[摘要]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其與機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂密切相關(guān)。隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們對RA的發(fā)病機(jī)制也有了更深入的認(rèn)識。遺傳、免疫和腸道菌群等多方面因素共同介導(dǎo)RA的發(fā)生發(fā)展過程。RA的藥物治療，尤其是標(biāo)志性藥物在臨床上取得的突破性療效進(jìn)展促使RA治療邁向靶向治療時代。本文就RA的發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展作一綜述，以期為RA的臨床診治提供更多參考。

[關(guān)鍵詞]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；發(fā)病機(jī)制；藥物治療；生物制劑

[中圖分類號]R593.22[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.20.033

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是一種以機(jī)體免疫紊亂為發(fā)病基礎(chǔ)，可引發(fā)關(guān)節(jié)滑膜炎癥和骨破壞侵蝕的慢性自身免疫性疾病。除骨、關(guān)節(jié)臨床表現(xiàn)外，RA還可累及全身多系統(tǒng)出現(xiàn)并發(fā)癥。RA的患病率較高，研究顯示中國RA的加權(quán)合并患病率為0.42%[1]。難治和重癥RA常以關(guān)節(jié)畸形殘疾甚至功能喪失為最終結(jié)局，給患者和社會帶來極大負(fù)面影響。近年來，隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們對RA的發(fā)病機(jī)制和藥物治療有了更加深入的認(rèn)識。本文就RA的發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展作一綜述，以期為RA的臨床診治提供更多參考。

1RA的發(fā)病機(jī)制

1.1遺傳與環(huán)境因素

既往研究發(fā)現(xiàn)，RA風(fēng)險基因座數(shù)量超過100個[2]。人類白細(xì)胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA）基因?qū)A具有非常強(qiáng)的易感性。主要組織相容性復(fù)合物抗原HLA-DR4等位基因被認(rèn)為是RA易感性相關(guān)的主要遺傳位點之一[3]。吸煙、飲食和二氧化硅暴露等外部因素與上述遺傳因素聯(lián)合作用可提高RA的患病風(fēng)險。

1.2細(xì)胞因子

多種細(xì)胞因子在RA固有免疫、適應(yīng)性免疫及其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α是目前公認(rèn)的在RA發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用的促炎性細(xì)胞因子。上述細(xì)胞因子參與關(guān)節(jié)滑膜炎癥狀態(tài)的誘導(dǎo)維持及破骨細(xì)胞的活化促進(jìn)等過程，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨與骨的侵蝕和破壞。此外，“致病性”輔助性T細(xì)胞（helperTcell，Th）17可分泌IL-17A、IL-22和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，其中IL-17A可協(xié)同并釋放多種促炎性細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α等），刺激多種趨化因子配體參與血管翳的形成，加重關(guān)節(jié)滑膜炎癥，破壞關(guān)節(jié)骨與軟骨[4]。

1.3信號通路

RA的發(fā)病機(jī)制涉及多條信號通路，其中核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）是關(guān)鍵信號通路之一。NF-κB是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和細(xì)胞凋亡等過程。在RA中，NF-κB的過度激活可促進(jìn)TNF-α、IL-1和IL-6等的分泌，從而加劇關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)和組織破壞。此外，NF-κB信號通路還可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活信號，減少細(xì)胞凋亡，提示在RA滑膜組織中，炎癥細(xì)胞（如滑膜成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）可能因為細(xì)胞凋亡的減少而累積，從而進(jìn)一步加劇關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)和組織損傷[5]。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信號通路參與促炎性細(xì)胞因子、抗炎性細(xì)胞因子及其他免疫細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和細(xì)胞功能的發(fā)揮等。在RA中，MAPK信號通路的激活可導(dǎo)致炎癥的出現(xiàn)[6]。作為一種可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能的信號傳導(dǎo)機(jī)制，Janus激酶（Januskinase，JAK）-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）信號通路可驅(qū)動包括RA在內(nèi)疾病的一系列病理生理過程。JAK的激活可使下游的STAT發(fā)生磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，從而使多種細(xì)胞因子通過JAK-STAT信號通路發(fā)揮增強(qiáng)炎癥和免疫應(yīng)答的作用[7]。

