-14］}。研究還表明抗mGluR1抗體相關性腦炎在感染后發(fā)生，或感染可能觸發(fā)其發(fā)病，病原體包括帶狀皰疹病毒、鏈球菌和登革熱病毒^{［4，14-15］}。另外，抗mGluR1腦炎可合并全身自身免疫性疾病，如干燥綜合征、惡性貧血和橋本甲狀腺炎等^{［14，16］}。也有研究表明病人血清中存在無相關癥狀的抗核抗體（ANA），可能表明這些病人有自身免疫的傾向^［17-19］。總之，自身免疫機制在抗mGluR1腦炎的發(fā)病過程中發(fā)揮著主導作用，該病的發(fā)生發(fā)展可能還受到感染、腫瘤等影響。

3 抗mGluR1抗體相關腦炎的臨床特點

目前共報道39例抗mGluR1抗體相關性腦炎^{［1-3，13-15，17-19］}。中位年齡為51歲（3～81歲），男女比例約為1∶1。成人較兒童多見，且成人多為亞急性起病，兒童常急性起病。28.2%的病人存在前驅(qū)癥狀，如頭痛、頭暈、體重減輕、疲勞、惡心或流感樣癥狀。95%表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，包括步態(tài)和軀干不穩(wěn)、小腦性構(gòu)音障礙、眼動異常、肢體共濟失調(diào)和頭部晃動，其中，頭部晃動是其特征性表現(xiàn)。其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括伴有認知障礙、精神行為異常、舞蹈樣運動、味覺喪失、自主神經(jīng)功能障礙、局灶性癲癇和睡眠障礙等。

4 抗mGluR1抗體相關腦炎的輔助檢查

半數(shù)抗mGluR1抗體相關腦炎的腦脊液檢查表現(xiàn)為白細胞增多和寡克隆區(qū)帶。超過75%的病人血清和腦脊液同時檢出抗mGluR1抗體^［3］。腦電圖表現(xiàn)為非特異性慢波或癲癇樣放電，與其他自身免疫腦炎相似，無明顯臨床相關性^［3］。81%病人頭部磁共振成像（MRI）異常，主要表現(xiàn)為小腦異常，包括小腦高信號、小腦軟腦膜增強、萎縮和水腫，多見于小腦內(nèi)側(cè)半球和蚓部^［2-3］。其他MRI異常包括腦萎縮、增強和非增強的腦和脊髓病變、丘腦、額葉和枕葉信號異常^{［14，18，20］}。

5 抗mGluR1抗體相關腦炎的治療及預后

84.6%抗mGluR1抗體相關性腦炎病人接受一線免疫治療如靜脈注射糖皮質(zhì)激素、血漿置換以及靜脈注射免疫球蛋白，同時38.5%接受了環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯等二線免疫治療^{［3，15，19］}。僅40%的病人在免疫治療后表現(xiàn)出顯著的臨床改善，且多數(shù)接受二線免疫治療的病人未能完全緩解。盡管60%的病人在最后1次隨訪時的mRS評分≤2分，最終半數(shù)病人遺留殘疾，需要行走輔助或輪椅支持^{［3-4，14，18，21］}。

6 小結(jié)與展望

抗mGluR1抗體相關性腦炎是一種新型的自身免疫性腦炎，以小腦共濟失調(diào)為突出臨床表現(xiàn)，與血液系統(tǒng)惡性腫瘤和男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤相關。目前對于抗mGluR1抗體相關性腦炎的認識還比較局限，具體的發(fā)病機制尚未明確，涵蓋的臨床疾病譜還不全面，治療和預后的相關因素還有待研究。期望隨著對抗mGluR1抗體相關性腦炎認識的深入、檢測手段的完善以及治療措施的改進，越來越多的抗mGluR1抗體相關性腦炎病人將會得到及時有效的診治。

參考文獻：

［1］ SILLEVIS SMITT P，KINOSHITA A，LEEUW B D，et al.Paraneoplastic cerebellar ataxia due to autoantibodies against a glutamate receptor［J］.The New England Journal of Medicine，2000，342（1）：21-27.

［2］ 劉磊，劉建國，張景曉，等.抗代謝型谷氨酸受體1抗體相關性腦炎一例［J］.中華神經(jīng)科雜志，2021，54（9）：920-927.

［3］ KHOJAH O，MAKKAWI S，ALGHAMDI S.Anti-mGluR1 encephalitis：case illustration and systematic review［J］.Frontiers in Neurology，2023，14：1142160.