1.4免疫細(xì)胞

1.4.1T細(xì)胞RA炎癥反應(yīng)由T細(xì)胞驅(qū)動。研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者的關(guān)節(jié)滑膜中可檢測到大量聚集的T細(xì)胞，其中CD4+T細(xì)胞亞群是RA發(fā)病的主導(dǎo)細(xì)胞類型[8]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和以Th17為主的Th可刺激分化多種細(xì)胞因子，Th1/Th2、Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的失衡是導(dǎo)致RA發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。

1.4.2B細(xì)胞B細(xì)胞主要通過產(chǎn)生自身抗體、抗原提呈、分泌細(xì)胞因子參與RA的發(fā)病過程[9]；分泌的細(xì)胞因子包括IL-2、IL-6、γ干擾素等促炎性細(xì)胞因子及IL-4、IL-10等抗炎性細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，進(jìn)而引起炎癥和骨侵蝕[10]。

1.4.3巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞是RA滑膜中關(guān)鍵的免疫細(xì)胞，活化的巨噬細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子驅(qū)動滑膜炎癥，其在滑膜中的浸潤程度與關(guān)節(jié)侵蝕程度有一定的相關(guān)性[11-12]。

1.4.4肥大細(xì)胞在RA患者的關(guān)節(jié)滑膜和體液中，肥大細(xì)胞數(shù)量增多。研究指出，肥大細(xì)胞參與侵蝕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程[13]。

1.4.5自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞在RA的發(fā)病過程中也至關(guān)重要。Louis等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在自身抗體介導(dǎo)的炎癥性關(guān)節(jié)炎中，滑膜內(nèi)的自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的持續(xù)進(jìn)展。

1.4.6樹突狀細(xì)胞成熟的樹突狀細(xì)胞能有效激活初始T細(xì)胞，其位于啟動、調(diào)控并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，與RA的發(fā)病密切相關(guān)[15]。RA的發(fā)病機(jī)制主要涉及樹突狀細(xì)胞亞群，即經(jīng)典樹突狀細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞。經(jīng)典樹突狀細(xì)胞又分為2個亞群，即經(jīng)典的1型樹突狀細(xì)胞和經(jīng)典的2型樹突狀細(xì)胞，其可將主要組織相容性復(fù)合體-Ⅰ和主要組織相容性復(fù)合體-Ⅱ上的內(nèi)源性和外源性抗原呈遞給CD8和CD4T細(xì)胞[16]。此外，樹突狀細(xì)胞可激活NF-κB信號通路，當(dāng)炎癥刺激出現(xiàn)時，其可通過識別內(nèi)源性細(xì)胞因子或損傷相關(guān)分子模式和病原體相關(guān)分子模式觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)[13]。

1.5腸道菌群失調(diào)

研究證實，腸道菌群失調(diào)與RA的發(fā)病密切相關(guān)。陰旭芳[17]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者乳酸桿菌科和雙歧桿菌屬的相對豐度顯著高于健康對照組，提示腸道菌群失調(diào)與RA的炎癥反應(yīng)有關(guān)。閆夢真等[18]研究顯示，IL-6、IL-17和TNF-α等與乳酸桿菌和幽門螺桿菌等腸道菌群存在負(fù)相關(guān)性，因此可通過腸道菌群的調(diào)節(jié)有效緩解RA的臨床癥狀。

2RA的藥物治療

目前，RA的臨床治療主要依靠藥物治療。治療藥物的選擇主要包括糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥和植物藥。

2.1糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫抑制作用，可迅速改善RA急性期患者的關(guān)節(jié)腫痛及全身癥狀，常單獨使用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素?zé)o法阻止RA的疾病進(jìn)展和關(guān)節(jié)破壞，并可引發(fā)骨質(zhì)疏松和電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，因此不建議RA患者長期使用。

2.2非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥是最早應(yīng)用于RA治療的藥物。臨床常見非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑（阿司匹林、吲哚美辛、美洛昔康等）和選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑（塞來昔布、依托考昔等）。非甾體抗炎藥主要通過抑制環(huán)氧合酶活性、抑制前列環(huán)素和前列腺素E2的生成和釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用，對于緩解患者疼痛、發(fā)熱、炎癥及關(guān)節(jié)腫脹等癥狀起效快；但因其難以控制疾病進(jìn)展，且存在增加RA患者罹患心血管、腎臟及胃腸道等相關(guān)疾病的風(fēng)險，故臨床多將其作為基礎(chǔ)用藥與其他藥物配合使用。

2.3改善病情的抗風(fēng)濕藥

2.3.1傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥主要包括甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶等。此類藥物的起效時間較長，通常需聯(lián)合使用3個月及以上才有顯著療效。甲氨蝶呤作為RA治療的首選藥物，應(yīng)用廣泛，療效肯定，但該類藥物在部分難治和重癥RA患者中的療效欠佳，且長時間、大劑量應(yīng)用易引起骨髓抑制、肝功能不全等不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中具有一定的局限性。

2.3.2生物類改善病情的抗風(fēng)濕藥作為針對特定靶點的生物制劑，生物類改善病情的抗風(fēng)濕藥在起效速度、控制炎癥、延緩疾病進(jìn)展方面均有較大優(yōu)勢，是近年來治療RA取得突破性進(jìn)展、邁向靶向治療時代的標(biāo)志性藥物。不同種類的生物制劑雖作用機(jī)制和靶點不同，但均可在不同程度上緩解RA的臨床癥狀，改善疾病進(jìn)展，尤其是對難治和重癥RA患者。

TNF-α是巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞發(fā)生炎癥時產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子。TNF-α與兩種不同的受體，即TNF受體1和TNF受體2結(jié)合建立不同的信號級聯(lián)反應(yīng)，從而觸發(fā)炎癥細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡[19]。TNF-α抑制劑則是通過阻斷TNF-α與受體的結(jié)合發(fā)揮控制RA炎癥進(jìn)展、治療RA的作用。TNF-α抑制劑主要包括以依那西普/注射用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白為代表的可溶性TNF受體-免疫球蛋白G1Fc段融合蛋白及以阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗為代表的TNF-α單克隆抗體兩大類。

IL-6是RA病理過程中的關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子之一。在RA患者的血清和滑膜液中，IL-6的水平顯著升高。IL-6在RA免疫激活和炎癥反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)中起重要作用。以托珠單抗為代表的IL-6抑制劑在臨床應(yīng)用較為廣泛。托珠單抗是重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，其主要作用于IL-6受體，特異性高，可阻止IL-6受體與IL-6結(jié)合，控制炎癥過程，能有效改善RA患者的臨床癥狀，藥效發(fā)揮較快，可減少患者關(guān)節(jié)炎活動性[20]。

以利妥昔單抗為代表的抗CD20單克隆抗體，因其為B細(xì)胞特異性膜抗原，故可通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)等作用清除機(jī)體B細(xì)胞，從而達(dá)到治療RA的目的。部分對TNF-α抑制劑治療反應(yīng)不良或無法耐受的患者采用利妥昔單抗聯(lián)合改善病情的抗風(fēng)濕藥可迅速改善患者的臨床癥狀[21]。