［4］ SPATOLA M，PETIT PEDROL M，MAUDES E，et al.Clinical features， prognostic factors，and antibody effects in anti-mGluR1 encephalitis［J］. Neurology，2020，95（22）：e3012-e3025.

［5］ JARIUS S，WILDEMANN B.Medusa-head ataxia：the expanding spectrum of Purkinje cell antibodies in autoimmune cerebellar ataxia. Part 1： Anti-mGluR1，anti-Homer-3，anti-Sj/ITPR1 and anti-CARP Ⅷ［J］.Journal of Neuroinflammation，2015，12：166.

［6］ NISWENDER C M，CONN P J.Metabotropic glutamate receptors： physiology， pharmacology， and disease［J］.Annual Review of Pharmacology and Toxicology，2010，50：295-322.

［7］ HERMANS E，CHALLISS R A.Structural， signalling and regulatory properties of the group Ⅰ metabotropic glutamate receptors：prototypic family C G-protein-coupled receptors［J］.The Biochemical Journal，2001，359（Pt 3）：465-484.

［8］ 曹飛.顱腦損傷后代謝型谷氨酸受體1a（mGluR1a）表達及競爭性拮抗劑1-氨基茚-1，5-二羧酸（AIDA）作用研究［D］.杭州：浙江大學，2007.

［9］ KANO M，WATANABE T.Type-1 metabotropic glutamate receptor signaling in cerebellar Purkinje cells in health and disease［J］.F1000 Research，2017，6：416.

［10］ CRUPI R，IMPELLIZZERI D，CUZZOCREA S.Role of metabotropic glutamate receptors in neurological disorders［J］.Frontiers in Molecular Neuroscience，2019，12：20.

［11］ NICOLETTI F，BOCKAERT J，COLLINGRIDGE G L，et al. Metabotropic glutamate receptors：from the workbench to the bedside［J］. Neuropharmacology，2011，60（7/8）：1017-1041.

［12］ COESMANS M，SMITT P A，LINDEN D J，et al.Mechanisms underlying cerebellar motor deficits due to mGluR1-autoantibodies［J］.Annals of Neurology，2003，53（3）：325-336.

［13］ IORIO R，DAMATO V，MIRABELLA M，et al.Cerebellar degeneration associated with mGluR1 autoantibodies as a paraneoplastic manifestation of prostate adenocarcinoma［J］.Journal of Neuroimmunology，2013，263（1/2）：155-158.

［14］ LOPEZ-CHIRIBOGA A S，KOMOROWSKI L，KüMPFEL T，et al. Metabotropic glutamate receptor type 1 autoimmunity：clinical features and treatment outcomes［J］.Neurology，2016，86（11）：1009-1013.

［15］ CHAUMONT H，PETIT A，MAMERI T，et al.Successful management of anti-mGluR1 encephalitis with immunosuppressive treatment：dengue virus as a trigger？［J］.Movement Disorders Clinical Practice，2019，6（8）：727-728.

［16］ GOLLION C，DUPOUY J，ROBERTS M，et al.Reversible myoclonus-ataxia encephalitis related to anti-mGLUR1 autoantibodies［J］.Movement Disorders，2019，34（3）：438-439.

［17］ YOSHIKURA N，KIMURA A，F(xiàn)UKATA M，et al.Long-term clinical follow-up of a patient with non-paraneoplastic cerebellar ataxia associated with anti-mGluR1 autoantibodies［J］.Journal of Neuroimmunology，2018，319：63-67.

［18］ CHRIST M，MüLLER T，BIEN C，et al.Autoimmune encephalitis associated with antibodies against the metabotropic glutamate receptor type 1：case report and review of the literature［J］.Therapeutic Advances in Neurological Disorders，2019，12：1756286419847418.

［19］ SAKASHITA K，NISHIDA K，TAKENAKA Y，et al. Favorable outcome with intravenous immunoglobulin therapy in late-onset anti-mGluR1 encephalitis：a case report and literature review［J］. Case Reports in Neurology，2022，14（3）：494-500.

［20］ BIEN C G，BRAIG S，BIEN C I.Antibodies against metabotropic glutamate receptor type 1 in a toddler with acute cerebellitis［J］.Journal of Neuroimmunology，2020，348：577366.

［21］ MARIGNIER R，CHENEVIER F，ROGEMOND V，et al.Metabotropic glutamate receptor type 1 autoantibody-associated cerebellitis：a primary autoimmune disease？［J］.Archives of Neurology，2010，67（5）：627-630.

（收稿日期：2024-01-07）

（本文編輯 王麗）