2.3.3靶向合成改善病情的抗風(fēng)濕藥JAK-STAT信號通路是RA發(fā)病中的關(guān)鍵途徑，其主要由JAK介導(dǎo)。JAK包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosinekinase2，TYK2）。JAK抑制劑通過抑制JAK阻斷炎癥信號的傳導(dǎo)，抑制炎癥反應(yīng)，起到延緩疾病進(jìn)展的作用。作為一種小分子靶向療法，其是第一個與傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥相比具有優(yōu)勢的口服選擇用藥，托法替尼、巴瑞替尼和烏帕替尼是首批市售的JAK抑制劑[22]。

托法替尼可有效抑制JAK1和JAK3的活性。無論是單藥使用，還是與甲氨蝶呤或其他傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥聯(lián)合使用，托法替尼對初治和難治RA患者都有顯著療效。巴瑞替尼主要為JAK1和JAK2抑制劑。研究表明，巴瑞替尼在改善中重度RA患者美國風(fēng)濕病學(xué)會（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）定義的疾病緩解20%（ACR20）的應(yīng)答率、身體功能及疾病活動度方面，且能有效抑制RA患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展，而與疾病活動度高低無關(guān)[23]。烏帕替尼對JAK1有更高的選擇性。研究顯示，與阿達(dá)木單抗（40mg每隔一周）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相比，烏帕替尼（15mg，1次/d）在12周時表現(xiàn)出更好的臨床應(yīng)答，且長期擴(kuò)展研究提示其治療應(yīng)答可持續(xù)3年，且安全性可接受；隨后評估二者5年內(nèi)的安全性和有效性，結(jié)果顯示烏帕替尼5年的臨床療效優(yōu)于阿達(dá)木單抗，烏帕替尼與阿達(dá)木單抗治療患者的放射學(xué)進(jìn)展無明顯差異[24]。非戈替尼是一種腺苷三磷酸競爭性、可逆的JAK1優(yōu)先抑制劑，為口服用藥。非戈替尼通過抑制STAT的磷酸化調(diào)節(jié)JAK-STAT信號通路的活性。研究顯示，在對甲氨蝶呤應(yīng)答不佳或?qū)ι镱惛纳撇∏榈目癸L(fēng)濕藥應(yīng)答不佳的RA患者中，非戈替尼200mg/d和100mg/d對RA患者有效，且療效可持續(xù)至第156周[25]。TLL-018是全球首個高選擇性雙靶點TYK2/JAK1抑制劑，現(xiàn)處于3期臨床研究階段。根據(jù)目前中期研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，TLL-018低、中、高三個劑量組ACR定義的疾病緩解50%（ACR50）的應(yīng)答率分別為48%、65%和72%，高于托法替布的41.7%。在托法替布治療療效不佳的RA患者中，中劑量TLL-018仍然有較好的療效，提示其在抑制JAK1的同時，還可抑制TYK2或增強(qiáng)療效，有望滿足難治RA患者未被滿足的臨床需求。

2.3.4其他潛在治療藥物TQH3821是一種白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶4（interleukin-1receptorassociatedkinase，IRAK4）選擇性小分子抑制劑。IRAK4作為一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，是IL-1受體家族和Toll樣受體信號通路的關(guān)鍵信號節(jié)點。研究發(fā)現(xiàn)，IRAK4介導(dǎo)的炎癥通路可引發(fā)關(guān)節(jié)、腸道、肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)及其他自身免疫疾病[26]。因此，IRAK4可作為炎癥疾病的有效靶點。目前該藥物還處于Ⅱ期臨床試驗中，其有效性有待進(jìn)一步研究證實。

研究發(fā)現(xiàn)，程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）相互作用，可負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，有助于維持自身免疫耐受、防止過度免疫應(yīng)答、減少免疫應(yīng)答組織損傷。PD-1激動劑peresolimab是一種人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，可刺激內(nèi)源性PD-1抑制途徑。在一項2a期臨床研究中，PD-1激動劑peresolimab表現(xiàn)出治療潛力，當(dāng)peresolimab劑量為700mg時，治療12周的基于C反應(yīng)蛋白水平的28個關(guān)節(jié)疾病活動評分顯著優(yōu)于安慰劑，peresolimab的ACR20應(yīng)答率高于安慰劑，但二者在ACR50和ACR定義的疾病緩解70%（ACR70）的應(yīng)答率方面未見差異[27]。

2.4植物藥

隨著中醫(yī)藥基礎(chǔ)實驗和臨床研究的發(fā)展，中醫(yī)藥在治療RA方面也發(fā)揮著越來越重要的作用。在多種中草藥提取物的研究中發(fā)現(xiàn)，雷公藤、草烏甲素、青藤堿和木瓜苷等具有免疫調(diào)節(jié)、消炎鎮(zhèn)痛等作用。以雷公藤多苷及其衍生物為代表的植物藥在臨床的廣泛應(yīng)用中獲得了較好的臨床效果。

3小結(jié)和展望

RA是以滑膜炎為主要病理基礎(chǔ)的自身免疫疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。研究表明，RA主要與T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞有密切關(guān)系，主要通過NF-κB/JAK-STAT等信號通路介導(dǎo)免疫反應(yīng)。RA治療從傳統(tǒng)合成的改善病情的抗風(fēng)濕藥逐漸轉(zhuǎn)向生物制劑和靶向小分子藥物。這些新型藥物使RA患者獲得更好的治療效果，尤其是對難治和重癥RA患者。高選擇性靶向小分子藥物的出現(xiàn)為RA精準(zhǔn)靶向治療提供新方向。隨著對RA發(fā)病機(jī)制的深入研究，相信會有更高效、更安全的藥物出現(xiàn)，臨床治療RA的前景將會更為廣闊。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 曾小峰，朱松林，譚愛春，等.我國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病負(fù)擔(dān)和生存質(zhì)量研究的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2013，13（3）：300–307.

[2] OKADAY，WUD，TRYNKAG，etal.Geneticsofrheumatoidarthritiscontributestobiologyanddrugdiscovery[J].Nature，2014，506（7488）：376–381.

[3] ZHOUY，TANL，Q_{u8M0cbEZnwUmc60b39/zWt6t6lDyqXAJQ4t0FpUoBLw=}UEQ，etal.StudyofassociationbetweenHLA-DR4andDR53andautoantibodydetectioninrheumatoidarthritis[J].JImmunoassayImmunochem，2013，34（2）：126–133.

[4] SHENF，GAFFENSL.Structure-functionrelationshipsintheIL-17receptor：Implicationsforsignaltransductionandtherapy[J].Cytokine，2008，41（2）：92–104.

[5] NOORTAR，TAKPP，TASSW.Non-canonicalNF-κBsignalinginrheumatoidarthritis：DrJekyllandMrHyde？[J].ArthritisResTher，2015，17（1）：15.

[6] 溫志華.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的臨床研究進(jìn)展[J].臨床醫(yī)學(xué)，2022，42（7）：123–125.

[7] 蘇雨荷，王剛，文振華，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志，2021，36（5）：857–862.

[8] JIANGQ，YANGG，LIUQ，etal.FunctionandroleofregulatoryTcellsinrheumatoidarthritis[J].FrontImmunol，2021，12，626193.

[9] WUF，GAOJ，KANGJ，etal.Bcellsinrheumatoidarthritis：Pathogenicmechanismsandtreatmentprospects[J].FrontImmunol，2021，12，750753.

[10] YANABAK，BOUAZIZJD，HAASKM，etal.AregulatoryBcellsubsetwithauniqueCD1dhiCD5+phenotypecontrolsTcell-dependentinflammatoryresponses[J].Immunity，2008，28（5）：639-650.

[11] ARDURAJA，RACKOVG，IZQUIERDOE，etal.Targetingmacrophages：Friendsorfoes88e39950973b1dc094f0ba082aaa9fb09976c430fa140a0a7a430759e182c825indisease？[J].FrontPharmacol，2019，10，1255.

[12] TARDITOS，MARTINELLIG，SOLDANOS，etal.MacrophageM1/M2polarizationandrheumatoidarthritis：Asystematicreview[J].AutoimmunRev，2019，18（11）：102397.

[13] 趙瑩，潘志，王穎航.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中免疫細(xì)胞作用探討[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2022，35（18）：3091–3093.

[14] LOUISC，SOUZA-FONSECA-GUIMARAESF，YANGY，etal.NKcell-derivedGM-CSFpotentiatesinflammatoryarthritisandisnegativelyregulatedbyCIS[J].JExpMed，2020，217（5）：e20191421.

[15] EDILOVAMI，AKRAMA，ABDUL-SATERAA.Innateimmunitydrivespathogenesisofrheumatoidarthritis[J].BiomedJ，2021，44（2），172–182.

[16] JANGS，KWONEJ，LEEJJ.Rheumatoidarthritis：Pathogenicrolesofdiverseimmunecells[J].IntJMolSci，2022，23（2）：905.

[17] 陰旭芳.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群分析與外周血細(xì)胞因子關(guān)系的研究[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2021.

[18] 閆夢真，余婕，董甜甜，等.由腸道菌群變化研究資木瓜總苷對K/BxN小鼠血清轉(zhuǎn)移性關(guān)節(jié)炎的治療作用[J].現(xiàn)代免疫學(xué)，2020，40（4）：265–271.

[19] ZAMRIF，DEVRIESTJ.UseofTNFinhibitorsinrheumatoidarthritisandimplicationsfor_{ZFKOR+i4EEuj65uRQDlnVA==}theperiodontalstatus：Forthebenefitofboth？[J].FrontImmunol，2020，11：591365.

[20] SPECKERC，ARINGERM，BURMESTERGR，etal.Thesafetyandeffectivenessoftocilizumabinelderlypatientswithrheumatoidarthritisandinpatientswithcomorbiditiesassociatedwithage[J].ClinExpRheumatol，2021，40（9）：1657–1665.

[21] SMOLENJS，LANDEWéRBM，BIJLSMAJWJ，etal.EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs：2019update[J].AnnRheumDis，2020，79（6）：685–699.

[22] HARRINGTONR，ALNOKHATHASA，CONWAYR.JAKinhibitorsinrheumatoidarthritis：Anevidence-basedreviewontheemergingclinicaldata[J].JInflammRes，2020，13：519–531.

[23] HOLEEY，GYUSONGG.Comparativeefficacyandsafetyoftofacitinib，baricitinib，upadacitinib，filgotinibandpeficitinibasmonotherapyforactiverheumatoidarthritis[J].JClinPharmTher，2020，45（4）：674–681.

[24] FLEISCHMANNRM，SWIERKOTJ，PENNS.Long-termsafetyandefficacyofupadacitiniboradalimumabinpatientswithrheumatoidarthritis：5-yeardatafromtheselect-comparestudy[J].AnnRheumDis，2023，82（Suppl1）：725-726.

[25] BUCHMH，ALETAHAD，CAPORALI，etal.Efficacyoffilgotinib（FIL）inpatients（PTS）withrheumatoidarthritis（RA）：Week（w）156resultsfromalong-termextension（LTE）study[J].AnnRheumDis，2023，82（Suppl1）：729–730.

[26] WALLACEBI，COONEYL，F(xiàn)OXDA.Newmoleculartargetsinthetreatmentofrheumatoidarthritis[J].CurrOpinReuDP6v6T3AFleYSWur+IvgrVJcT5LSttNr1HixQgKEs=heumatol，2024，36（3）：235–240.

[27] TUTTLEJ，DRESCHERE，SIMóN-CAMPOSJA，etal.Aphase2trialofperesolimabforadultswithrheumatoidarthritis[J].NEnglJMed，2023，388（20）：1853–1862.

（收稿日期：2024–01–16）

（修回日期：2024–06–18）